Hämatoonkologische Erkrankungen

haemato-oncological diseases

Bei Patienten mit hämatoonkologischen Erkrankungen sind Schlafstörung häufig mit Erschöpfung und somit mit einem Cancer-related-Fatigue-Syndrom (CRF-Syndrom) im Sinne einer Tagesfunktionsstörung assoziiert. Trotz eines wachsenden Kenntnisstands bei dieser komplexen Störung ist die Pathophysiologie nicht vollständig aufgeklärt. Subjektiv berichten die Patienten vor allem über häufiges Erwachen, Durchschlafstörungen und einen nicht erholsamen Schlaf. Cancer-related Fatigue und Schlafstörungen können im Rahmen von Tumorerkrankungen, aber auch im Zusammenhang mit onkologischen Standardbehandlungen während einer Chemo- und/oder Strahlentherapie, einer antihormonellen Behandlung oder postoperativ auftreten beziehungsweise sich verstärken und noch Jahre später auch bei rezidiv- und metastasenfreien Tumorpatienten persistieren. Cancer-related Fatigue oder Neoplastic-related Fatigue ist nun in den USA in der ICD 10-CM-Version (FY 2016 release of ICD-10-CM) unter R53.0 aufgenommen worden (www.cdc.gov/nchs/icd/icd10cm.htm#icd2016). CRF wird von dem National Comprehensive Cancer Network (NCCN) folgendermaßen definiert: „a distressing persistent, subjective sense of physical, emotional and/or cognitive tiredness or exhaustion related to cancer or cancer treatment that is not proportional to recent activities and interferes with usual functioning“; sie wird dabei mit den Begriffen von wahrgenommenem Mangel an Energie, mentaler Kapazität und psychologischem Status beschrieben (www.cancer.gov/about-cancer/treatment/side-effects/sleep-disorders-hp-pdq). Auch Schlafstörungen können somit im Rahmen des CRF-Syndroms auftreten und einen negativen Einfluss auf die Befindlichkeit am Tage ausüben. CRF ist einer der am stärksten die Lebensqualität beeinflussenden Faktoren onkologischer Patienten. Eine Behandlung von CRF und Schlafstörungen bei hämatoonkologischen Patienten verbessert die Lebensqualität und kann zum allgemeinen Therapieerfolg beitragen.

Um Daten über Schlafstörungen zu erheben, wurden Fragebögen eingesetzt, Telefonumfragen durchgeführt und der Verbrauch von Sedativa und Hypnotika analysiert. So wurden in einer Gruppe von etwa 1500 hämatologischen und onkologischen Patienten bei 48 % Verschreibungen von Hypnotika registriert. Indikationen für die Verschreibungen der Medikamente waren in 84 % Schlafstörungen, in 14 % medizinische Eingriffe und in je 1 % Übelkeit, Erbrechen oder „Schmerz“.

Die Auswertung von Fragebögen bei 900 Patienten mit unterschiedlichen Tumoren ergab Beschwerden über fortgesetzte Müdigkeit bei 44 %, Symptome des Restless-Legs-Syndroms (siehe „Restless-Legs-Syndrom“) bei 41 % und Insomnie bei 31 %. Die meisten Beschwerden empfanden Patienten mit Lungen- und Mammakarzinom, wobei CRF und Schläfrigkeit im Vordergrund standen. Die Ergebnisse wurden in einer großen Fragebogenerhebung mit mehr als 1500 Patientinnen mit metastasiertem Mammakarzinom bestätigt. Als Ursache für Ein- oder Durchschlafstörungen wurden meist Schmerzen und depressive Störungen genannt. In einer repräsentativen Telefonumfrage äußerten 44 % solcher Patienten aktuelle Schlafprobleme vor und während der Therapie. Nur 17 % dieser Patienten, ähnlich wie in der Normalpopulation bei Insomnie, sprachen mit ihrem behandelnden Arzt über ihre Beschwerden. Bei 991 neudiagnostizierten nichtmetastasierten Karzinompatienten unterschiedlicher Entitäten lag die Häufigkeit eines insomnischen Syndroms zwischen 16 % (Prostatakarzinom) und 36 % (Mammakarzinom), 2 Monate später zwischen 16 % (Prostatakarzinom) und 31 % (Mammakarzinom) und liegt 18 Monate später noch bei 14 % respektive 26 %. Somit sind insomnische Beschwerden bei Patientinnen mit Brustkrebs auf Basis der gleichen Erhebungsmethoden auch nach 1,5 Jahren noch über 2,5-fach höher als in der Bevölkerung (9,5 %). In einer neueren Studie an über 3100 Patienten gaben bei unterschiedlichen Tumorerkrankungen 23–30 % moderate bis schwere Schlafstörungen und 31–46 % eine moderate bis schwere Fatiguesymptomatik an, gefolgt von Schmerz- und Distressbeschwerden. In einer weiteren Untersuchung gaben 45 % der Patientinnen mit Mammakarzinom Schlafstörungen an, wobei etwa die Hälfte der Befragten sie als moderat beziehungsweise als schwer oder intolerabel bezeichneten. Als häufigste Störung wurden mit 90 % wiederholte Schlafunterbrechungen genannt, 85 % klagten über einen zu kurzen Schlaf, 75 % über die Schwierigkeit des Wiedereinschlafens und 39 % über Müdigkeit und Schlaf am Tage.

In einer eigenen Erhebung bei 30 Patienten mit hämatologischen Neoplasien wurden von 75 % der Patienten Schlafstörungen angegeben. Einschlafstörungen standen ebenso wie bei den zuvor genannten Untersuchungen im Vordergrund. Viele Patienten beklagten einen Verlust des monophasischen Schlafmusters mit Entwicklung von mehreren kurzen Schlafepisoden, die durch Pollakisurie und Nykturie, während der Chemotherapie auch durch Übelkeit oder Erbrechen und Diarrhoen hervorgerufen werden (siehe auch „Chronobiologie“; „Mi neralstoffwechsel und Volumenregulation“).

Patienten klagen während der Chemotherapie über mehr Fatigue als zwischen den Chemotherapiezyklen. Perioden mit geringer Tagesaktivität, beispielsweise unter Chemotherapie mit Dauerinfusionen, werden als die Phasen mit den deutlichsten Schlafstörungen von den Patienten wahrgenommen. Sie sind gekennzeichnet durch lange nächtliche Wachzeiten sowie Erschöpfung und Müdigkeit am Tage. Mehr als 75 % der Patienten unter Chemotherapie und in fortgeschrittenen palliativen Erkrankungsphasen klagen über ein CRF-Syndrom.

CRF und damit assoziiert auch Schlafstörungen sowie Schläfrigkeit bei Tumorpatienten sind multifaktoriell bedingt. Neben der Grunderkrankung, Tumorlast und modernen Therapieverfahren spielen somatische, insbesondere internistische Erkrankungen wie Anämie, „Schmerz“, endokrine und metabolische Erkrankungen wie Schilddrüsenfunktionsstörungen, renale, kardiale oder pulmonale Erkrankungen eine Rolle. Ebenso beeinflusst eine psychische Komorbidität, wie depressive Störungen und Angstsyndrome, aber auch psychosoziale Faktoren, wie Einsamkeit und Arbeitsplatzbelastungen, CRF und Schlafstörungen. Tumorpatienten leiden häufig insbesondere in metastasierten Zuständen unter Schmerzen. Polysomnographisch wurden bei Patienten mit Lungen- und Mammakarzinom im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen eine geringere Schlafeffizienz und mehr Wachphasen nach der ersten Schlafepoche und gegenüber Insomnie-Patienten eine geringere Schlaflatenz und mehr „body movements“ gemessen. Die Störungen des Schlafs bei Tumorpatienten sind damit erst anfänglich erforscht. Viele Befunde weisen auf eine enge Verknüpfung mit dem CRF-Syndrom und den begleitenden komplexen endokrinen, autonomen, zentralnervösen, zirkadian rhythmischen, kognitiven und chronisch inflammatorischen Dysregulationen hin. So bestehen auch inverse Korrelationen bei Patientinnen mit lokalem Mammakarzinom zwischen Tumorgröße und nächtlichem Melatonin. Bei Patienten mit metastasiertem kolorektalen Tumor war ein stärker ausgeprägter Ruhe-Aktivitäts-Rhythmus mit längerem Überleben und besserer Lebensqualität assoziiert. Eine Studie zeigt, dass Patientinnen mit Hormonrezeptor-positivem nichtmetastasierten Mammakarzinom mit höheren Oncotype-DX-Scorewerten retrospektiv in den 2 Jahren vor Erstdiagnose häufiger eine kürzere Schlafdauer angeben als solche mit niedrigen Scorewerten und somit auch günstigerer Tumorbiologie, ohne dass den Patientinnen ihr Oncotype-DX-Ergebnis bekannt war. Manifest depressive Syndrome, aber auch Schmerzen im Rahmen von fortgeschrittenen Tumorerkrankungen, können darüber hinaus Ursachen von Schlafstörungen sein. In einer Untersuchung waren regelmäßige Schlafstörungen allerdings nicht mit der Stärke des abendlichen oder morgendlichen Schmerzes korreliert. Eine Insomnie korrelierte jedoch mit dem Auftreten von Angst und depressiver Störung („Angststörungen“; „Affektive Störungen“).

Eine Korrelation zwischen Auftreten von Schmerz und Schlafstörung erscheint wahrscheinlich und konnte bei akuten Schmerzereignissen und bei Patienten mit Knochenmetastasen nachgewiesen werden.

In einer Reihe von Untersuchungen konnte der Zusammenhang von Tumortherapien und der Entwicklung von Schlafstörungen sowie Fatigue in der Weise nachgewiesen werden, dass sowohl Chemo- und Strahlentherapie als auch der Einsatz von Sedativa, Opiaten und Antiemetika ein gestörtes Schlaf-Wach-Muster verursachten (Abb. 1).

Wie oben ausgeführt, leiden viele Tumorpatienten unter einer Vielzahl von krankheits- und behandlungsbedingten Störungen, die Schlafstörungen und CRF bedingen oder sich mit ihnen überlagern. Oft finden sich noch Jahre nach Abschluss der Chemo- oder Strahlentherapie, zum Beispiel bei rezidivfreien Mammakarzinom- oder Lymphom-Patienten, Schlafstörungen und CRF. So weisen krankheitsfreie Mammakarzinom-Patientinnen 3 Jahre nach Erstdiagnose im Lebensqualitätsinventar EORTC-QLQ C30 Symptomenskalenwerte bei Schlafstörungen von 45,9 % (weibliche Eichstichprobe: 24,7 %) und Fatigue von 37,5 % (22,4 %) auf. Langzeit-CRF wird von Patientinnen mit Mammakarzinom mit 16–34 % noch 5–10 Jahre nach Erstdiagnose angegeben. Gegenüber der Normalbevölkerung wird das relative Risiko von Krebsüberlebenden, an Tagesschläfrigkeit zu leiden, um 64 % erhöht angegeben. Häufig sind auch kognitive Störungen mit CRF und hier namentlich schlechtes Gedächtnis- und Konzentrationsstörungen assoziiert. Meist wird unterschätzt, dass Ein- und Durchschlafstörungen oder Tagesschläfrigkeit ein Symptom einer vorbestehenden schlafmedizinischen Erkrankung oder Depression sein können, die ihrerseits den Verlauf der hämatoonkologischen Erkrankung und die Lebensqualität der Patienten negativ beeinflussen.

In Anbetracht der hohen Prävalenzzahlen von Cancer-related Fatigue ist es wichtig, vor Augen zu haben, dass zum Beispiel bei rezidivfreien Mammakarzinom- oder Lymphom-Patientinnen auch Jahre nach Abschluss der antineoplastischen Therapie die Arbeits- und Freizeitaktivitäten häufig so stark beeinflusst werden, dass eine Wiederaufnahme des normalen Alltagslebens verzögert oder erschwert wird und es gehäuft zu Frühberentungen kommt. Für viele Patienten in fortgeschrittenen Stadien werden alltägliche Tätigkeiten wie Treppensteigen oder die Bewältigung kurzer Gehstrecken zu erschöpfenden Belastungen. Die ausgeprägte Einschränkung der Leistungsfähigkeit hat psychische Folgen: In Studien konnte gezeigt werden, dass es zu einer Zunahme körperlicher Beschwerden und depressiver Störungen kommen kann sowie CRF und assoziierte Schlafstörungen in hohem Maße die Lebensqualität bestimmen.

Es muss im Einzelfall geklärt werden, ob die Beschwerden eines Patienten in erster Linie begründet sind durch

Um eine differenzierte Beurteilung zu ermöglichen, können zusätzlich zur Anamnese Fragebögen zum Einsatz kommen oder eine weiterführende apparative Diagnostik im Schlaflabor. Siehe dazu „Messung im Schlaflabor“; „Diagnostik der Schlafbezogenen Atmungsstörungen“;

„Aktigraphie“; „Psychodiagnostische Fragebögen“; „Fragebögen zum Restless-Legs-Syndrom“; „Fragebögen zur Tagesschläfrigkeit“ sowie Screening zu Cancer-related Fatigue (FNS ≥4), Multidimensionale Fragebögen zu Cancer-related Fatigue (zum Beispiel Multidimensional Fatigue Inventory [MFI], Cancer Fatigue Scale [CFS-D], Functional Assessment Cancer Therapy-Fatigue [FACT-F]), Fragebögen zur Schlafqualität (zum Beispiel PSQI, Insomnia Severity Index [ISI]).

Neben der spezifischen Therapie der Erkrankung verbessern die Beachtung und Behandlung von krankheits- und therapiebedingten Schlafstörungen die Leistungsfähigkeit und Lebensqualität der Patienten. Soweit eine zugrunde liegende Ursache für Schlafstörungen und Fatigue erkannt wird, sollte sie therapeutisch berücksichtigt werden. Die Aufklärung über Maßnahmen der „Schlafhygiene“, gegebenenfalls einer moderaten Schlafrestriktion und gegebenenfalls Stimuluskontrolle sind von Bedeutung. Klinische Studien zeigen die Effektivität von verhaltenstherapeutischen Vorgehensweisen, die auch in Gruppen durchgeführt werden können (siehe auch „Kognitive Verhaltenstherapie“). Onkologische Patienten wurden dabei in Gruppengesprächen über Schlafhygiene aufgeklärt, unterzogen sich einer Schlafrestriktion und wurden motiviert. Dies führte zu einer merklichen Verbesserung der Qualität des Schlafs und der Ruhe-Aktivitäts-Regulation, Fatigue und Lebensqualität, die sich in mehreren Studien einer reinen Schlafhygieneedukation überlegen zeigte. Auch eine psychoonkologische Edukation hat sich als zielführend erwiesen. Die Therapieeffekte kognitiver Verhaltenstherapien zeigen in Metaanalysen moderate Effekte auf die Schlafqualität und geringe Effekte auf die CRF. Körperliche Aktivität und hier insbesondere das aerobe Ausdauertraining wirkt sich dagegen mit schwachen bis moderaten Effekten auf die CRF aus und scheint – bei einer kleinen Studienzahl – signifikante (geringe) Effekte auf die Verbesserung der Schlafqualität zu haben. Auch für achtsamkeits-orientierte Therapien liegt eine positive Evidenz bei CRF und Cancer-related Insomnie vor. Zwischenzeitlich gibt es auch erste multimodale Therapieansätze bestehend aus aerobem Training, schlafbezogenen und psychoedukationsbezogenen kognitiven Verhaltenstherapie (CBT) und achtsamkeitsorientierten Therapien.

Ein aktuelles systematisches Review zu Schlafstörungen bei Krebspatienten berichtet, dass keine randomisierten kontrollierten Studien zu Hypnotika und Pharmakotherapien bei Krebspatienten identifiziert wurden.

In den Guidelines zu Schlafstörungen des National Cancer Institutes (NCI) (www.nccn.org/professionals/physician_gls/f_guidelines/cancer-related-fatigue) wird CBT als Therapie der ersten Wahl empfohlen; falls diese nicht verfügbar ist oder nicht ausreicht, können Pharmakotherapien bei Tumorpatienten erwogen werden. Bei symptomenassoziierten Ursachen der Schlafstörungen, wie bei Schmerzen, muss die medikamentöse Schmerzbehandlung, bei Depressionen die antidepressive Therapie in den Vordergrund gestellt werden etc. Anämie kann insbesondere CRF verstärken und mit verursachen, Hypoxämie kann die Schlafqualität verschlechtern. Bestehen Anämie und Hypoxämie, sollte deshalb bei diesen Patienten deren Behandlung im Zentrum der Aufmerksamkeit der Therapie der CRF und Schlafstörungen stehen. Bei fehlender Evidenz aus Studien bei Tumorpatienten für eine Wirksamkeit der Förderung einer physiologischen Schlafstruktur und Schlafregulation sowie Hinweisen aus epidemiologischen Studien für eine Assoziation von Hypnotika-Einnahme (Benzodiazepine und Benzodiazepin-Agonisten) mit einer Mortalitätszunahme sollten Hypnotika wie Benzodiazepine möglichst nicht bei dieser Indikation zur primär schlaffördernden Therapie und Benzodiazepin-Agonisten äußerst restriktiv unter kritischer Abwägung der Notwendigkeit, beginnend mit einer möglichst niedrigen Dosis und zeitlich streng begrenzt, eingesetzt werden.

Ausdauertraining führte bei Patienten mit hämatologischen Neoplasien unter und nach Hochdosischemotherapie und autologer Stammzelltransplantation zu einer kürzer andauernden Neutropenie und Thrombozytopenie sowie zu einer Verkürzung des stationären Aufenthalts. Hervorzuheben ist dabei, dass ein Einfluss des körperlichen Ausdauertrainings auf das Gesamtüberleben der Patienten nachgewiesen wurde.

Von besonderem Interesse ist die Prävention von Symptomenlast beispielsweise bereits begleitend zur Chemotherapie. Ein theoretisch interessanter therapeutischer Ansatz stellt die Chronotherapie dar. Durch die Applikation von Zytostatika unter Berücksichtigung zirkadianer Rhythmen sollen Wirkungen maximiert und unerwünschte Nebenwirkungen minimiert werden. Allerdings hat eine große EORTC-Studie bei kolorektalen Tumorpatienten zwar eine Abnahme von Toxizität und Nebenwirkungen gezeigt, aber keine signifikanten Überlebensunterschiede, wobei Männer profitierten, nicht aber Frauen.

Die Bedeutung eines gestörten Schlafs wird bei Tumorpatienten gegenwärtig unterschätzt. Schlafstörungen treten im Rahmen von Tumorerkrankungen und Tumortherapie häufig assoziiert mit Cancer-related Fatigue auf. Dabei stehen bei Tumorpatienten insbesondere Durchschlafstörungen, unruhiger Schlaf und nicht erholsamer Schlaf im Vordergrund. Untersuchungen zur Cancer-related Fatigue und zur Schlafqualität bei Tumorpatienten haben im letzten Jahrzehnt an methodologischer Qualität gewonnen, die verwendeten Fragebögen sind standardisiert und validiert, damit wachsen die Vergleichbarkeit und die Aussagekraft der Ergebnisse. Ebenso hat die Anzahl der klinischen Studien zum Schlaf bei Krebspatienten zugenommen. Die Erforschung von Zusammenhängen von gestörtem Schlaf, Cancer-related Fatigue und chronobiologischen Aspekten stellen vielversprechende Ansätze dar, die neben einer Verbesserung der Lebensqualität auch Chancen für eine Lebensverlängerung von Krebspatienten eröffnen können. Damit sollte die Behandlung des gestörten Schlafs und der Cancer-related Fatigue zu einem festen Bestandteil der komplexen Tumortherapie im Rahmen der übrigen supportiven Maßnahmen werden.