Inotropika und Vasopressoren

Im Alltag des Intensivmediziners werden diverse Inotropika und Vasopressoren zur hämodynamischen Stabilisierung eingesetzt.

Hierbei unterscheidet man endogene Katecholamine (Dopam, Noradrenalin, Adrenalin; Abb. 1a) von synthetisch hergestellten Katecholaminen (Dobutamin, Isoproterenol; Abb. 1b). Darüber hinaus werden auch Substanzen (Phosphodiesterase-III-Inhibitoren, Levosimendan, Vasopressin) eingesetzt, die sich in ihrem Wirkmechanismus von den Katecholaminen unterscheiden und daher gesondert geschildert werden.

Noradrenalin und Adrenalin sind die Neurotransmitter des sympathischen Nervensystems (SNS). Bei der im sympathischen Grenzstrang lokalisierten Umschaltung vom präganglionären auf das postganglionäre Neuron fungiert noch Acetylcholin als Transmitter. Vom postsynaptischen Neuron wird hingegen Noradrenalin als Transmitter freigesetzt, um die Endorgane wie Herz und Gefäße zu kontrollieren. Im Nebennierenmark (NNM) übernehmen die chromaffinen Zellen die Funktion des postganglionären Neurons und sezernieren nach sympathischer Stimulation Noradrenalin (15–20 % des Katecholamingehalts im NNM) und Adrenalin (80–85 % des Katecholamingehalts). Die Katecholaminsekretion des NNM in Ruhe beträgt ca. 0,02 μg/kg KG/min Adrenalin und 0,02 μg/kg KG/min Noradrenalin (Lawson und Johnson 2001). Die Herkunft des Dopamins in der peripheren Zirkulation ist unklar. Bis jetzt konnten keine Dopamin-haltigen Neurone im peripheren Nervensystem identifiziert werden. Man nimmt an, dass das in der Blutbahn zirkulierende Dopamin einem „spill-over“ aus dem Gehirn entstammt.

Der Syntheseweg der endogenen Katecholamine ist in Abb. 1 dargestellt.

Tyrosin wird aus der Nahrung aufgenommen oder in der Leber aus Phenylalanin synthetisiert.

Der geschwindigkeitsbestimmende Schritt bei der Katecholaminsynthese ist die Umwandlung von Tyrosin zu Dihydroxyphenylalanin (DOPA) durch die Tyrosinhydroxylase. Sowohl die Synthese als auch die Ausschüttung der Katecholamine unterliegt vielfältigen Regulationsmechanismen. Eine erhöhte SNS-Aktivität wie bei der chronischen Herzinsuffizienz stimuliert die Synthese der Tyrosinhydroxylase. Glukokortikoide fördern die Umwandlung von Noradrenalin zu Adrenalin im NNM. Noradrenalin selbst blockiert die Tyrosinhydroxylase und hemmt seine eigene Freisetzung über präsynaptische α ₂-Rezeptoren (negative Feedback-Hemmung). Die Aktivierung präsynaptischer β ₂-Rezeptoren führt hingegen zu einer vermehrten Ausschüttung von Noradrenalin.

Die Inaktivierung der Katecholamine findet über 3 verschiedene Wege statt:

Katecholamine vermitteln ihre Wirkungen über die Bindung an α-, β- und Dopamin (D)-Rezeptoren. In den Zielorganen bestimmen primär die Dichte und die Verteilung der einzelnen Rezeptortypen die Wirkungen der Katecholamine (Tab. 1). In vivo werden die Effekte der Katecholamine aber auch durch Interaktionen mit autonomen Reflexbögen modifiziert (z. B. Herzfrequenzabfall bei vasopressorinduziertem Blutdruckanstieg). Weiterhin verändern sowohl Azidose (Modest un als auch Hypoxie (wie sie im Schock auf Ebene der Mikrozirkulation nahezu obligat vorliegen) die Bindungseigenschaften der Katecholaminrezeptoren.

Die Bindung der Katecholamine an die transmembranösen Rezeptoren bewirkt die Aktivierung verschiedener regulatorischer G-Proteine (Abb. 2):

Noradrenalin hat deutlich stärkere α- als β-agonistische Wirkungen. Bezogen auf die β-Rezeptoren zeigt sich eine deutlich höhere Affinität zu den β₁-Rezeptoren. Anders als der reine α₁-Agonist Phenylephrin hat Noradrenalin somit neben den vasokonstriktorischen Effekten auch positiv inotrope Wirkungen und wird daher auch zu den „Inopressoren“ gezählt.

Die Halbwertszeit von Noradrenalin beläuft sich auf ca. 3 Minuten, entsprechend kurz ist die Wirkdauer.

Über eine Aktivierung venöser α-Rezeptoren steigert Noradrenalin den venösen Rückstrom und erzielt so eine hämodynamische Stabilisierung hypovolämer Patienten durch eine Steigerung der kardialen Vorlast (Persichini et al. 2012). Die Aktivierung arterieller α-Rezeptoren steigert zusätzlich den Blutdruck und damit die kardiale Nachlast. Bei einer Entkopplung von ventrikulärer Kontraktilität und der Nachlast („ventricular-arterial uncoupling“) kann dadurch im Fall einer akuten Herzinsuffizienz u. U. eine Verschlechterung der Herzauswurfleistung einhergehend mit einem erhöhten myokardialen Sauerstoffverbrauch resultieren, weshalb eine hoch dosierte Noradrenalin-Monotherapie nur gesteuert durch ein erweitertes hämodynamisches Monitoring erfolgen sollte. Die Wirkungen von Noradrenalin auf den koronaren Blutfluss sind komplex und im Einzelfall nicht immer vorherzusagen. Auf der einen Seite vermittelt die Aktivierung von α₁- und α₂-Rezeptoren an der Gefäßmuskulatur eine Vasokonstriktion, auf der anderen Seite ist Noradrenalin an den Koronarien auch ein potenter β₂-Rezeptoragonist (Sun et al. 2002) und hebt den diastolischen Blutdruck an. Bei längerer Einwirkung konnte Noradrenalin im Tierversuch in den Kardiomyozyten Apoptosemechanismen induzieren (Communal et al. 1998). In in-vitro Experimenten und in Tiermodellen konnte gezeigt werden, dass Noradrenalin über die Bindung an α- und β-Rezeptoren auf Immunzellen immunmodulierende Effekte hat, deren Auswirkungen im klinischen Setting jedoch weitestgehend unbekannt sind (Stolk et al. 2016).

Adrenalin ist das klassische Stress- und Fluchthormon. Es hat potente β₁-, β₂- und α₁-agonistische Effekte, wobei in niedrigen Dosierungen die Wirkungen an den β-Rezeptoren vorherrschen, während in hohen Dosierungen die α₁-agonistischen Effekte dominieren. Ähnlich wie beim Noradrenalin wird in den Koronarien die α₁-Rezeptor-vermittelte Vasokonstriktion durch andere Mechanismen zum Teil wieder aufgehoben, sodass netto eine Steigerung des myokardialen Blutflusses resultiert (Overgaard und Dzavik 2008). Durch die Steigerung von Herzfrequenz und Kontraktilität kommt es jedoch zu einem starken Anstieg des myokardialen Sauerstoffbedarfs.

Die therapeutische Gabe von Adrenalin führt regelmäßig zu einer Hyperlaktatämie, wobei es umstritten ist, ob diese auf eine Reduktion der Mikrozirkulation und damit eine Gewebshypoxie oder auf die Aktivierung bestimmter Stoffwechselwege im Laktatmetabolismus zurückzuführen ist (Levy 2005; Heringlake et al. 2007).Wie bei den anderen vasokonstiktiv eingesetzten Katecholaminen lässt sich auch unter Adrenalin eine Verschlechterung der visceralen Perfusion detektieren (Meier-Hellmann et al. 1997; Mothes et al. 2016). Adrenalin wirkt bei längerer Gabe durch die Aktivierung von Apoptosemechanismen kardiotoxisch (Singh et al. 2001). Seine Halbwertzeit und damit einhergehend auch die Wirkdauer ist kurz, vergleichbar der des Noradrenalins. Die Dosierungen sind abhängig von der Indikation stark differierend.

Dopamin ist im postganglionären sympathischen Neuron die endogene Vorläufersubstanz von Noradrenalin und Adrenalin. In therapeutischer Dosierung interagiert es dosisabhängig mit dopaminergen und adrenergen Rezeptoren und vermittelt daher eine Vielzahl von zum Teil nur schlecht vorherzusehenden Wirkungen. In niedrigen Konzentrationen (0,5–2 μg/kg KG/min) werden primär Dopamin-Rezeptoren stimuliert. Postsynaptische D₁-Rezeptoren im koronaren, renalen, mesenterialen und zerebralen Gefäßbett vermitteln eine Vasodilatation, ebenso wie präsynaptische D₂-Rezeptoren, die die Noradrenalin-Ausschüttung hemmen. Daneben hat niedrig dosiertes Dopamin einen direkten natriuretischen Effekt. Die früher oftmals propagierte Gabe von niedrig dosiertem Dopamin zur Nephroprotektion bei Intensivpatienten hat sich allerdings als wirkungslos herausgestellt (Bellomo et al. 2000).

Im mittleren Dosisbereich (3–10 μg/kg KG/min) bindet Dopamin an β-Rezeptoren, sodass eine Zunahme von Kontraktilität, Chronotropie und Nachlast resultieren. Im hohen Dosisbereich (10–20 μg/kg KG/min) überwiegt die α₁-Rezeptor-vermittelte Vasokonstriktion.

Dopamin hat auch in niedriger Dosierung zahlreiche Nebenwirkungen: Es verschlechtert die Splanchnikusperfusion, hemmt die gastrointestinale Motilität, senkt den Atemantrieb und hat über die Hemmung der Prolaktin-Ausschüttung immunsuppressive Wirkungen. Darüber hinaus steigert Dopamin bei kritisch kranken Patienten den Proteinkatabolismus (Debaveye und Van den Berghe 2004).

In einer randomisierten kontrollierten Studie an Schockpatienten war der Gebrauch von Dopamin im Vergleich zu Noradrenalin generell mit einer erhöhten Tachyarrhythmierate und in der Subgruppe der Patienten mit kardiogenem Schock sogar mit einer erhöhten Letalität verbunden (De Backer et al. 2010). Eine Metaanalyse demonstrierte auch für Patienten im septischen Schock eine höhere Sterblichkeit, wenn mit Dopamin und nicht mit Noradrenalin behandelt wurde (De Backer et al. 2012).

Das synthetisch hergestellte Dobutamin ist ein 1:1-Gemisch zweier Enantiomere: Das (+)-Enantiomer aktiviert β₁- und β₂-Rezeptoren (im Verhältnis 3:1), während das (−)-Enantiomer agonistische Wirkungen am α₁-Rezeptor zeigt. Hieraus resultiert eine scheinbare β₁–Selektivität, da sich β₂- und α₁-Adrenozeptor-vermittelte Wirkungen teilweise gegenseitig aufheben. Dobutamin bewirkt so eine deutliche Steigerung der Kontraktilität der Herzmuskelzellen und eine verbesserte Myocardrelaxation (Lusitropie) während die positive Chronotropie in der Regel nur gering ausgeprägt ist. Im Gefäßsystem resultiert v. a. in niedriger Dosierung eine schwache Vasodilatation, da hier die β_2-Stimulation überwiegt. Es kommt zu einem diskreten Abfall des systemischen und pulmonal-arteriellen Drucks und so zu einer gewissen Nachlastsenkung für beide Herzkammern. Diese Nachlastsenkung gepaart mit steigender Inotropie führt zu einer Steigerung des Herzzeitvolumens.

Jedoch steigert auch der Einsatz von Dobutamin den Sauerstoffbedarf des Herzens erheblich und es können maligne tachykarde Herzrhythmusstörungen ausgelöst werden (Burger et al. 2002).

Dobutamin hat mit 2–3 min eine ähnlich kurze Halbwertszeit wie Adrenalin und Noradrenalin. Bei einem Wirkeintritt von knapp 2 min zeigt sich zügig ein Effekt. Die Startdosis bei im Vorhinein nicht betablockierten Patienten beläuft sich dabei auf 2–3 μg/kgKG/min, lässt sich, falls notwendig, im Verlauf auf bis zu 20 μg/kgKG/min steigern.

Isoproterenol, ein Strukturisomer zu Orciprenalin, ist ein nicht selektiver synthetischer β-Adrenorezeptoragonist mit starker positiv chronotroper und inotroper Wirkung, der aber auch eine systemische und eine pulmonale Vasodilatation hervorruft. Hierdurch kann es zu einer deutlichen Beeinträchtigung der myokardialen Sauerstoffbilanz kommen.

Auch PDE-Hemmer haben in den Leitlinienempfehlungen der ESC zur Behandlung der Herzinsuffizienz als Inotropikum ihren Stellenwert. Vor allem wenn die Patienten eine bestehende Betablockertherapie aufweisen, wird die Applikation der PDE-Hemmer gegenüber Dobutamin favorisiert (Maack et al. 2019; Ahmad et al. 2019).

Milrinon wurde lange Zeit zurückhaltend gebraucht, da bei Patienten mit dekompensierter Herzinsuffizienz ischämischer Genese beim Einsatz von Milrinon eine Zunahme der Letalität beobachtet wurde (Felker et al. 2003).

Neuere Daten zeigen jedoch, dass Milrinon in der Behandlung des kardiogenen Schocks dem Dobutamin gleichwertige Effekte hat (Mathew et al. 2021).

In einer grossen retrospektiven dänischen Registerstudie war der Einsatz von Milrinon im Vergleich zu Dobutamin bei herzchirurgischen Patienten mit einer Zunahme der Letalität assoziiert.

(Nielsen et al. 2018)

Prospektive Studien mit harten Endpunkten zum Einsatz von Milrinon (und auch Dobutamin) bei herzchirurgischen Patienten sind leider noch immer nicht verfügbar. Es ist daher schwierig, hierüber endgültige Empfehlungen auszusprechen.

Milrinon kann auch inhalativ verwendet werden, um eine elektive pulmonale Vasodilatation zu erreichen. Haraldssons et al. (2001)

Levosimendan wird gemäß ESC-Leitlinie als Inotropikum der Wahl für die Therapie der akuten Herzinsuffizienz und des kardiogenen Schocks bei Patienten empfohlen, die chronisch mit Betablockern therapiert sind (Chioncel et al. 2020; McDonagh et al. 2021).

Bei Patienten mit fortgeschrittener chronischer Herzinsuffizienz zeigte sich unter intermittierenden Levosimendangaben eine Verbesserung des Verlaufsparameters NT-proBNP bei gleichzeitiger Reduktion der Krankenhauseinweisungen (Comin-Colet et al. 2018).

Darüber hinaus lässt sich bei Patienten mit rechtsventrikulärer Dysfunktion bei pulmonaler Hypertonie unter Levosimendan eine Verbesserung der Rechtsherzfunktion bei gleichzeitiger Abnahme der rechtsventrikulären Nachlast beobachten (Hansen et al. 2018; Qiu et al. 2017).

Bei Patienten mit Sepsis konnte Levosimendan in einer grossen multizentrischen Studie im Vergleich zu Placebo weder den SOFA-Score noch das Überleben verbessern. DOI: https://doi.org/10.1056/NEJMoa1609409

Bei herzchirurgischen Eingriffen ist die Datenlage für Levosimendan widersprüchlich. In zahlreichen kleineren Studien konnte für Levosimendan ein Überlebensvorteil sowie eine Reduktion der Aufenthaltsdauer auf der Intensivstation und der Notwendigkeit eines Nierenersatzverfahrens im Vergleich mit anderen Inotropika gezeigt werden, v. a. bei Patienten mit einer deutlich reduzierten linksventrikulären Funktion (Ejektionsfraktion < 35 %) und auch bei der präoperativen Gabe (Eris et al. 2014; Sanfilippo et al. 2017; Chen et al. 2017; Belletti et al. 2015; Weber et al. 2020).

In zwei grossen multizentrischen Studien konnte für Levosimendan hingegen kein statistisch signifikanter Vorteil in Bezug auf das Gesamtüberleben nach herzchirurgischen Eingriffen gezeigt werden (Cholley et al. 2017; Mehta et al. 2017; Landoni et al. 2017). Allerdings zeigte sich unter Levosimendantherapie ein reduziertes postoperatives Auftreten eines Low-Cardiac-Output-Syndroms (LCOS) (Mehta et al. 2017). Darüber hinaus zeigte sich in der Subgruppe der Patienten, die eine isolierte Bypasschirurgie erhielten, ein signifikanter Überlebensvorteil (van Diepen et al. 2020).

In einer weiteren multizentrischen Studie konnte Levosimendan das Überleben von Patienten, die postoperativ ein LCOS entwickelten nicht verbessern Landoni et al. 2017.

In der Therapie des kardiogenen Schocks mittels Extra-Corporalem-Life-Support (ECLS) stellte sich unter Levosimendan ein signifikant größerer Weaningerfolg vom Device ein (Affronti et al. 2013; Distelmaier et al. 2016), ohne dass es zu einem höheren Bedarf an Vasoaktiva kommt (Jacky et al. 2018). Zusätzlich ließ sich eine reduzierte 30-Tage-Mortalität verzeichnen (Affronti et al. 2013).

Aufgrund der mit den vasodilatatorischen Effekten assoziierten Hypotonien, die in einzelnen Studien unter Levosimendan beobachtet werden konnten, wird die kontinuierliche Applikation unter adäquatem Monitoring und ggf. gleichzeitiger Gabe eines Vasokonstriktors empfohlen (Toller et al. 2015). Risiken und Nutzen abwägend scheint eine Startdosierung von 0,1 μg/kgKG/min am sinnvollsten (Landoni et al. 2012; Cholley et al. 2017; Mehta et al. 2017).

Vasopressin wird aktuell nicht als alleiniger Vasopressor empfohlen und ist somit auch nicht Vasopressor der ersten Wahl. Umso mehr gewinnt Vasopressin jedoch an Stellenwert in der Therapie katecholaminrefraktärer Hypotonien, vor allem im distributiven Schock mit Downregulation der Adrenozeptoren. In diesen Situationen zeigte sich bei Hinzunahme von Vasopressin zu einer bestehenden Noradrenalintherapie ein signifikanter Anstieg des mittleren arteriellen Blutdrucks (MAD) mit einer Zunahme des systemischen Widerstands (SVR) und der Möglichkeit die Noradrenalinzufuhr im Verlauf zu reduzieren, was zu einer ebenfalls signifikanten Abnahme des pulmonalarteriellen Drucks führte (Dunser et al. 2001) und in einer Meta-Analyse die kardiotoxischen Effekte von Noradrenalin (Arrhythmien) reduzieren konnte (McIntyre et al. 2018).

Russell et al. konnten bei Patienten im septischen Schock sogar einen Benefit im Überleben zeigen, wenn moderate Dosen an Noradrenalin mit einer Vasopressintherapie ergänzt wurden, um einen MAD > 65 mmHg zu erreichen und die Hämodynamik zu stabilisieren (Russell et al. 2008).

Auch bei herzchirurgischen Eingriffen ist der Einsatz von Vasopressin mit einer Reduktion einiger postoperativer Komplikationen (Vasodilatatorischer Schock, neu aufgetretenes Vorhofflimmern) assoziiert (Parihar et al. 2022). Das mag unter anderem an der Fähigkeit liegen, die NO-Produktion zu modulieren, zu senken und NO-induzierte Effekte im Sinne einer Vasodilatation zu neutralisieren (Omar et al. 2015; Shaefi et al. 2018; Barnes et al. 2020).

Auch bei Patienten mit vorbestehendem pulmonalarteriellen Hochdruck oder einer Rechtsherzinsuffizienz scheint Vasopressin einen supportiven Effekt zu haben, da sich im Gegensatz zu Noradrenalin beim Einsatz von Vasopressin kein Anstieg des pulmonalen Widerstands respektive des pulmonalarteriellen Drucks zeigt. Damit kommt es bei diesen Patienten anders als bei reinen Noradrenalingebrauch nicht zu einer Nachlastzunahme für den rechten Ventrikel (Demiselle et al. 2020; Yimin et al. 2013).

Die Empfehlungen zur initialen Dosierung belaufen sich, angepasst an die jeweiligen Indikationen, auf 0,5 IE/h bis hin zu 0,04 IE/kgKG/h.