Histopathologie der Haut
Autoren
D. Kazakov

Adnextumoren mit Talgdrüsen- und Haarfollikeldifferenzierung

Hauttumoren mit Talgdrüsen- und Haarfollikeldifferenzierung sind gekennzeichnet durch ihre Komplexität und eine verwirrende Nomenklatur. Viele dieser Läsionen weisen eine ausgeprägte Variabilität ihres histologischen Erscheinungsbildes auf. Die Histogenese kutaner Adnextumoren ist bei Weitem nicht vollkommen verstanden. Bei manchen Tumoren gewinnt man den Eindruck, dass sie sich von bestehenden Adnexstrukturen ableiten. Eine alternative, ebenfalls gültige Sichtweise geht jedoch davon aus, dass sich Hautanhangstumoren eher in Richtung einer oder mehrerer kutaner Adnexstrukturen differenzieren als von ihnen per se direkt abzustammen. Bei der Differenzierung mancher Tumoren scheint die embryologische Entwicklung der korrespondierenden ursprünglichen Adnexstrukturen erneut durchlaufen zu werden.
Hauttumoren mit Talgdrüsen- und Haarfollikeldifferenzierung sind gekennzeichnet durch ihre Komplexität und eine verwirrende Nomenklatur. Viele dieser Läsionen weisen eine ausgeprägte Variabilität ihres histologischen Erscheinungsbildes auf. Die Histogenese kutaner Adnextumoren ist bei Weitem nicht vollkommen verstanden. Bei manchen Tumoren gewinnt man den Eindruck, dass sie sich von bestehenden Adnexstrukturen ableiten. Eine alternative, ebenfalls gültige Sichtweise geht jedoch davon aus, dass sich Hautanhangstumoren eher in Richtung einer oder mehrerer kutaner Adnexstrukturen differenzieren als von ihnen per se direkt abzustammen. Bei der Differenzierung mancher Tumoren scheint die embryologische Entwicklung der korrespondierenden ursprünglichen Adnexstrukturen erneut durchlaufen zu werden.
Der Nachweis einer Talgdrüsendifferenzierung kutaner Adnextumoren basiert auf dem Vorhandensein von Zellen, die an reife Sebozyten normaler Talgdrüsen erinnern, d. h. Zellen mit vakuolisiertem Zytoplasma und eingebuchteten Zellkernen. Tumorzellen, die germinative Talgdrüsenzellen imitieren, können in der Regel nicht als solche erkannt werden. Ebenso schwierig ist es, eine Talgdrüsengangdifferenzierung von anderen duktalen Differenzierungsarten zu unterscheiden. Hilfreich ist hier die Existenz eindeutig ausgereifter Sebozyten in der näheren Umgebung sowie der Nachweis von Sekretionsprodukten, die sich als intraluminal gelegene, homogene, eosinophile Masse darstellen. Ein wichtiges Merkmal neoplastischer Läsionen besteht darin, dass sich auch reifere Sebozyten von denen normaler Talgdrüsen unterscheiden. Bei der Diagnostik kutaner Adnextumoren weisen immunhistochemische Untersuchungen zur Bestätigung einer Talgdrüsendifferenzierung im praktischen Umgang deutliche Einschränkungen auf. Zwar werden EMA und Adipophilin häufig zum Nachweis einer Talgdrüsendifferenzierung verwendet, allerdings werden hierbei nur reifende oder ausgereifte Sebozyten angefärbt, wohingegen germinative Zellen gewöhnlich ungefärbt bleiben. Ein spezifischer Marker zur Detektion einer unreifen Talgdrüsendifferenzierung steht derzeit nicht zur Verfügung.
Obwohl sie nicht eindeutig spezifisch sind, gibt es dennoch einige markante histopathologische Muster, die verstärkt auf eine Talgdrüsendifferenzierung hinweisen und bei Vorliegen an eine Talgdrüsenneoplasie denken lassen sollten. Hierzu gehören:
1.
Wellenmuster (rippled pattern): die Tumorzellen sind hier palisadenförmig in parallelen Reihen geordnet und erinnern an Wellen oder Verocay-Körperchen beim Schwannom
 
2.
Labyrinth-artiges/sinusoidales Muster: verworrene, sehr komplex gestaltete, oft gewundene Anordnung dicht zusammenliegender Tumorzellstränge und -bänder (Labyrinth-artiges Muster), die zwischen den Tumoranteilen fokal weite „sinusoidale Räume“ (sinusoidal pattern) im Stroma aufweisen
 
3.
Karzinoid-artiges Muster: Trabekel-, Schleifen-, Rosetten- und Pseudorosetten-artige Anordnung der Tumorzellen, die sehr dem Wachstumsmuster beim Karzinoidtumor ähnelt
 
4.
Petaloides Muster: an ein Kronblatt erinnernde Gruppierung von Tumorzellen
 
Die oben aufgeführten Muster können hierbei lediglich fokal innerhalb zusammenhängender Tumorwachstumszonen auftreten, sie können das histologische Bild dominieren oder die einzige histopathologische Manifestation darstellen. Gelegentlich wird eine Kombination zweier oder mehrerer der oben genannten Wachstumsmuster beobachtet, was darauf hindeutet, dass sie wahrscheinlich Varianten innerhalb desselben (breiten) histopathologischen Spektrums darstellen. In Arealen, die derartige organoide Muster aufweisen, lassen sich oft nur sehr wenige reife Sebozyten nachweisen. Wenn also ein Muster innerhalb einer Läsion dominiert und auf Anhieb keine reifen Sebozyten zu erkennen sind, ist es ratsam, den Tumor weiter seriell aufzuarbeiten. Derartige Muster finden sich in der Regel häufig in Sebazeomen und seltener in Talgdrüsenkarzinomen.
Talgdrüsentumoren können folgendermaßen klassifiziert werden: benigne (Talgdrüsenadenom, Sebazeom, retikuläres Akanthom mit Talgdrüsendifferenzierung) und maligne Tumoren (periorbitales und extraokuläres Talgdrüsenkarzinom), zystische Talgdrüsentumoren (Steatozystom, zystischer Talgdrüsentumor) und nicht-neoplastische oder hamartomatöse Veränderungen (Nävus sebaceus, Talgdrüsenhyperplasie, ektope Talgdrüsen) (Übersicht „Klassifikation der Tumoren mit überwiegender Talgdrüsendifferenzierung“). Der Terminus des zystischen Talgdrüsentumors wurde von der WHO in ihrer neuesten Klassifikation der Hauttumoren eingeführt, offensichtlich mit den Ziel, eine eigenständige Talgdrüsenneoplasie im Rahmen des Muir-Torre-Syndroms zu definieren. Eine alternative Sichtweise geht davon aus, dass der sog. zystische Talgdrüsentumor keine eigenständige Entität darstellt, sondern lediglich eine morphologische Variante innerhalb des Spektrums von Talgdrüsentumoren mit vorwiegend zystischer Architektur, die in vielen Fällen das Ergebnis ausgeprägter holokriner Sekretion zu sein scheint.
Klassifikation der Tumoren mit überwiegender Talgdrüsendifferenzierung
  • Benigne Talgdrüsentumoren
    • Talgdrüsenadenom
    • Sebazeom
    • Retikuläres Akanthom mit Talgdrüsendifferenzierung
  • Maligne Talgdrüsentumoren
    • Extraokuläres Talgdrüsenkarzinom
  • Mantelregion-assoziierte Läsionen (Mantelome)
    • Fibrofollikulom und Trichodiskom
    • Mantelzellhyperplasie und Manteladenom
  • Zystische Talgdrüsentumoren
    • Steatozystom
    • Zystischer Talgdrüsentumor
  • Nicht-neoplastische oder hamartomatöse Veränderungen
    • Nävus sebaceus (Jadassohn)
    • Talgdrüsenhyperplasie
    • Talgdrüsen-Induktion
    • Follikulär-zystisches Talgdrüsenhamartom
  • Ektope Talgdrüsen und verwandte Läsionen
Darüber hinaus gibt es eine Gruppe von Tumoren, die als Mantelome bezeichnet werden. Der Begriff leitet sich vom englischen Wort „mantle“ (sog. Mantelregion) ab und bezieht sich hierbei auf eine charakteristische Talgdrüsenstruktur im Zusammenhang mit dem Talgdrüsenzyklus. A.B. Ackerman klassifizierte die Tumoren der Mantelregion in Hamartome (Fibrofollikulom und Trichodiskom), Mantelhyperplasie und Manteladenom. Während das Fibrofollikulom und das Trichodiskom gut definierte Entitäten sind, müssen weitere Studien zeigen, ob eine derartige Klassifikation bzgl. der Mantelhyperplasie und des Manteladenoms weiterhin geeignet ist, da diese bislang nur sehr selten beschrieben wurden und verschiedene Autoren dabei unterschiedliche diagnostische Kriterien angesetzt haben. Eine Mantelzelldifferenzierung kutaner Adnextumoren äußert sich durch anastomosierende, undifferenzierte Epithelzellbänder, mit oder ohne gelegentlich auftretende reife Sebozyten. Die Tumorzellen entspringen hierbei dem follikulären Infundibulum und bilden ein gefenstertes Muster um ein teils fibrotisches, teils muzinöses Stroma. Der Prototyp dieser Art von Differenzierung ist das Fibrofollikulom, bei dem undifferenzierte follikuläre „mantles“ dominieren. Im Gegensatz dazu sind die Mantelregionen beim Trichodiskom ausgereift und bilden gut entwickelte Talgdrüsenlobuli aus. Man glaubt heute, dass diese beiden Tumorarten verschiedene Entwicklungsstadien entlang des morphologischen Kontinuums eines einzelnen pathologischen Prozesses darstellen.
Das Verständnis von Adnextumoren mit follikulärer Differenzierung setzt die Kenntnis der normalen Histologie, Embryologie und Physiologie des Haarfollikels voraus, da diese Tumoren verschiedenen Strukturen ausgereifter oder embryonaler Haarfollikel ähneln, wobei in der Regel ein bestimmter Differenzierungstyp überwiegt (Übersicht „Klassifikation der Tumoren mit überwiegender Haarfollikeldifferenzierung“).
Klassifikation der Tumoren mit überwiegender Haarfollikeldifferenzierung
Tumoren mit überwiegender follikulärer Keimzelldifferenzierung
Biphasische epithelial-mesenchymale Tumoren mit Differenzierung in Richtung follikulärer Keimzellen und des spezifischen follikulären Stromas
  • Fibroepitheliom (Pinkus)
  • Trichoblastom
  • Trichoblastisches Karzinosarkom
Tumoren mit überwiegender Matrixdifferenzierung
Tumoren mit überwiegender Differenzierung in Richtung äußerer Haarwurzelscheide
  • im Bereich des Bulbus/Stammes
  • Trichilemmom
  • Trichilemmales Horn
  • Trichilemmales Karzinom
  • im Bereich des Isthmus
  • Tumor des follikulären Infundibulums
  • Haarscheidenakanthom
  • Proliferierender Trichilemmaltumor
Tumoren mit überwiegend infundibulärer Differenzierung und verwandte Läsionen
  • Trichoadenom
  • Dilatierte Pore (Winer)
  • Nävus comedonicus
Tumoren mit panfollikulärer Differenzierung
  • Trichofollikulom
  • Panfollikulom
  • Fibröse Papel
Follikuläre Zysten
  • Infundibularzyste
  • Trichilemmalzyste
  • Verruköse Zyste
  • Vellushaarzyste
Nicht-neoplastische oder hamartomatöse Veränderungen
  • Basaloide follikuläre Hyperplasie (follikuläres Tumorlet)
  • Haarfollikelnävus und kongenitaler panfollikulärer Nävus
  • Haarfollikel-Induktion
  • Ektope Haarfollikel
Man nimmt an, dass Neoplasien mit überwiegend follikulärer Keimzelldifferenzierung die Zellen eines sich entwickelnden embryonalen oder postnatalen Haarkeims nachahmen, der an der Basis des Haarfollikelisthmus zu erkennen ist, von dem aus das Anagen beginnt. Kleine, basophile, in Haufen aggregierte und peripher palisadenartig angeordnete Zellen mit ovalen Zellkernen, unauffälligen Nukleoli und wenig Zytoplasma sind ein typisches Merkmal für Tumoren mit follikulärer Keimzelldifferenzierung. Diese Zellen exprimieren charakteristischerweise Ber-EP4. Das Basalzellkarzinom ist ein Musterbeispiel für eine Läsion mit hauptsächlich follikulärer Keimzelldifferenzierung, wird jedoch in diesem Lehrbuch unter der Rubrik epidermaler Tumoren näher beschrieben.
Biphasische, epithelial-mesenchymale Neoplasien umfassen eine Gruppe follikulärer Tumoren, die eine doppelte Differenzierung in Richtung des follikulären Keimepithels und des spezifischen follikulären Mesenchyms aufweisen. Diese doppelte Differenzierung wiederholt sowohl embryonale Vorgänge als auch solche, die im postnatalen, anagenen Haarfollikel stattfinden. Die epitheliale Tumorkomponente besteht aus basaloiden, follikulären Keimzellen ähnelnden (siehe oben) Zellen. Diese sind eng mit der Bindegewebskomponente verknüpft, die an das spezifische follikuläre Mesenchym erinnert und plumpe Fibroblasten aufweist und/oder umgeben ist von Wirbeln feiner, fibrillärer, aufgelockerter Kollagenbündel mit schlanken, spindelförmigen und welligen Fibroblasten. Letztere liegen oft in der Nähe von Epithelzellen und ähneln einer follikulären Papille. Die epitheliale Komponente ist gekennzeichnet durch eine Ansammlung unterschiedlich großer, sichelförmiger, basaloider, an Haarkeime erinnernder Zellen, die manchmal über weite Strecken mit follikulären Papillen assoziiert sind. Dadurch entsteht das Bild eines „durchgängigen Haarkeims“, der an eine „durchgängige Papille“ grenzt. Der Prototyp eines biphasischen, epithelial-mesenchymalen follikulären Tumors ist das Trichoblastom, bei dem sowohl die epitheliale als auch die mesenchymale Komponente gutartig sind. Im Gegensatz dazu sind beim seltenen trichoblastischen Karzinosarkom sowohl das follikuläre Keimepithel als auch der Bindegewebsanteil maligne. Der Pinkus-Tumor (Fibroepitheliom) ist im Wesentlichen solch ein biphasischer Tumor, obwohl er meistens als Variante des Basalzellkarzinoms klassifiziert wird.
Tumoren mit überwiegender Matrixdifferenzierung bestehen hauptsächlich aus Zellen, die matrikalen oder supramatrikalen Zellen des normalen Follikelbulbus ähneln. Zudem weisen diese Tumoren häufig Merkmale einer Differenzierung in Richtung Haar und innerer Haarscheide (IHS) auf. Das am leichtesten zu erkennende Merkmal bei diesen drei verschiedenen Differenzierungsarten sind Anzeichen einer abortiven Differenzierung in Richtung Haar. Diese ist an Schattenzellen (polygonale, eosinophile, kernlose Zellen) sowie gelb-orangefarbenen, häufig lichtbrechenden, verhornten Zellen zu erkennen. Anzeichen für eine Differenzierung hin zur IHS sind helle, eosinophile, Trichohyalingranula (identisch mit denjenigen in den Huxley- und Henley-Schichten) und blaugraue Korneozyten. Beispiele für Tumoren mit überwiegender Matrixdifferenzierung sind das Pilomatrixom, eine ihm verwandte melanozytäre Matrixom-Variante und das Pilomatrixkarzinom.
Neoplasien mit einer Differenzierung in Richtung äußerer Haarscheide (ÄHS) können wenn auch etwas künstlich in 2 Tumorgruppen klassifiziert werden:
  • Tumoren, die hauptsächlich eine Differenzierung hin zum unteren ÄHS-Epithel im Bereich des Bulbus/Stammes aufweisen und
  • Tumoren, die eher eine Differenzierung hin zum oberen ÄHS-Epithel im Bereich des Isthmus erkennen lassen.
Einen Hinweis auf die zuletzt genannte Differenzierung geben kompakt angeordnete, keratinisierende Zellen mit reichlich eosinophilem Zytoplasma, fehlender Granularzone und geriffelter oder gewellter Oberfläche. Zusätzlich können vereinzelt nekrotische Areale vorliegen, die ähnliche Veränderungen aufweisen, wie sie in der Katagenphase an der unteren ÄHS auftreten, nachfolgend jedoch ein Erscheinungsbild manifestieren, das dem ÄHS-Epithel im Bereich des Isthmus ähnelt. Anzeichen für eine Differenzierung in Richtung der ÄHS im Bereich des Bulbus und unteren Stammes sind zum einen Zellen mit einem blassen oder klaren Zytoplasma (PAS-positiv), zum anderen säulenartige, palisadenförmig auf einer markanten Basalmembran angeordnete periphere Zellen. Beispiele für derartige Tumoren sind das Trichilemmom sowie das trichilemmale Horn. Im Gegensatz dazu werden der Tumor des follikulären Infundibulums, das Haarscheidenakanthom und der proliferierende Trichilemmaltumor der Gruppe von Tumoren mit überwiegender Differenzierung in Richtung ÄHS im Bereich des Isthmus zugeordnet.
Eine infundibuläre Differenzierung bei Adnextumoren findet sich häufig in Form von zystischen Elementen (daher der Begriff infundibulozystisch). Hierbei zeigen sich eine Basalschicht, eine suprabasale/spinöse Zone, ein Stratum granulosum mit groben, basophilen Keratohyalingranula und Korbgeflecht-artigen (und manchmal laminierten) Korneozyten. Das Trichoadenom ist ein Musterbeispiel für einen Tumor mit überwiegend infundibulärer Differenzierung.
Wie der Name bereits andeutet, zeichnen sich Tumoren mir panfollikulärer Differenzierung dadurch aus, dass sich alle Anteile des Haarfollikels wiederfinden lassen. Das Trichofollikulom ist ein Beispiel hierfür, bei dem nicht nur Haarfollikelstrukturen erkennbar sind, sondern in einem gewissen Ausmaß auch die Physiologie des Follikels, also der follikuläre Zyklus, widergespiegelt wird. Obwohl sie hier etwas verzerrt sind, lassen sich doch Merkmale der Wachstumsphase (Anagen) und der Involution/follikulären Regression (Katagen) nachweisen. Ein weiterer Tumor mir panfollikulärer Differenzierung ist das Panfollikulom.
Zusätzlich zu echten follikulären Neoplasien, gibt es eine heterogene Gruppe von hamartomatösen und hyperplastischen Läsionen. Hierzu zählen follikuläre Zysten, die follikuläre Induktion, die basaloide follikuläre Hyperplasie, das basaloide follikuläre Hamartom und der kongenitale panfollikuläre Follikelnävus.
Adnextumoren mit Talgdrüsen- und Haarfollikeldifferenzierung stellen potentiell auch kutane Marker für eine große Bandbreite hereditärer Syndrome dar. Eine korrekte Diagnose ist daher für den Kliniker unerlässlich, um die Möglichkeit des Vorliegens eines derartigen Syndroms in Betracht ziehen zu können.

Talgdrüsenadenom

ICD-O 8410/0
Definition und klinisches Bild
Das Talgdrüsenadenom ist ein gutartiger Tumor, dessen knotiger Aufbau die Struktur normaler Talgdrüsenlobuli nachahmt. Hierbei finden sich hauptsächlich zentral gelegene, reife Sebozyten und unreife Keimzellen, die überwiegend in den äußersten Schichten der Lobuli lokalisiert sind. Die klinische Manifestation ist gekennzeichnet durch das Auftreten eines einzelnen oder aber auch multipler hautfarbener, hellbrauner, erythematöser oder gelblicher, unterschiedlich großer Knoten mit einem Durchmesser von wenigen Millimetern bis zu 5 cm. Die überwiegende Mehrheit der Tumoren ist jedoch weniger als 1 cm groß. Multiple Läsionen weisen auf eine mögliche Assoziation mit dem Muir-Torre-Syndrom hin.
Histologie
Talgdrüsenadenome weisen eine multilobuläre Architektur mit mehreren aneinandergrenzenden, unterschiedlich großen Lobuli auf, die normalerweise in direkter Verbindung zur darüberliegenden Epidermis lokalisiert sind. Bezüglich ihrer Form variieren die Lobuli, teilweise sogar innerhalb derselben Läsion, zwischen piriform, elongiert und verzweigt. Es zeigt sich ein verdrängendes, scharf abgegrenztes Interface zur angrenzenden Dermis. Zwischen dem bindegewebigen Tumorstroma und dem umgebenden Gewebe finden sich Spaltbildungen. Die einzelnen Tumorlobuli bestehen, ähnlich dem Muster normaler Talgdrüsen, aus ein oder zwei peripheren Schichten kleiner, basaloider Keimzellen. Die mehr zentral gelegenen reifen Sebozyten offenbaren eingebuchtete Zellkerne und ein häufig blass rosafarbenes, vakuolisiertes Zytoplasma. Zellatypien und abnorme Mitosen sind nicht zu beobachten (Abb. 1).

Sebazeom

Definition und klinisches Bild
Das Sebazeom ist ein gutartiger, überwiegend aus unreifen germinativen Talgzellen bestehender Tumor. Der Begriff hat die früher verwendete Bezeichnung „Talgdrüsenepitheliom“ ersetzt. Klinisch zeigt sich ein 0,5 bis 5 cm großer, vorwiegend in der Kopf-/Halsregion lokalisierter, solitärer, hautfarbener, gelblich oder rötlicher Tumor, der gelegentlich eine leicht gelappte Oberfläche aufweist. Er manifestiert sich meist in der fünften und sechsten Lebensdekade und zeigt keine Geschlechtspräferenz. Das Sebazeom kann sekundär auf dem Boden eines Nävus sebaceus entstehen. Verglichen mit dem Talgdrüsenadenom und dem extraokulären Talgdrüsenkarzinom ist eine Assoziation mit dem Muir-Torre-Syndrom selten.
Histologie
Das Sebazeom zeigt gewöhnlich einen multinodulären Aufbau. Es ist überwiegend dermal lokalisiert und weist, wenn überhaupt, nur fokal eine Verbindung mit der darüberliegenden Epidermis auf. Die Tumorknoten können einzeln liegen oder auch konfluieren und sind in der Regel glatt begrenzt. Ihre Form und Größe kann sich sowohl interläsional als auch intraläsional unterscheiden. Gelegentlich können Spaltbildungen zwischen den epithelialen Zellhaufen und der umgebenden Dermis beobachtet werden. Die Tumorzellen sind kleine, monomorphe, basaloide (germinative) Zellen mit runden Zellkernen und unterschiedlich auffälligen Nukleoli. Reife Sebozyten mit vakuolisiertem Zytoplasma und eingebuchteten Zellkernen sind normalerweise in der Minderheit. Manche Autoren verwenden bei der diagnostischen Abgrenzung des Sebazeoms einen Cutoff-Wert von 50 %, d. h. mehr als 50 % des Tumorvolumens müssen aus unreifen Keimzellen bestehen (Abb. 2).
Eine fokale Talgdrüsenausführungsgangdifferenzierung kommt häufig vor. Die Tumorzellen lassen sich typischerweise nicht mit Ber-EP4 anfärben, was die Abgrenzung zu follikulären Neoplasien mit Keimzelldifferenzierung ermöglicht. Histopathologische Varianten des Sebazeoms umfassen verschiedene organoide Muster wie z. B. Labyrinth-artig/sinusoidal, wellenförmig, Karzinoid-artig und petaloid, deren Definition bereits oben beschrieben wurde. Darüber hinaus kann es zu einer apokrinen Drüsendifferenzierung, Keratozysten und einer squamösen Metaplasie („squamoid morules“) kommen (Abb. 3).

Retikuläres Akanthom mit Talgdrüsendifferenzierung

Definition und klinisches Bild
Das retikuläre Akanthom mit Talgdrüsendifferenzierung ist ein seltener gutartiger Talgdrüsentumor. Der Begriff hat die in der Vergangenheit verwendete Bezeichnung „oberflächliches Epitheliom mit Talgdrüsendifferenzierung“ ersetzt. Klinisch findet sich im Gesicht und am Stamm eine 4–10 mm große, solitäre, angedeutet kuppelförmige Papel oder aber auch ein Akrochordon. Betroffene Patienten sind in der Regel 55 bis 85 Jahre alt. Eine Geschlechtspräferenz besteht nicht.
Histologie
Der Tumor ist gekennzeichnet durch eine relativ breite und oberflächliche Akanthose mit einem retikulären Muster. An der Basis der anastomosierenden Reteleisten finden sich typischerweise Haufen reifer Sebozyten, die häufig verschmelzen und von ein oder zwei Schichten unreifer germinativer Talgzellen umgeben sind (Abb. 4). Winzige duktale Strukturen als Zeichen einer Differenzierung in Richtung Talgdrüsenausführungsgang können gelegentlich beobachtet werden.

Talgdrüsenkarzinom, okulär und extraokulär

ICD-O 8410/3
Definition und klinisches Bild
Aufgrund klinischer Kriterien kann man das kutane Talgdrüsenkarzinom in eine okuläre und eine extraokuläre Form unterteilen. Berücksichtigt werden bei dieser Klassifikation das unterschiedliche biologische Verhalten, klinisch-pathologische Charakteristika, lokalisationsbedingte Aspekte, angewendete Behandlungsstrategien und die Assoziation mit dem Muir-Torre-Syndrom. Insgesamt wird die lokalisationsbedingte Klassifikation des kutanen Talgdrüsenkarzinoms jedoch kontrovers diskutiert. Das extraokuläre Talgdrüsenkarzinom zeigt sich klinisch meist als 1–5 cm großer, gelblich brauner, derber, manchmal ulzerierter Knoten in der Kopf-/Halsregion älterer Menschen. Der Stamm ist seltener betroffen. Ein Geschlechtsunterschied ist nicht erkennbar. Auf der anderen Seite tritt das periokuläre Talgdrüsenkarzinom in der Regel am Augenlid auf, wobei die meisten Tumoren von der Meibom’schen Drüse innerhalb des Tarsus ihren Ursprung zu nehmen scheinen. Darüber hinaus können Talgdrüsenkarzinome auch von der mit den Wimpern assoziierten Zeis’schen Drüse und den zahlreichen Talgdrüsen im Bereich der Karunkel ausgehen. Diese Neoplasie ist geradezu berüchtigt dafür, eine benigne Läsion vorzutäuschen (u. a. Chalazion, Blepharitis, Konjunktivitis, Keratokonjunktivitis). Als Konsequenz daraus kommt es nicht selten zur verspäteten Diagnosestellung und einer damit einhergehenden relativ hohen Morbidität und Mortalität. Im Gegensatz zu seinem extraokulären Pendant ist das periokuläre Talgdrüsenkarzinom in der Regel nicht mit dem Muir-Torre-Syndrom assoziiert. Betroffen sind vorwiegend ältere Personen.
Histologie
Extraokuläre und periokuläre Talgdrüsenkarzinome sind mono- oder multinoduläre, aus großflächigen Ansammlungen atypischer, basaloider Epithelzellen bestehende Neoplasien. Die Talgdrüsendifferenzierung ist unterschiedlich stark ausgeprägt und manifestiert sich in Form von intrazytoplasmatischen Vakuolen, die den Zellkern einbuchten können. Eine Differenzierung in Richtung Talgdrüsenausführungsgang ist ebenfalls manchmal zu beobachten. Zu den Merkmalen, die auf ein Talgdrüsenkarzinom hinweisen, zählen Asymmetrie, unregelmäßige Ränder, Zellpolymorphismus, Makronukleoli, eine erhöhte Zahl von Mitosen mit atypischen Mitrosefiguren und Zellnekrosen. Die Anzahl reifer Sebozyten ist variabel und es kann schwierig sein, Tumoren mit einigen reifen, vakuolisierten Zellen als Talgdrüsenkarzinom zu erkennen. Hilfreiche Hinweise für die Diagnose des periokulären Karzinoms sind eine allgemeine pagetoide Ausbreitung der Tumorzellen (50 % der Fälle), quadratische („squared-off“) oder angulierte Zellkerne, die an manche Keimzelltumoren erinnern, sowie das „Appliqué“-Muster, das durch die Nekrose peripherer, in dichten Zellhaufen gelegener Tumorzellen zustande kommt (Abb. 5).
Zu den ungewöhnlichen und seltenen Varianten des extraokulären Talgdrüsenkarzinoms zählen: 1) das intraepidermale Talgdrüsenkarzinom (in situ Talgdrüsenkarzinom, oberflächliches Talgdrüsenkarzinom), 2) das zystische Talgdrüsenkarzinom (manche ansonsten typische Talgdrüsenkarzinome können aufgrund von Nekrose oder ausgeprägter holokriner Sekretion eine auffallend zystische Umwandlung erfahren; derartige Tumoren können als Beispiel für sog. zystische Talgdrüsentumoren angesehen werden) und 3) das Talgdrüsenkarzinom mit fokaler squamöser Metaplasie/Differenzierung oder apokriner Differenzierung.

Mantelom: Fibrofollikulom und Trichodiskom

Definition und klinisches Bild
Historisch wurden Fibrofollikulom und Trichodiskom als unterschiedliche Läsionen angesehen, die entweder eine Assoziation mit dem follikulären Mesenchym oder eine histogenetische Verwandtschaft mit der Haarscheibe (Trichodiskom) aufwiesen. In jüngerer Zeit wurde für diese beiden Tumoren die Klassifizierung als „Mantelom“ vorgeschlagen. Klinisch manifestieren sich sowohl das Fibrofollikulom als auch das Trichodiskom als 1–6 mm große, solitäre, weißliche oder hautfarbene, gelegentlich sehr unauffällige, vorwiegend im Gesicht auftretende Papel. Das Auftreten multipler Läsionen ist ein deutlicher Hinweis für das mögliche Vorliegen des Birt-Hogg-Dubé-Syndroms, das zusätzlich mit Nierentumoren und Lungenzysten assoziiert ist. Während sporadisch vorkommende, solitäre Tumoren meistens in der fünften oder sechsten Lebensdekade zu beobachten sind, finden sich mit dem Birt-Hogg-Dubé-Syndrom assoziierte Läsionen gewöhnlich in der dritten und vierten Dekade. Eine Geschlechtspräferenz existiert nicht.
Histologie
Das typische Fibrofollikulom offenbart ein infundibulozentrisches Wachstum. Ausgehend von einem dilatierten Infundibulum finden sich dünne, anastomosierende epitheliale Stränge und Bänder basaloider Zellen. Diese bilden ein gefenstertes Muster und umschließen ein charakteristisches Stroma, das aus variierenden Anteilen von fibrillärem Kollagen, Muzin und Fibroblasten besteht. Ausgereifte Talgdrüsenelemente sind nicht, oder nur in sehr geringem Umfang, vorhanden. Bandartige, parallel zueinander und senkrecht zu den Epithelzellsträngen angeordnete Kollagenbündel sind ein häufiger Befund innerhalb des Stromas. In der Regel lassen sich mehrere derartige fibroepitheliale Einheiten innerhalb eines Tumors erkennen.
Beim Trichodiskom ist das auffälligste Merkmal ein aus Fibroblasten und bandförmigen Kollagenbündeln aufgebautes, sehr muzinreiches Stroma. Dieses umgibt markante Cluster von Talgdrüsenlobuli, deren Form häufig an einen Baseballhandschuh oder einen Bund Bananen erinnert. Abhängig von der Schnittebene gehen diese von kleinen Vellushaarfollikeln aus oder liegen frei innerhalb des Stromas. Als Varianten des typischen Stromas finden sich auch auffallend myxoide und sklerotische Areale (Abb. 6).
Zwischen diesen beiden extremen Polen des morphologischen Spektrums lassen sich beachtliche mikroskopische Variationen beobachten. Manche Läsionen zeigen sogar eine Kombination histologischer Merkmale des Fibrofollikuloms und des Trichodiskoms. Histopathologisch gibt es keine Unterschiede zwischen Syndrom-assoziierten Fibrofollikulomen/Trichodiskomen und sporadisch auftretenden Fällen.
Eine seltene Variante ist das überwiegend aus Spindelzellen bestehende Trichodiskom (spindle-cell predominant trichodiscoma). Hierbei treten die stromalen Zellen übermäßig stark hervor und manifestieren eine Spindelzellmorphologie mit leicht welligen Zellkernen und schmalem, sich den Zellenden zu verjüngendem Zytoplasma. Die Stromazellen bilden entweder verwobene, unregelmäßig angeordnete Faszikel oder zeigen eine palisadenartige Aggregation. Zu den übrigen seltenen oder ungewöhnlichen Veränderungen zählen atypische Zellen mit hyperchromatischen Zellkernen oder bizarre mehrkernige Zellen, von denen man annimmt, dass sie durch Alterungsprozesse entstehen. Des Weiteren kann es auch zu stromaler lipomatöser Metaplasie und ausgeprägtem Gefäßreichtum kommen.

Steatozystom

Definition und klinisches Bild
Manche Autoren betrachten das Steatozystom als Zyste, andere vertreten die Auffassung, dass es sich um ein zystisches Hamartom handelt. Das Steatozystom kann einzeln (Steatocystoma simplex) oder in Mehrzahl (Steatocystoma multiplex) auftreten. Die meisten Läsionen sind weniger als 1 cm groß und offenbaren sich klinisch als gelbliche bis hautfarbene Zysten und Papeln, vorzugsweise im Bereich der Brust und des Halses. Beim Steatocystoma multiplex kann die Anzahl der Läsionen zwischen Dutzenden und Hunderten schwanken. Betroffen sind meistens Jugendliche.
Manche der Multiplex-Varianten werden autosomal-dominant vererbt und sind mit Mutationen im Keratin-17-Gen (KRT17) auf Chromosom 17 assoziiert. Mutationen in diesem Gen finden sich auch bei der Pachyonychia congenita Typ 2 (PC-2) (Jackson-Lawler-Syndrom), einer autosomal-dominant vererbten Erkrankung, die gekennzeichnet ist durch hypertrophe Nageldystrophie, milde fokale Palmoplantarkeratose, multiple Steatozystome, neonatale oder pränatale Zähne, follikuläre Hyperkeratose, Korneadystrophie und anderen Anzeichen ektodermaler Dysplasie.
Histologie
Die Zystenwand wird von Epithel ausgekleidet, das dem eines normalen Talgdrüsenausführungsgangs ähnelt. Es besteht aus einer dünnen Schicht von Plattenepithel (nur 1–4 Zellen dick), das häufig kein oder ein fokal nur sehr dünnes Stratum granulosum aufweist. Ein charakteristisches Merkmal ist die dichte, eosinophile, gezackte Kutikula an der inneren Oberfläche der Zyste. Die Zystenwand weist häufig ein faltiges Aussehen auf. Sie ist mit unterschiedlich großen Talgdrüsenlobuli und einzelnen Talgzellen verbunden bzw. umschließt diese.

Nävus sebaceus (Jadassohn)

Definition und klinisches Bild
Der Nävus sebaceus (Jadassohn), oder auch organoider Nävus, wird als komplexes Hamartom angesehen, das nicht nur Talgdrüsen und andere Adnexstrukturen, sondern auch Epidermis und Dermis miteinbezieht. Jüngere Sequenzstudien des gesamten Exoms offenbarten somatische Mutationen in HRAS und KRAS und kennzeichnen den Prozess somit als „Mosaik-RASopathie“. Der Nävus sebaceus weist altersabhängig ein vielgestaltiges klinisches und histopathologisches Erscheinungsbild auf. Bei der Geburt zeigt sich gewöhnlich eine solitäre, glatte, hautfarbene, wachsartige oder gelbliche, haarlose Plaque. Während der Pubertät werden die Läsionen mehr erhaben, verrukös und nehmen einen gelblicheren Farbton an. Im Erwachsenenalter, meist zwischen dem 40. und 50. Lebensjahr, kann es dann zum Auftreten sekundärer Neoplasien kommen. Hierbei finden sich am häufigsten Syringozystadenome und großknotige Trichoblastome, gefolgt von Trichilemmomen, einschließlich des desmoplastischen Trichilemmoms (Abb. 7).
Innerhalb eines einzelnen Nävus sebaceus kann es auch zum Auftreten von histologisch unterschiedlichen Adnextumoren kommen. Der Nävus sebaceus kann auch Teilsymptom mehrerer, offensichtlich verschiedenartiger Erkrankungen sein, wobei die Assoziation mit dem Schimmelpenning-Feuerstein-Mims-Syndrom (OMIM 163200) am häufigsten zu sein scheint. Bei diesem Syndrom kommt es in der Regel zum Auftreten multipler, den Blaschkolinien folgenden Nävus sebaceus Läsionen, die typischerweise Gesicht und Schleimhaut betreffen. Assoziiert hiermit sind verschiedene orale/dentale Anomalien, eine Beteiligung des zentralen Nervensystems und muskuloskeletale Veränderungen.
Histologie
Nahezu alle Adnexstrukturen können betroffen sein. Das Erscheinungsbild variiert von Fall zu Fall und ist, wie bereits erwähnt, altersabhängig. Die Übersicht fasst die wesentlichen histopathologischen Merkmale zusammen.
Histopathologische Merkmale des Nävus sebaceus
Talgdrüsen-assoziierte Veränderungen
  • Vermehrte Anzahl und Hyperplasie von Talgdrüsen
  • Reduktion oder komplettes Fehlen von Talgdrüsen; unreife Talgdrüsen
  • Direkte Verbindung von Talgdrüsenlobuli zur epidermalen Oberfläche oder zu Infundibula der Vellusfollikel/Talgdrüsen-Induktion
  • „Löcher“ in Talgdrüsenlobuli
  • Nicht klassifizierbare, kleine, basaloide Zellproliferationen mit Talgdrüsendifferenzierung
Haarfollikel-assoziierte Veränderungen
  • Fehlen der Terminalhaarfollikel innerhalb der Läsion
  • Haarfollikel-Induktion
  • Hyperplasie des Follikelepithels
Veränderungen der ekkrinen und apokrinen Einheiten
  • Hyperplastische Veränderungen
  • Metaplastische Veränderungen
  • Dilatation
  • Nicht klassifizierbare, kombiniert duktal-basaloide Zellproliferationen
Epidermis- und Stromaveränderungen
  • Unterschiedlich starke Akanthose
  • Virale, warzenartige Veränderungen einschließlich Koilozytose
  • Desmoplastische Muster
Die auf dem Boden des Nävus sebaceus entstehenden Sekundärtumoren sind in aller Regel gutartig; maligne Tumoren (Talgdrüsenkarzinom, Basalzellkarzinom, Syringocystadenocarcinoma papilliferum) sind selten. Eine Unterscheidung der Sekundärtumoren von ihren sporadisch auftretenden Pendants ist normalerweise nicht möglich, jedoch weisen einige Läsionen in seltenen Fällen ungewöhnliche, schwer zu klassifizierende histologische Muster auf.

Talgdrüsenhyperplasie

Definition und klinisches Bild
Die Talgdrüsenhyperplasie ist eine relativ häufig vorkommende, der normalen anatomischen Verteilung von Talgdrüsen folgende Hautveränderung, die aus einer vermehrten Anzahl gutartiger Talgdrüsenlobuli besteht. Man findet sie auch im Rahmen anderer Entitäten wie z. B. dem Nävus sebaceus und der Adnexinduktion.
Klinisch manifestieren sich Talgdrüsenhyperplasien als kleine (1–5 mm), asymptomatische, solitär oder multipel vorkommende, hautfarbene Papeln, vorzugsweise im Gesicht (besonders Stirn und Wangen) älterer Männer. Die einzelne Läsion zeigt häufig eine zentrale Einsenkung. Zu den selteneren klinischen Manifestationen gehören eine lineare, zosteriforme Anordnung, eine Variante mit diffuser Verteilung, Riesenläsionen (bis zu einem Durchmesser von 1 cm), familiäre Formen sowie auch das Vorkommen bei jüngeren Menschen und Organtransplantierten. So genannte juxtaklavikuläre „beaded lines“ werden ebenfalls als Variante der Talgdrüsenhyperplasie angesehen.
Histologie
Histologisch zeigt sich eine Vermehrung und Vergrößerung unterschiedlich geformter, mit einem zentralen Haarfollikel verbundener Lobuli reifer Talgdrüsen. Der infundibuläre Anteil ist häufig dilatiert und enthält Zelldebris, Bakterien sowie gelegentlich auch ein Vellushaar.

Talgdrüsen-Induktion

Definition und klinisches Bild
Die Talgdrüsen-Induktion kommt im Zusammenhang mit den gleichen mesenchymalen Läsionen vor wie auch die Haarfollikel-Induktion (Abschn. 30). Daher geht man von einer gemeinsamen Pathogenese aus. Es handelt sich um einen histopathologischen Zufallsbefund, der keine klinisch erkennbaren Merkmale aufweist.
Histologie
Die Talgdrüsen-Induktion entsteht oft in Verbindung mit einer Reihe follikulärer Elemente. Das Spektrum erstreckt sich dabei von kleinen Talgzellhaufen über undifferenzierte, gelegentlich Sebozyten enthaltende (Mantel-artige Differenzierung) Zellstränge bis zu voll entwickelten Talgdrüsenlobuli. Letztere sind hierbei häufig, zumindest fokal, direkt mit der Unterseite der Epidermis verbunden, manchmal sogar über einen erkennbaren Ausführungsgang. Induzierte Talgdrüsenlobuli können eine beträchtliche Hyperplasie aufweisen und scheibenartig angeordnet sein.

Follikulär-zystisches Talgdrüsenhamartom

Die Eigenständigkeit dieser Läsion wird kontrovers diskutiert. Manche Autoren sehen in ihr lediglich die Manifestation eines Trichofollikuloms im Spätstadium. Aus histologischer Sicht und bei Berücksichtigung des Entwicklungsmodells des Trichofollkuloms offenbart sich tatsächlich eine signifikante Überlappung zwischen Trichofollikulom im Spätstadium, dem sog. Talgdrüsentrichofollikulom und dem follikulär-zystischen Talgdrüsenhamartom (FZTH), so dass die Sichtweise, diese drei Läsionen als eine einzige Entität anzusehen, gerechtfertigt erscheint. Ein Argument, das die Befürworter des FZTH als vom Trichofollikulom eigenständige Entität anbringen, bezieht sich auf die klinische Tatsache, dass es zwar seltene kongenitale FZTH-Fälle gibt, aber keinen überzeugenden Nachweis kongenitaler Trichofollikulome.

Ektope Talgdrüsen

Definition und klinisches Bild
Ektope Talgdrüsen kommen in der Mundhöhle (Fordyce-Drüsen), an den Brustwarzen (Montgomery-Drüsen) und am Penis (Tyson-Drüsen) vor. Da die ersten beiden Entitäten recht häufig auftreten und somit wahrscheinlich Normvarianten darstellen, ist es fraglich, ob die Bezeichnung „ektop“ hier überhaupt angebracht ist. Auf der anderen Seite wurden aber auch Talgdrüsen im Ösophagus und im weiblichen Genitaltrakt (Vagina, Zervix) beschrieben, bei denen der Begriff ektop im engeren Sinne zutrifft. Fordyce-Drüsen manifestieren sich klinisch als kleine, einzeln stehende, gelbliche oder weißliche, gelegentlich gruppiert auftretende Papeln, vorzugsweise an der Lippe nahe der Lippenrotgrenze oder an der bukkalen Mundschleimhaut. Ihre Prävalenz wird in der Literatur mit 48–80 % angegeben. Montgomery-Drüsen finden sich an der Areola und kommen häufig nach der Pubertät zum Vorschein. Sie imponieren klinisch als konzentrisch angeordnete, kleine (1–4 mm), einzeln stehende, hautfarbene, häufig zugespitzte Papeln.
Histologie
Unabhängig von der Lokalisation weisen ektope Talgdrüsen immer ein ähnliches Muster auf. Sie bestehen normalerweise aus einer einzelnen Talgdrüse, die über einen Ausführungsgang mit der Epitheloberfläche verbunden ist. Dieser Gang fusioniert dabei mit einem an ein follikuläres Infundibulum erinnernden Kanal. Mantelstrukturen wurden in der Zervix beschrieben. In seltenen Fällen können aus ektopen Talgdrüsen (insbesondere im Mundraum) die gleichen Veränderungen entstehen wie sie auch bei kutanen Talgdrüsen beobachtet werden. Hierzu zählen Talgdrüsenhyperplasie, Talgdrüsenadenom und Talgdrüsenkarzinom.

Talgdrüsendifferenzierung in anderen Adnextumoren

Eine Talgdrüsendifferenzierung kann gelegentlich auch bei anderen Adnextumoren – u. a. Porom, apokriner Mischtumor, Trichoblastom, Zylindrom – beobachtet werden. Man führt dies auf die Tatsache zurück, dass sich während der embryonalen Entwicklung follikuläre, apokrine und sebazäre Anlagen (die sog. Haarfollikel-Talgdrüsen-Einheit) gemeinsam ausbilden. Nur selten findet sich eine Talgdrüsendifferenzierung auch außerhalb der Haut.

Trichoblastom

Definition und klinisches Bild
Trichoblastome sind gutartige, biphasische Tumoren mit einer doppelten Differenzierung in Richtung des follikulären Keimepithels und des spezifischen follikulären Stromas. Die Übersicht zeigt die verschiedenen Typen dieses Tumors anhand der neuesten WHO-Klassifikation.
Varianten des Trichoblastoms
  • Großknotig
  • Kleinknotig (einschließlich adamantinoid)
  • Retiform (solitäres Riesentrichoepitheliom)
  • Kribriform (konventionelles Trichoepitheliom)
  • Razemiform (nicht-konventionelles Trichoepitheliom)
  • Säulenartig (desmoplastisches Trichoepitheliom
Klinisch präsentieren sich Trichoblastome zumeist als sporadisch auftretende, solitäre, hautfarbene oder rötliche Knoten mit einer glatten, manchmal teleangiektatischen Oberfläche. Die meisten Tumoren finden sich in der Kopf-/Halsregion und haben bis zur Exzision eine Größe zwischen 0,5 und 3 cm erreicht. Größere Läsionen sind selten, Riesenformen bilden eine Ausnahme. Bei den sporadisch auftretenden Tumoren zeigt sich ein Überwiegen des weiblichen Geschlechts (2:1 bis 5:1) beim kribriformen Trichoblastom (Trichoepitheliom), beim kleinknotigen Trichoblastom und beim säulenartigen Trichoblastom (desmoplastisches Trichoepitheliom). Obwohl die meisten Tumoren in der 5. oder 6. Lebensdekade auftreten, zeigt sich insgesamt eine große Altersspanne. Das großknotige Trichoblastom findet sich oft als Sekundärtumor auf einem Nävus sebaceus und ist in diesem Zusammenhang häufig pigmentiert. Das kribriforme Trichoblastom (Trichoepitheliom) ist der vorwiegende Tumortyp beim Brooke-Spiegler-Syndrom und dessen phänotypischer Variante der multiplen familiären Trichoepitheliome. Das säulenartige Trichoblastom (desmoplastisches Trichoepitheliom) offenbart sich als solitäre, angedeutet anuläre, glatte, derbe, hautfarbene oder hellbraune, gewöhnlich weniger als 1 cm große Papel, die häufig eine zentrale Einsenkung aufweist. Klinisch entspricht diese Einsenkung einer Vertiefung der über dem Tumor liegenden Epidermis.
Histologie
Alle Trichoblastomvarianten sind normalerweise gut umschriebene, nicht ulzerierende, auf die Dermis beschränkte Tumoren, die nur selten die Subkutis miteinbeziehen oder gar auf diese beschränkt sind. Gelegentlich können Trichoblastome einfach chirurgisch herausgeschält werden. Manchmal ist ein multinodulärer Aufbau mit Ausbildung distinkter, gewöhnlich durch Spalten getrennter fibroepithelialer Einheiten zu beobachten. Das in der Regel üppige, aus dünnen fibrillären Kollagenbündeln und zahlreichen spindelförmigen Fibroblasten aufgebaute Stroma ähnelt follikulären Papillen und der perifollikulären Bindegewebs-Scheide. Ansammlungen mesenchymaler Zellen, die an den Versuch ein papilläres Mesenchym zu bilden erinnern, werden manchmal als „papilläre Mesenchymkörper“ bezeichnet. Fokal können die stromalen Elemente gegenüber der epithelialen Komponente im Vordergrund stehen. Während Retraktionsartefakte zwischen epithelialen Knoten und dem Stroma in der Regel nicht zu sehen sind, lassen sich häufig Spaltbildungen innerhalb des Stromas oder um die fibroepithelialen Einheiten erkennen. Das Vorkommen von mehr als einer Trichoblastomart (Trichoblastommuster) ist durchaus nicht selten.
Varianten des Krankheitsbildes
Kribriformes Trichoblastom (Trichoepitheliom)
Zwar findet sich hier eine überwiegend kribriforme (siebartige) Anordnung der das Stroma umgebenden, epithelialen Elemente, jedoch zeigen sich gleichzeitig auch retiforme, razemiforme und kleinknotige Strukturen (Abb. 8).
Großknotiges Trichoblastom
Diese Variante offenbart einen oder mehrere, einzeln stehende oder auch konfluierende, große Knoten, die aus follikulären Keimzellen bestehen, die in ein typisches follikuläres Stroma eingebettet sind. Der Tumor ist normalerweise auf die Dermis beschränkt, weist aber ein eher asymmetrisches Wachstumsmuster auf. Besonders auffallend sind die ausgedehnten nekrotischen Areale, die der Läsion letztendlich ein zystisches Erscheinungsbild verleihen können.
Kleinknotiges Trichoblastom
Der Tumor besteht aus kleinen, runden bis ovalen Ansammlungen follikulärer Keimzellen, die zumeist isoliert vorliegen, fokal aber auch miteinander verbunden sein können (Abb. 9).
Adamantinoides Trichoblastom
Dieses ist die seltenste Trichoblastomvariante. Sie besteht aus epithelialen Zellknoten unterschiedlicher Größe und Form. Peripher zeigen sich dunkle, basophile, oft palisadenförmig aggregierte basaloide Zellen. Zentral hingegen erkennt man größere, blasse Zellen mit vesikulären Zellkernen, prominenten Nukleoli und üppigem, schwach eosinophilem oder auch amphophilem Zytoplasma, die mit zahlreichen kleinen, gut differenzierten Lymphozyten oder Zellen mit gebuchteten Kernen vermischt sind. Ebenso findet man hier im aufgelockerten hellen Zentrum große, multinukleäre, an Reed-Sternberg-Zellen erinnernde Zellen. „Lakunäre“ Zellen sind das Ergebnis zytoplasmatischer Retraktion. Ein spezifisches follikuläres Stroma ist bei diesem Tumortyp weniger deutlich zu beobachten (Abb. 10).
Säulenartiges Trichoblastom
Dieser Tumor ist für gewöhnlich in der oberen reikulären Dermis lokalisiert und besteht aus kleinen, unauffälligen, basaloiden Zellen, die größtenteils in kurzen Strängen, dünnen Säulen oder kleinen Nestern angeordnet und von Kollagenbündeln umgeben sind.
Zu den nicht regelmäßig vorkommenden histopathologischen Merkmalen des Trichoblastoms zählen eine fortgeschrittene follikuläre Differenzierung, Klarzellveränderungen, sebazäre oder duktale Differenzierungen, Pigmentierung und melanozytäre Kolonisierung, epidermale melanozytäre Hyperplasie oberhalb des Tumors, Assoziation mit einem melanozytären Tumor (insbesondere bei der säulenartigen Variante), Mehrkernigkeit und verschiedene stromale Veränderungen. In seltenen Fällen erfährt das Trichoblastom eine maligne Transformation oder tritt zusammen mit einem Basalzellkarzinom auf.

Pilomatrixom

Synonyme: Pilomatrikom, Epithelioma calcificans Malherbe, gutartiges verkalktes Epitheliom
Definition und klinisches Bild
Das Pilomatrixom ist ein häufiger Adnextumor, der eine überwiegende Differenzierung in Richtung der Haarfollikelmatrix und des Haares selber erkennen lässt. Bezüglich der Pathogenese des Pilomatrixoms konnte eine Assoziation mit dem WNT/β-Catenin Signalweg gezeigt werden. Der Tumor findet sich vorwiegend bei Kindern und jungen Erwachsenen, jedoch wurde auch über einen doppelten Inzidenzpeak in der ersten und sechsten Dekade berichtet. Das weibliche Geschlecht ist vermehrt betroffen (2:1 bis 3:1). Prädilektionsstellen sind die Kopf-/Halsregion (mehr als 50 %) gefolgt von den oberen Extremitäten (25 %). Pilomatrixome zeigen in aller Regel ein langsames Wachstum und manifestieren sich klinisch als relativ gut begrenzte, maximal 1–3 cm große Knoten mit glatter Oberfläche. Je nach Grad der Kalzifikation und Ossifikation, die beide von der Bestandsdauer der Läsion abhängen, fühlt sich der Tumor weich oder hart an. In seltenen Fällen wird auch ein rasches Wachstum beobachtet, was den klinischen Eindruck eines Malignoms erwecken kann.
Zu den seltenen klinischen Varianten zählen die sog. anetodermische Form, bei der die Haut über dem Tumor atrophisch erscheint und Striae aufweist; eine bullöse (lymphangiektatische) Variante bedingt durch oberflächliche Lymphangiektasien; eine pigmentierte Form mit reichlich Melanin; ein perforierendes Pilomatrixom sowie exophytische Varianten und Riesenformen (bis zu 15–20 cm). In Ausnahmefällen finden sich multiple Läsionen oder eine Assoziation mit anderen Anomalien einschließlich myotoner Dystrophie, Turner-Syndrom, Trisomie 9, Gardner-Syndrom.
Histologie
Das Pilomatrixom ist ein wandlungsfähiger Tumor, der verschiedene Entwicklungsstadien durchläuft. Frühe Läsionen erscheinen oft zystisch, wobei der obere Anteil von einem (infundibulären) Plattenepithel ausgekleidet ist. Die unteren und seitlichen Anteile bestehen aus Zellen, die an die Matrix normaler Haarfollikel erinnern, mit wenig Zytoplasma, unklaren Zellgrenzen, hyperchromatischen ovalen oder runden Zellkernen und reichlich Mitosen. Weiter zentral gelegen finden sich größere, polygonale oder runde Zellen mit schwach basophilem oder blassem Zytoplasma, die an die supramatrikalen Zellen des normalen Haarbulbus erinnern. Zum Zentrum des Tumors hin werden die Nuklei dieser Zellen kleiner und pyknotisch, während das Zytoplasma zunehmend eosinophiler wird. Dies markiert den Übergang zu den kernlosen Schattenzellen (Geisterzellen), die durch vermehrtes Zytoplasma und deutliche Zellgrenzen gekennzeichnet sind (Abb. 11).
Mit der Zeit wird das infundibuläre Epithel meist durch ein Entzündungsinfiltrat zerstört. Im Laufe der Tumoralterung dominieren zunehmend Schattenzellen, wohingegen matrikale und supramatrikale Zellen immer weniger zu erkennen sind. In vielen Fällen kommt es zu dystropher Kalzifikation, gefolgt von metaplastischer Ossifikation. Vollständig „ausgebrannte“ alte Tumoren enthalten keine oder nur wenige matrikale Zellen und bestehen nur noch aus Ansammlungen von Schattenzellen, Kalzifikationsherden und Knochen. Nur selten zeigt sich eine extramedulläre Hämatopoese. Zu den seltenen Varianten gehören das proliferierende Pilomatrixom, das aggressive Pilomatrixom und das pigmentierte Pilomatrixom (enthält Melanin).

Melanozytäres Matrixom

Definition und klinisches Bild
Dieser seltene, aus epithelialen und melanozytären Anteilen bestehende Tumor scheint die normalen physiologischen Prozesse im Haarbulbus eines frühen Anagenhaarfollikels zu imitieren. Der epitheliale Anteil weist eine überwiegende Haarmatrix- (matrikale und supramatrikale Zellen) und Haardifferenzierung (Schattenzellen) auf. Die zweite Komponente besteht aus dendritischen, pigmentproduzierenden Melanozyten. Das Vorkommen von dendritischen Melanozyten ist das Unterscheidungskriterium zwischen dem melanozytären Pilomatrixom und dem pigmentierten Pilomatrixom, bei dem zwar Melanin vorhanden ist, aber keine dendritischen Melanozyten. Über seltene Fälle mit überlappenden Merkmalen ist jedoch auch berichtet worden. Klinisch manifestiert sich der Tumor als dunkelbrauner oder schwarzer, bis zu 1 cm großer, meist an sonnenexponierter Haut (Gesicht, Hände) auftretender Knoten. Bei den bislang beschriebenen Fällen besteht ein Überwiegen des männlichen Geschlechts (ca. 4:1). Betroffen sind vor allem ältere Patienten (60–80 Jahre).
Histologie
Der Tumor ist gut umschrieben und besteht aus dichtgepackten zytoplasmaarmen Zellen, die einen monomorphen, runden Zellkern, 1 oder 2 prominente Nukleoli und fein getüpfeltes Chromatin aufweisen (matrikale und supramatrikale Zellen). Diese gehen abrupt oder auch graduell in eosinophile, polygonale oder abgerundete, zellkernfreie Schattenzellen über. Ein auffälliges Merkmal ist das Vorkommen zahlreicher dendritischer Melanozyten, von denen einige stark pigmentiert und meist unregelmäßig innerhalb des Tumors verteilt sind (Abb. 12).

Pilomatrixkarzinom

Definition und klinisches Bild
Dieser seltene Tumor gilt als das maligne Pendant zum häufiger vorkommenden Pilomatrixoms, aus dem es in seltenen Fällen auch hervorgehen kann. Bei den allermeisten Fällen lässt sich jedoch kein präexistentes Pilomatrixom nachweisen, was für eine de novo Entstehung dieses Karzinoms spricht.
Klinisch offenbart sich das Pilomatrixkarzinom zumeist als langsam wachsender, potentiell ulzerierender, im Durchschnitt 4–5 cm großer Knoten (in seltenen Fällen bis zu 20 cm). Mehr als 60 % der Läsionen treten in der Gesicht-/Halsregion auf. Männer sind häufiger betroffen (2:1–4:1). Das Alter zum Zeitpunkt der Diagnose schwankt zwischen 2 und 93 Jahren, jedoch manifestieren sich die meisten Fälle in der 5. Lebensdekade. Es kann nicht ausgeschlossen werden, dass manche im Kindesalter beschriebenen Pilomatrixkarzinome in Wahrheit eher Pilomatrixomen mit hoher mitotischer Aktivität entsprechen.
Histologie
Die Tumorzellen können in manchen Fällen denen beim Pilomatrixom ähneln oder sehr pleomorph und hyperchromatisch sein mit einem oder mehreren Makronukleoli. Wiederum andere Läsionen sind anaplastisch und offenbaren bizarre Mitosen. Somit gibt es zytologisch sowohl gut als auch sehr schlecht differenzierte Varianten des Pilomatrixkarzinoms. Bei den gut differenzierten Formen lässt sich die Diagnose anhand der malignen Architektur stellen (u. a. Asymmetrie, schlechte Abgrenzung mit unregelmäßigen Rändern, invasives Wachstum, massenhaft Nekrosen), wohingegen der Nachweis von Schattenzellen zwischen anaplastischen Zellen auf eine schlechte Differenzierung hinweist.
Zwar wurden in einigen Fällen, die als pigmentierte Form des Pilomatrixkarzinoms bezeichnet wurden, Melanin und intraläsionale dendritische Melanozyten beschrieben, jedoch sollten diese Tumoren womöglich eher als malignes Pendant des melanozytären Matrixoms angesehen werden.

Trichilemmom

Definition und klinisches Bild
Das Trichilemmom (Tricholemmom) ist ein häufig vorkommender, gutartiger Tumor, dessen Histogenese kontrovers diskutiert wird. Es ist derzeit weiter unklar, ob es sich um eine wahre Neoplasie, ein Hamartom oder aber lediglich um eine virale Warze handelt. Mehrere Studien zum HPV-Nachweis beim Trichilemmom führten zu widersprüchlichen Ergebnissen. Es herrscht jedoch Einvernehmen darüber, dass der Tumor eine Differenzierung in Richtung der äußeren (trichilemmalen) Wurzelscheide im Bereich des Bulbus (und des Stammes) aufweist – daher auch der Name. Das Trichilemmom findet sich zumeist in der Kopf-/Halsregion erwachsener Personen, wobei insbesondere die zentrale Gesichtsregion eine Prädilektionsstelle darstellt. Klinisch manifestiert sich der Tumor als bis zu 1 cm große, solitäre, warzenartige Läsion oder auch als kuppelförmige, hautfarbene Papel mit glatter Oberfläche. Beide Geschlechter sind mit gleicher Häufigkeit betroffen. Multiple Trichilemmome, die in Verbindung mit akralen verrukösen Hyperkeratosen und multiplen oralen Läsionen auftreten, gelten als kutaner Marker des Cowden-Syndroms.
Histologie
Beim Trichilemmom kommt es zu einer exo-endophytischen Zellproliferation, die in aller Regel mit der Epidermis und/oder einem Haarfollikel verbunden ist. Der endophytische, intradermale Anteil besteht aus klaren oder blassen, monomorphen, Glykogen-haltigen Zellen, die ähnlich der äußeren Wurzelscheide des Haarfollikels im Bereich des Bulbus und des Stammes eine periphere Palisadenstellung aufweisen. Der Tumor ist glatt berandet und vom umgebenden Stroma durch eine verdickte PAS-positive Basalmembran abgegrenzt. In den zentralen Anteilen der Läsion finden sich Areale infundibulärer Keratinisierung und gelegentlich kleine, unauffällige Epithelwirbel („squamous eddies“). Darüber hinaus lassen sich verstreut oder auch gruppiert gelegene, nekrotische Keratinoyzten erkennen, die denen in normalen Katagenfollikeln ähneln. Das fibrotische Stroma ist nur schwach ausgeprägt. Das desmoplastische Trichilemmom ist eine Sonderform mit einem desmoplastischen und/oder hyalinisierten Stroma, das breite, die epithelialen Elemente komprimierende Bindegewebszonen erkennen lässt. Hierdurch entsteht ein gezacktes oder auch invasives Erscheinungsbild (Abb. 13).

Trichilemmales Horn

Das trichilemmale Horn ist eine seltene gutartige Veränderung, die klinisch als kutanes Horn imponiert und histologisch eine basale trichilemmale Keratinisierung aufweist. Sowohl die Pathogenese als auch die Histogenese des trichilemmalen Horns sind ungeklärt. Obwohl die Läsion von vielen Autoren als Neoplasie angesehen wird, ist die Möglichkeit eines reaktiven Prozesses nicht vollständig auszuschließen. So wurden gelegentlich Läsionen beschrieben, die nach der Behandlung einer vorbestehenden trichilemmalen Zyste aufgetreten waren. Man nimmt hierbei an, dass das trichilemmale Horn durch die Ruptur und nachfolgende Marsupilisation der Zystenwand bedingt ist. Dabei wird das Epithel nicht resorbiert, sondern proliferiert weiter, wodurch eine exophytische Läsion mit den morphologischen Eigenschaften eines kutanen Horns entsteht. Klinisch ist das trichilemmale Horn durch eine 1–2 cm große, solitäre, exophytische und keratotische Läsion gekennzeichnet. Seltene Riesenformen mit 25 cm Länge und 2,5 cm Breite sind beschrieben worden.

Trichilemmales Karzinom

Der Begriff des „trichilemmalen Karzinoms“ wurde erstmals von Headington im Jahre 1976 verwendet. Dalton und LeBoit vertreten die Auffassung, dass die von Headington als „trichilemmale Karzinome auf dem Boden von Trichilemmomen“ beschriebenen Fälle in Wahrheit möglicherweise eher desmoplastischen Trichilemmomen entsprechen – eine Entität, die 1990 erstmals erwähnt wurde. Nach Ansicht der beiden o. g. Autoren ist das trichilemmale Karzinom, falls es überhaupt existiert, sehr selten und wird wahrscheinlich überdiagnostiziert. Die meisten als trichilemmale Karzinome beschriebenen Fälle entsprechen möglicherweise Plattenepithelkarzinomen mit Klarzelldifferenzierung.

Tumor des follikulären Infundibulums

Definition und klinisches Bild
Der Tumor des follikulären Infundibulums (TFI) stellt eine seltene follikuläre Neoplasie dar. Da die Differenzierung vorwiegend in Richtung des follikulären Isthmus geht, ist der ursprüngliche Terminus wahrscheinlich eine Fehlbezeichnung. Dem TFI identische morphologische Veränderungen können auch in Hautbiopsien anderer dermatologischer Erkrankungen beobachtet werden, was einige Autoren dazu geführt hat, diese Entität lediglich als ein epidermales Reaktionsmuster zu betrachten. Auf der anderen Seite wird der TFI von manchen aber auch als Basalzellkarzinom angesehen.
Klinisch findet sich meistens eine einzelne, 3–10 mm große, vorwiegend im Gesicht auftretende Papel oder Plaque. Betroffen sind in der Regel Erwachsene (mittleres Alter 67 Jahre); eine Geschlechtspräferenz ist nicht feststellbar. In seltenen Fällen kommt es zum Auftreten multipler (Dutzende bis Hunderte) hypopigmentierter Makulae oder Papeln, die klinisch an flache seborrhoische Keratosen oder auch Basalzellkarzinome erinnern. Gelegentlich ist auch ein eruptiver Verlauf zu beobachten.
Histologie
Der Tumor ist oberflächlich, horizontal ausgerichtet und gut umschrieben. Er besteht aus Isthmus-Zellen mit üppigem rosafarbenen Zytoplasma und kleinen, ovalen oder runden, monomorphen Zellkernen. Die von der Epidermis ausgehenden Zellstränge und -säulen offenbaren hierbei ein gefenstertes Muster. Die Basis der von den Isthmus-Tumorzellen gebildeten plattenförmigen Strukturen ist normalerweise glatt, kann jedoch bei manchen Tumoren auch mehr aus basophilen, palisadenartig angeordneten Zellen bestehen. Kleine, knollenartige Vorwölbungen, die gelegentlich duktale Strukturen mit einer gezackten Auskleidung enthalten und somit wahrscheinlich Zeichen einer duktalen Differenzierung sind, können ebenfalls vorkommen. Das Stroma ist fibrotisch verändert. In der Regel fehlen Spalträume am Übergang zu den Epithelstrukturen. Letztere sind an einigen Stellen von verdickten Kollagenbündeln umgeben. Darüber hinaus findet sich häufig eine solare Elastose.

Haarscheidenakanthom

Definition und klinisches Bild
Das Haarscheidenakanthom ist ein seltener follikulärer Adnextumor, der aus 2 Hauptkomponenten besteht:
  • ein oberer infundibulozystischer Anteil, von dem
  • radial knollenartige Ausbuchtungen, bestehend aus Isthmus-Zellen vermischt mit kleinen duktalen und infundibulären Strukturen abgehen.
Klinisch zeigt sich eine asymptomatische, solitäre, kleine (0,5–1 cm), hautfarbene Papel, meist mit einer zentralen Öffnung. Prädilektionsstelle ist die Kopf-/Halsregion, insbesondere die Oberlippe. Beide Geschlechter und alle Altersgruppen sind in gleichem Maße betroffen.
Histologie
Zentral erkennt man einen breiten Krater, der einem deformierten oder weit dilatierten follikulären Infundibulum entspricht. Radial von diesem Krater abgehend zeigen sich zahlreiche, glatt begrenzte Lobuli aus Zellen, die denen des Isthmus an der äußeren Haarscheide ähneln und überwiegend eosinophiles oder klares Zytoplasma aufweisen. Einige Zellen sind nekrotisch und erinnern somit an nekrotische Keratinozyten in der äußeren Scheide normaler Katagenhaarfollikel. Während die Zellen im Zentrum der Lobuli kompakt angeordnet sind, findet man in der Peripherie häufig eher eine Palisadenstellung der Zellen. Manchmal lassen sich innerhalb der Lobuli kleine ausführungsgangartige Strukturen erkennen, die von einer dünnen Schicht kompakt angeordneter Zellen mit einer gezackten inneren Oberfläche ausgekleidet sind; diese Strukturen sind Zeichen einer duktalen Talgdrüsendifferenzierung (Abb. 14). Verstreut vorkommende, ausgereifte Sebozyten finden sich lediglich selten. Darüber hinaus manifestieren sich Zeichen einer infundibulären Differenzierung in Form von verhornenden, teilweise auch größeren, zystischen Strukturen, die von Keratohyalingranula enthaltenden Zellen umrandet sind.

Proliferierender Trichilemmaltumor

Definition und klinisches Bild
Der proliferierende Trichilemmaltumor, oft auch als Haartumor und proliferierende Trichilemmalzyste bezeichnet, ist eine relativ häufig vorkommende Neoplasie, die überwiegend eine Differenzierung in Richtung der äußeren Haarscheide im Bereich des Isthmus offenbart. Das histologische Spektrum umfasst benigne, atypische (intermediäre) und maligne Formen. Prädilektionsstelle der einzeln oder multipel auftretenden, 2–5 cm großen Knoten ist die Kopf-/Halsregion, insbesondere die Kopfhaut. Bei multiplen Läsionen können histologisch sowohl Trichilemmalzysten als auch proliferierende Trichilemmaltumoren gefunden werden, was darauf hindeutet, dass letztere auf dem Boden präexistenter Trichilemmalzysten entstehen können. Die meisten Tumoren treten in der 6. oder 7. Lebensdekade auf. Frauen sind häufiger betroffen als Männer (2:1–3:1).
Histologie
Die benigne Form offenbart sich als gut umschriebener, solid-zystischer, aus anastomosierenden Lobuli zytoplasmareicher (eosinophiler) Zellen bestehender Tumor. Die peripher gelegenen Zellen weisen eine palisadenartige Anordnung auf, während die weiter zentral lokalisierten Zellen eine abrupte Keratinisierung ohne jegliche Granularzellschicht erkennen lassen. Neben den eosinophilen Zellen, die eine Differenzierung in Richtung äußerer Haarscheide im Bereich des Isthmus zeigen, finden sich kleine Areale mit Klarzellen, die anscheinend eine Differenzierung in Richtung äußerer Haarscheide im Bereich des Follikel-Stammes nachahmen mit palisadenartig gruppierten peripheren Zellen, die von einer prominenten Basalmembran abgegrenzt sind (Abb. 15). Der Tumor ist in aller Regel auf die Dermis beschränkt, jedoch reicht er manchmal bis in die Subkutis und weist gelegentlich auch eine Verbindung zur Epidermis auf.
In seltenen Fällen kann der Tumor chirurgisch enukleiert werden. Während die äußeren Tumorränder glatt sind und somit eine gleichmäßige Grenzfläche zum Stroma besteht, an der es höchstens einmal zur fokalen Verdrängung kommen kann, führen Zellzungen, die bis in das Stroma hineinreichen, häufig zu einer desmoplastischen und/oder granulomatösen Riesenzellreaktion im Zentrum des Tumors. Dystrophe Kalzifikation und Cholesterinkristalle kommen oft vor und können ein hervorstechendes Merkmal sein. Zwar lassen sich fokal unter Umständen milde Zellatypien, Einzelzellnekrosen oder Dyskeratosen erkennen, dennoch wird die Läsion bei fehlender – von den äußeren Rändern ausgehender – Infiltration als gutartig angesehen.
Manche sehr gut umschriebene und architektonisch gutartige Tumoren manifestieren Areale mittelgradiger oder schwerer Zellatypien mit hyperchromatischen Nuklei, unregelmäßigen Zellkernmembranen und Mitosen. Diese histologisch malignen Areale finden sich häufig neben zytologisch unauffälligen Bereichen.
Wiederum andere Tumoren weisen sowohl Zellatypien als auch eine von den äußeren Rändern ausgehende Infiltration des umgebenden Gewebes auf und sind somit am malignen Ende des histologisch recht heterogenen Spektrums anzusiedeln. Die am häufigsten vorkommende derartige Variante entspricht einem moderat differenzierten Plattenepithelkarzinom. Schlecht differenzierte, einem schlecht differenzierten Plattenepithelkarzinom ähnelnde Läsionen sind hingegen seltener, ebenso wie Tumoren mit deutlich anaplastischen Merkmalen oder sarkomatoide Karzinome.

Trichoadenom

Definition und klinisches Bild
Das Trichoadenom ist eine gutartige follikuläre Neoplasie mit überwiegend infundibulärer Differenzierung in Form von multiplen zystischen Strukturen. Die Wände dieser zystischen Strukturen können dabei neben infundibulärem Epithel auch katagenes Isthmusepithel enthalten. Klinisch zeigt sich das Trichoadenom als solitärer, langsam wachsender, kleiner (0,5–3 cm), derber, hautfarbener oder gräulicher Knoten. Prädilektionsstelle ist das Gesicht. Betroffen sind vor allem Erwachsene. Eine Geschlechtspräferenz besteht nicht.
Histologie
Der Tumor ist für gewöhnlich gut umschrieben und besteht aus multiplen runden bis ovalen, unterschiedlich großen infundibulozystischen Strukturen. Diese liegen fokal gedrängt oder auch relativ gleichmäßig in der Dermis verteilt und reichen manchmal bis ins subkutane Fettgewebe. Während einige zystische Strukturen isoliert erscheinen, sind andere über Epithelzellsäulen miteinander verbunden oder liegen „Rücken an Rücken“. Die einzelnen zystischen Strukturen lassen allesamt Merkmale infundibulären Epithels erkennen: eine palisadenförmige Basalschicht säulenartiger Zellen in der Peripherie, mehrere Schichten spinöser Keratinozyten, eine Granularzellschicht und zentral lokalisierte, zumeist lamellär angeordnete Hornmassen. Neben infundibulärem Epithel lässt sich in der Wand vieler zystischer Elemente auch Isthmusepithel nachweisen, das durch Zellen mit blass rosafarbenem Zytoplasma nekrotische Keratinozyten (ähnlich denen in der äußeren Haarscheide in der Katagenphase) mit angedeuteter peripherer Palisadenbildung gekennzeichnet ist (Abb. 16). Manche Zysten manifestieren auch einen Ausführungsgang mit gezackter Oberfläche – möglicherweise ein Versuch duktaler Differenzierung. Zusätzlich zu den vorherrschenden zystischen Elementen finden sich kleine, solide Zellaggregate aus infundibulärem Epithel oder katagenem Isthmusepithel.

Nävus comedonicus

Definition und klinisches Bild
Der Nävus comedonicus ist eine seltene Erkrankung, die klinisch durch multiple asymptomatische, in Streifen unterschiedlicher Länge oder Patches angeordnete, komedoartige Läsionen (einzelne follikuläre, mit keratotischem Material gefüllte Öffnungen) gekennzeichnet ist. Diese treten einseitig auf, wobei in der Regel behaarte Areale betroffen sind, jedoch nicht das Kapillitium. Beidseitiger Befall und ausgedehnte Läsionen, die sich an mehreren anatomischen Arealen gleichzeitig bilden, sind selten. Obwohl der Nävus comdeonicus in der Regel ein rein auf die Haut beschränkter Befund ist, sind Assoziationen mit anderen Erkrankungen – u. a. vaskuläre Anomalien, okuläre Veränderungen, zerebrale und skeletale Anomalien – beschrieben worden.
Histologie
Der Nävus comedonicus manifestiert sich histologisch als Dilatation und in manchen Fällen auch Deformation mehrerer, mit reichlich lamellärem oder korbgeflechtartigem Keratin gefüllten Infundibula. Diese können sehr eng beieinander liegen oder auch ineinander übergehen. Die Follikelwand kann atrophisch sein oder auch zirkumferenziell knollenartige Protrusionen infundibulärer Zellen aufweisen, die denen bei der dilatierten Pore nach Winer ähnlich sind.

Dilatierte Pore (Winer)

Die dilatierte Pore ist eine häufige Hautveränderung. Man nimmt an, dass sie eine Sonderform einer infundibulären Zyste ist, bei der es durch Ruptur zur Entzündung und Fibrose sowie nachfolgend zur Ausbildung zirkumferenzieller Epithelprotrusionen kommt, die an Reteleisten erinnern. Klinisch findet sich vor allem im Gesicht (insbesondere an der Nase) und am Hals eine solitäre, häufig einem großen Komedo ähnelnde Läsion. Nur selten finden sich dilatierte Poren an Brust und Rücken. Gelegentlich lassen sich ein käsiges Material oder Hornmassen exprimieren. In der Literatur wurde eine Manifestation zwischen der 3. und 6. Lebensdekade beschrieben. Frauen sind häufiger betroffen.

Trichofollikulom

Definition und klinisches Bild
Während manche Autoren das Trichofollikulom als Neoplasie ansehen, wird es von anderen als Hamartom klassifiziert. Dieser komplexe Tumor offenbart eine Differenzierung in Richtung aller Komponenten des Haarfollikels. Dementsprechend treten seine unterschiedlichen mikroskopischen Erscheinungsbilder auch stadienabhängig auf. Klinisch zeigt sich vorzugsweise im Gesicht – besonders an der Nase und den Ohrläppchen – ein solitärer, meist 0,5–1 cm großer, hautfarbener Knoten, in dessen Zentrum eine mit Hornmassen gefüllte oder verkrustete Einsenkung zu erkennen ist. Gelegentlich findet sich in dieser Nabelung ein Büschel feiner, weißer oder auch pigmentierter Haare. Betroffen sind zumeist erwachsene Männer und Frauen mittleren Alters (45–50 Jahre), ohne dass eine Geschlechtspräferenz vorliegt.
Histologie
Im Laufe seines Bestehens manifestiert das Trichofollikulom stadienabhängig unterschiedliche histologische Erscheinungsbilder. Diese Stadien können unterteilt werden in Früh-, Reife- und Spätstadium und die dazugehörigen Veränderungen entsprechen den Zyklen eines normalen, sich zurückbildenden Haarfollikels. Im Frühstadium, in dem nur selten eine Biopsie erfolgt, zeigt sich ein leicht dilatiertes Infundibulum, von dem aus radial mehrere Vellusfollikel abgehen. Diese können leicht gebogen sein und ähneln oftmals Anagenfollikeln. Im Reifestadium lässt sich ein weit dilatiertes, oft kraterartiges oder zystisches Infundibulum nachweisen; ebenfalls mit zahlreichen, radial von ihm abgehenden Vellusfollikeln (Abb. 17). In transversalen oder tangentialen Schnitten ist dieser infundibuläre Krater nicht zu beobachten.
Bei manchen Trichofollikulomen finden sich neben kleinen sekundären Vellusfollikeln auch große deformierte Sekundär- oder sogar Tertiärfollikel, deren Größe in etwa der von Terminalfollikeln entspricht. Einzelne Sebozyten oder auch kleine Zellhaufen reifer Talgzellen können gelegentlich ebenfalls beobachtet werden. Die Veränderungen im Spätstadium des Trichofollikuloms sind mit den Veränderungen in einem normalen Haarfollikel während der Katagen- und Telogenphase („follikuläre Regression“) zu vergleichen. Die epitheliale Auskleidung der zentralen zystischen Struktur verdickt sich – entspricht dem Anschwellen des unteren äußeren Haarscheidenepithels eines normalen Haarfollikels in der Katagenphase – und weist nicht nur infundibuläre Charakteristika auf, sondern auch solche, die der äußeren Haarscheide in der Katagenphase mit blassen, eosinophilen, schlecht abzugrenzenden Zellen und Einzelzellapoptosen ähneln. In der Peripherie dieser Areale erkennt man palisadenartig aufgereihte und auf einer verdickten, manchmal auch gewellten Basalmembran sitzende Zellen. Die Zahl der Sekundärfollikel ist reduziert und viele von ihnen manifestieren mit der Katagen- oder Telogenphase vereinbare Veränderungen. Um die Sekundärfollikel herum lässt sich eine Basalmembran sowie ein verdicktes Stroma, das einer ausgeprägten perifollikulären Scheide entspricht, erkennen. Darüber hinaus finden sich myxoide Stromaveränderungen und eine lipomatöse Metaplasie. In Nachbarschaft zum Tumor gelegene stromale Melanophagen sind ebenfalls ein häufiger Befund. Die Talgdrüsendifferenzierung ist leicht erkennbar anhand typischer Merkmale, die von kleinen Sebozytenclustern bis zu gut ausgebildeten Lobuli reichen. Große Tumoren weisen eine Kompartimentierung mit mehreren fibroepithelialen Einheiten auf.

Panfollikulom

Definition und klinisches Bild
Das Panfollikulom ist eine seltene follikuläre Neoplasie, die eine Differenzierung in Richtung aller Elemente des normalen Haarfollikels zeigt. Klinisch handelt es sich dabei um einen solitären, asymptomatischen Knoten, der überwiegend in der Kopf-/Halsregion auftritt. Betroffen sind in der Regel Erwachsene. Eine Geschlechtspräferenz findet sich nicht.
Histologie
Das Panfollikulom ist ein gut abgegrenzter, für gewöhnlich auf die Dermis beschränkter Tumor, der aus soliden Zellaggregationen und solid-zystischen Strukturen besteht. Wie der Name bereits andeutet, zeigt das Panfollikulom eine Differenzierung in Richtung aller Komponenten eines normalen Haarfollikels. In der Regel dominieren jedoch follikuläre Keimzellen, die in gut abgegrenzten Knoten angeordnet sind. Einige dieser Knoten sind von einem typischen follikulären Stroma umgeben und manifestieren somit ein dem Trichoblastom identisches Erscheinungsbild. Während manche Knoten allein aus follikulären Keimzellen aufgebaut sind, lassen sich in den meisten anderen auch Matrixzellen nachweisen. Eine Differenzierung in Richtung der inneren follikulären Wurzelscheide offenbart sich in der Form von leuchtend roten Trichohyalingranula und kompakt angeordnetem, bläulich-grauem Keratin. Gelblich-orangefarbene, lichtbrechende, verhornte Zellen oder Schattenzellen – beides Zeichen der Differenzierung in Richtung Haar – sind nur diskret und auch nicht in jedem Fall zu erkennen. Abortive Haarschäfte sind selten. Darüber hinaus zeigen sich auch Elemente, die eine Differenzierung in Richtung äußerer Wurzelscheide des Haarfollikels im Bereich des Schaftes und des Isthmus aufweisen (Knoten aus monomorphen, eosinophilen Zellen, die häufig nekrotische Elemente offenbaren, wie sie auch in der Katagenphase zu beobachten sind). Als Ausdruck einer infundibulären Differenzierung finden sich unterschiedlich große, zystische Strukturen. Diese sind von squamösen Zellen ausgekleidet in Verbindung mit einer gut ausgebildeten Granularzellschicht sowie basophilem und orthokeratotischem, lamellärem Keratin. Nur selten ist eine fokale Talgdrüsendifferenzierung zu beobachten.

Fibröse Papel

Definition und klinisches Bild
Der Begriff der fibrösen Papel (Synonym: Angiofibrom und perifollikuläres Fibrom) bezieht sich auf einen Tumor, möglicherweise auch auf eine Gruppe von Tumoren, die allesamt durch angiofibromatöse Veränderungen in der papillären und interfollikulären Dermis sowie durch veränderte Haarfollikel mit einer betonten perifollikulären Scheide gekennzeichnet sind. Diese beiden morphologischen Merkmale können sowohl zusammen innerhalb einer Läsion auftreten als auch einzeln. Manche Experten betrachten die fibröse Papel als ein Hamartom mit panfollikulärer Differenzierung, andere hingegen zählen sie zu den fibrohistiozytären Tumoren.
Klinisch stellt sich die fibröse Papel als asymptomatische, solitäre, hautfarbene, kuppelförmige, in der Regel 3–6 mm große Papel dar. Prädilektionsstelle ist die Nase, vor allem die Nasenspitze, jedoch können auch andere Stellen des Gesichts betroffen sein. Extrafaziale Manifestationen sind sehr selten. Eine Geschlechtspräferenz besteht nicht. In seltenen Fällen kann eine fibröse Papel auch gestielt sein. Multiple fibröse Papeln (Angiofibrome) kommen bei der tuberösen Sklerose und dem verwandten „TSC2/PKD1 contiguous gene syndrome“ vor. Bei diesen Erkrankungen erscheinen sie normalerweise erst nach der Pubertät und treten mit zunehmendem Alter deutlicher hervor, wobei gelegentlich recht große Dimensionen erreicht werden (Riesenangiofibrome). Die Läsionen sind typischerweise symmetrisch und bilateral über die zentrofazialen Areale verteilt, wobei die Oberlippe meist ausgespart bleibt (siehe tuberöse Sklerose und „TSC2/PKD1 contiguous gene syndrome“). Fibröse Papeln werden gelegentlich in Biopsien von Patienten mit Birt-Hogg-Dubé-Syndrom gefunden. Multiple Angiofibrome sind ein Bestandteil der multiplen neuroendokrinen Neoplasie Typ 1 (MEN1).
Histologie
Wie der Name impliziert, resultiert das „angiofibromatöse“ Muster aus einer erhöhten Anzahl normal erscheinender und leicht dilatierter Blutgefäße. Diese finden sich vor dem Hintergrund einer dermalen Fibroplasie mit Proliferation spindel- und sternförmiger, plumper und gelegentlich multinukleärer stromaler Zellen. Einige Blutgefäße lassen eine verdickte Wand erkennen. Obwohl ihre Verteilung überwiegend zufällig ist, zeigen manche Blutgefäße im Längsschnitt einen Verlauf senkrecht zur darüberliegenden Epidermis und parallel zur Längsachse des Tumors. Die dermale Fibroplasie schließt auch die periadnexielle Dermis mit ein und erscheint oft als perifollikuläre, konzentrische Fibrose um einzelne deformierte oder hyperplastische Haarfollikel.
Mehrere seltene histopathologische Varianten der fibrösen Papel sind bislang beschrieben worden (Übersicht). Diese betreffen vorwiegend das zytologische Erscheinungsbild der Tumorzellen, wobei es zwischen den Varianten eine gewisse Überlappung gibt.
Histopathologische Varianten der fibrösen Papel
  • Klarzellige fibröse Papel
  • Granularzellige fibröse Papel
  • Epithelioidzellige fibröse Papel
  • Hyperzelluläre fibröse Papel
  • Pleomorphe fibröse Papel
  • Pigmentierte fibröse Papel
  • Entzündliche fibröse Papel

Basaloide follikuläre Hyperplasie (follikuläres Tumorlet) und basaloides follikuläres Hamartom

Die basaloide follikuläre Hyperplasie ist eine schlecht definierte Läsion unbekannter Histiogenese, die normalerweise ein Zufallsbefund ist. Es handelt sich um eine solitäre, kleine, follikulozentrische Proliferation basaloider Zellen. Sie besteht aus kurzen, anastomosierenden Strängen eosinophiler Zellen und follikulärer Keimzellen, die von einem schwach ausgeprägten, fibromyxoiden Stroma umgeben sind. Gelegentlich finden sich auch zystische Strukturen. Die basaloide follikuläre Hyperplasie muss vom basaloiden follikulären Hamartom unterschieden werden. Diese Bezeichnung wurde in der Vergangenheit von verschiedenen Autoren häufig für vollkommen unterschiedliche Läsionen verwendet. Es ist daher ratsam, die von Requena et al. vorgeschlagene histopathologische Definition des basaloiden follikulären Hamartoms zu verwenden. Demnach handelt es sich um eine Läsion, die aus mehreren deformierten Überresten von Vellushaarfollikeln besteht, die im Längsschnitt aus Strängen basaloider Zellen aufgebaut sind, die anastomosieren und radial angeordnet sind. Das dazugehörige, schwach ausgeprägte Stroma besteht aus kompakten, eosinophilen Kollagenbündeln ohne Fibroblasten. Im Querschnitt hingegen ist der einzelne Tumor aus kleinen, basaloiden Zellknoten aufgebaut. Einige Follikel erscheinen durch derartige Proliferationen vollkommen ersetzt worden zu sein und sind daher nur schwer erkennen. Es ist nicht einfach – in manchen Biopsien auch unmöglich – einen einzelnen veränderten Vellushaarfollikel von einem beginnenden infundibulozystischen Basalzellkarzinom oder einer basaloiden follikulären Hyperplasie zu unterscheiden.
Hinweise, die auf ein basaloides follikuläres Hamartom hindeuten sind
  • gleiche Entfernung (oder beinahe gleiche Entfernung) derartiger oberflächlicher Proliferationen an den Stellen, wo normale Vellusfollikel sein sollten,
  • Fehlen interfollikulärer Veränderungen und
  • Fehlen einer tiefen dermalen Komponente.
Gemäß dieser Definition scheint das basaloide follikuläre Hamartom ein charakteristisches klinisches Korrelat zu haben in der Form von multiplen, winzigen (1–2 mm), nah beieinander liegenden, hautfarbenen Papeln, die entweder diffus verteilt oder auch gruppiert vorliegen können. Jede Papel entspricht einer einen präexistenten Vellusfollikel umgebenden basaloiden Zellproliferation. Extrakutane Manifestationen bestehen nicht. Insbesondere weisen diese Patienten keine klinischen Merkmale für ein nävoides Basalzellkarzinom-Syndrom und keine Mutation im PTCH1-Gen auf.

Haarfollikel-Induktion

Definition und klinisches Bild
Eine Induktion von Adnexstrukturen findet sich in einer ganzen Reihe mesenchymaler Erkrankungen, von denen das Dermatofibrom die häufigste ist. Man nimmt an, dass von stromalen Zellen freigesetzte Mediatoren für diese Reaktion verantwortlich sind, wobei entweder die Adnexen, die Epidermis oder auch beide gleichzeitig betroffen sind. Der Vorgang kann als Wiederholung embryonaler Prozesse angesehen werden, bei denen es durch das Wechselspiel primitiver mesenchymaler Zellen mit der ektodermalen Oberfläche zur Ausbildung der Haarfollikel-Talgdrüsen-Einheit kommt.
Die Induktion von Adnexstrukturen ist ein Zufallsbefund ohne klinische Auffälligkeiten. Derartige Läsionen werden in der Regel nur aufgrund der zugrundeliegenden Erkrankung entfernt.
Histologie
Eine induzierte follikuläre Differenzierung reicht von singulären, primitiven, keimartigen, aus kleinen basaloiden (follikulären, germinativen) Zellen bestehenden Strukturen, die in der Regel mit einer follikulären Papille assoziiert sind, bis zur Ausbildung eines vollständigen Vellusfollikels. So kann es sein, dass auffällige, verwobene Stränge follikulärer Keimzellen dicht neben follikulärem Stroma zu beobachten sind, was einem beginnenden Fibroepitheliom (Pinkus) oder einem oberflächlichen Basalzellkarzinom gleichkommt.

Birt-Hogg-Dubé-Syndrom

Das Birt–Hogg–Dubé-Syndrom (BHDS, OMIM 135150) ist eine autosomal-dominante Erbkrankheit, die durch das Auftreten multipler Fibrofollikulome und Trichodiskome, pulmonaler Zysten und Nierentumoren gekennzeichnet ist. Akrochordone oder multiple fibröse Papeln wurden ebenfalls selten beschrieben. Die Erkrankung tritt vorwiegend familiär auf, wobei die Zahl betroffener Personen in den einzelnen Familien von 1–12 schwanken kann. Lungenzysten lassen sich bei 80–90 % der Patienten nachweisen, treten für gewöhnlich bilateral auf und sind wenige Millimeter bis zu 15 cm groß. Sie sind auch die Ursache für das bei BHDS-Patienten errechnete 32fach erhöhte Risiko, einen Spontanpneumothorax zu erleiden. Verglichen mit der Allgemeinbevölkerung haben BHDS-Patienten auch ein siebenfach erhöhtes Risiko, an Nierentumoren zu erkranken. In den meisten Fällen handelt es sich um bilaterale und multifokale Tumoren, die gleichzeitig oder nacheinander auftreten können. Hierbei lässt sich mikroskopisch am häufigsten ein Hybridtumor bestehend aus Onkozytom und chromophobem Nierenzellkarzinom finden, gefolgt vom chromophoben Nierenzellkarzinom.
Das für die Pathogenese des BHDS verantwortliche Gen ist das BHD-Gen, auch bekannt als FLCN, ein Tumorsuppressorgen auf dem kurzen Arm von Chromosom 17(17p11.2). BHD besteht aus 14 Exonen, wobei der Transkriptionsstart in Exon 4 liegt. BHD kodiert das aus 579 Aminosäuren bestehende, zwischen den Arten hoch konservierte Protein Follikulin, von dem man annimmt, dass es an der Energie- und/oder Nährstofferkennung über die AMPK- und mTOR (mammalian target of rapamycin)-Signalwege beteiligt ist. Ungefähr 85 % der Patienten mit klinischen BHDS-Symptomen weisen eine BHD-Keimbahnmutation auf. Etwa die Hälfte hiervon findet sich in einem Mutations-Hotspot in Exon 11, das einen hypermutablen Polycytosin (C8) Abschnitt enthält. Dies ist ein Lokus, der sehr empfänglich für Keimbahndeletionen und -duplikationen ist. Bislang wurde keine Assoziation zwischen spezifischen BHD-Keimbahnmutationen oder Mutationstypen gefunden.

Brooke-Spiegler-Syndrom und multiple familiäre Trichoepitheliome

Das Brooke-Spiegler-Syndrom (BSS, OMIM 605041) ist eine autosomal-dominante Erbkrankheit, die durch das Auftreten multipler kutaner Adnextumoren gekennzeichnet ist. Hierzu zählen vor allem Spiradenome, Zylindrome, Spiradenozylindrome und Trichoepitheliome (kribriforme Trichoblastome). Multiple familiäre Trichoepitheliome (MFT, OMIM 601606) stellen eine phänotypische Variante des BSS dar, bei der es zum Auftreten zahlreicher Trichoepitheliome ohne begleitende Zylindrome, Spiradenome und Spiradenozylindrome kommt. Die sog. familiäre Zylindromatose (OMIM 132700) wird traditionell als allelische Erkrankung angesehen, die zwischen BSS und MFT liegt. Allerdings sind Fälle, die nur Zylindrome aufweisen, so selten, dass dieser Terminus kaum seine Gültigkeit hat. Selten können Patienten auch nur Spiradenome oder Spiradenozylindrome manifestieren. Neben der Haut können morphologisch ähnliche Tumoren auch selten in den Speicheldrüsen auftreten. Extrem selten ist das Vorkommen dieser Tumoren in der Brust.
BSS-Patienten weisen klinisch multiple Kopf-/Halstumoren auf, insbesondere an der Kopfhaut, im Gesicht und periaurikulär. Das Auftreten multipler, konfluierender Kopfhauttumoren hat zur Bezeichnung „Turbantumor“ geführt. Die meisten Knoten sind 0,5–3 cm groß, jedoch sind auch größere Tumoren möglich. Die ersten Läsionen treten normalerweise in der Pubertät auf und ihre Anzahl nimmt bei vielen Patienten im Laufe des Lebens zu. Bei etwa 5–10 % der Patienten kommt es zur malignen Transformation, die sich häufig durch rasches Wachstum, Ulzeration und Blutung äußert. Neben Kopfhauttumoren manifestieren Patienten mit einem klassischen BSS-Phänotyp bilateral kleine (0,2–1 cm), einzeln stehende und/oder konfluierende hautfarbene Papeln und Knötchen im Bereich der Nasolabialfalten. Hierbei handelt es sich morphologisch beinahe stets um Trichoepitheliome, während an anderen Lokalisationen zumeist Spiradenome, Zylindrome oder Spiradenozylindrome vorkommen. Bei Patienten mit dem MFT-Phänotyp sind die knotigen Läsionen (Trichoepitheliome) auf das Gesicht, insbesondere die Nasolabialfalten, beschränkt. Bei einigen Patienten findet sich auch eine X-artige Verteilung der Tumoren, wobei die Läsionen in den Nasolabialfalten und dem medialen Anteil der Augenbrauen konfluieren und dazwischen eine Kontinuität besteht.
BSS/MFT-Patienten weisen verschiedene Mutationen des CYLD-Gens auf, ein Tumorsuppressorgen auf Chromosom 16q. CYLD enthält 20 Exone (das kleinste hat nur 9 Basenpaare), von denen die ersten 3 nicht translatiert werden, und erstreckt sich über ca. 56 Kb genomischer DNA. CYLD kodiert ein deubiquitinierendes Enzym, das die nukleären Faktor kappa B- und c-Jun N-terminale Kinase-Signalwege negativ reguliert, indem es Lysin 63-gebundene Polyubiquitinketten von mehreren spezifischen Substraten entfernt. Mittels PCR-basierter Analyse der Exonsequenzen und der Exon-Intron-Verbindungsstellen des CYLD-Gens lassen sich Keimbahnmutationen bei etwa 80–85 % der Patienten mit klassischem BSS-Phänotyp und bei ca. 40–50 % derjenigen mit MFT-Phänotyp nachweisen. Größere Deletionen und Mutationen innerhalb der Intronsequenzen sind beim CYLD-Gen selten. Hinsichtlich der Schwere der Erkrankung, des Potentials zur malignen Transformation und des Auftretens extrakutaner Läsionen scheint es keine Korrelation zwischen Genotyp und Phänotyp zu geben.

Cowden-Syndrom

Das Cowden-Syndrom (OMIM 158350) ist eine autosomal-dominant vererbte Erkrankung, die die betroffenen Patienten zur Ausbildung benigner und maligner Tumoren in verschiedenen Organen prädisponiert, insbesondere an der Haut, der Brust und der Schilddrüse. Ursächlich ist eine Keimbahnmutation im Tumorsuppressorgen PTEN auf Chromosom 10q23. Das Cowden-Syndrom offenbart sich in aller Regel in der 2. oder 3. Dekade, wobei mehr als 90 % der Patienten bis zum 20. Lebensjahr phänotypisch manifest werden und 99 % vor dem 30. Lebensjahr zumindest mukokutane Läsionen entwickeln. Letztere sind das wichtigste Kennzeichen des Cowden-Syndroms, da sie bei beinahe jedem Patienten vorkommen und inneren Manifestationen häufig vorausgehen. Faziale Trichilemmome kommen bei 85–90 % der Patienten vor und finden sich hauptsächlich periorifiziell, gelegentlich bis in die Nasenlöcher reichend. Eine Beteiligung der Mundschleimhaut lässt sich in mehr als 80 % der Fälle beobachten. Hierbei zeigen die miteinander verschmelzenden Läsionen häufig ein charakteristisches pflastersteinartiges Muster. Die Schleimhautveränderungen sind manchmal sehr prominent und papillomatös (orale Papillomatose). Gelegentlich kommt es zur Ausdehnung bis zum Oropharynx, Larynx, der Zunge und der nasalen Mukosa. Eine Lingua plicata liegt ebenfalls häufig vor. Akrale, verruköse Hyperkeratosen an den Streckseiten der Extremitäten sowie transluzente palmoplantare Keratosen treten bei weniger als einem Drittel der Patienten auf.

Muir-Torre-Syndrom

Das Muir-Torre-Syndrom (MTS, OMIM 158320) ist eine autosomal-dominante Erbkrankheit, bei der es per definitionem zum Auftreten von mindestens einer kutanen Neoplasie mit Talgdrüsendifferenzierung und mindestens einem viszeralen Malignom kommt. Die häufigsten mit MTS assoziierten inneren Malignome betreffen den Gastrointestinaltrakt (~50 %) oder den Urogenitaltrakt (~25 %). Dabei können sich die Tumoren gleichzeitig oder auch nacheinander entwickeln. Bei Frauen finden sich nicht selten Endometrium- oder Ovarialkarzinome. MTS wird als phänotypische Variante des häufiger auftretenden hereditary non-polyposis colorectal cancer syndrome (HNPCC, OMIM 120435), oder auch Lynch-Syndrom (LS) angesehen. Dieses ist durch das frühzeitige Auftreten kolorektaler Karzinome (KRK) gekennzeichnet, wobei die Tumoren im proximalen Kolon lokalisiert sind und häufig mit Malignomen an anderen Körperstellen assoziiert sind.
Das MTS hat einen hohen Penetranzgrad bei variabler Expression. Kutane Talgdrüsentumoren manifestieren sich beim MTS häufig in multipler Anzahl, jedoch wurden nicht selten auch einzelne Läsionen beschrieben. Diese unterscheiden sich klinisch nicht von ihren sporadisch auftretenden Pendants und umfassen praktisch alle Arten von Talgdrüsentumoren (Talgdrüsenadenom, Sebazeom und extraokuläres Talgdrüsenkarzinom). Die Talgdrüsenhyperplasie ist zwar nicht Teil der definierenden Erkrankungen bei MTS, kann jedoch häufig gemeinsam mit anderen Talgdrüsenläsionen auftreten. Multiple Talgdrüsentumoren, die sich vor dem 50. Lebensjahr manifestieren, sind ein starker Indikator für MTS, wie auch multiple Talgdrüsenläsionen an extrafazialen Lokalisationen. Multiple Keratoakanthome bei jungen Personen und solche, die an nicht sonnenexponierter Haut auftreten, weisen ebenfalls auf MTS hin. Solitäre Keratoakanthome gehören nicht zu den MTS definierenden Tumoren, wurden aber in diesem Zusammenhang beschrieben. Periokuläre Talgdrüsentumoren sind nur selten mit MTS assoziiert.
Histopathologisch sind jegliche Talgdrüsentumoren im Rahmen des MTS praktisch identisch mit ihren spontan vorkommenden Pendants. Es gibt jedoch einige mikroskopische Merkmale, die an ein syndromales Vorkommen denken lassen sollten. Hierzu zählen zystische Veränderungen (sog. zystische Talgdrüsentumoren), Keratoakanthom-artige Architektur, intra- und peritumorale Lymphozyten, muzinöse Areale sowie intra- und intertumorale Heterogenität. Immunhistochemisch weisen mit MTS assoziierte Talgdrüsentumoren eine verminderte oder fehlende Expression von MMR-Proteinen auf. In der Regel wird hierfür ein Panel aus 4 gegen MMR-Proteine gerichtete Antikörper verwendet, einschließlich MSH2, MSH6, MLH1 und PMS2.
LS/MTS sind genetische Erkrankungen, die durch eine Keimbahnmutation in einem der DNA mismatch repair (MMR) Gene hervorgerufen wird. Diese führt über ein nicht funktionales Protein zur Mikrosatelliteninstabilität (MSI) des Tumors. Während beim MTS das am häufigsten betroffene MMR-Gen MSH2 ist (~90 % der Fälle), finden sich beim LS in beinahe gleicher Verteilung Keimbahnmutationen des MSH2- und des MLH1-Gens. Das MMR-System ist als Kontrollstelle verantwortlich für die Reparatur von Replikationsfehlern, indem es einzelne oder mehrere Basenfehler bei der DNA-Sequenzreplikation detektiert. Die verschiedenen, das MMR-System umfassenden Gene, kodieren MMR-Proteine, deren Funktion darin liegt, fehlgepaarte Nukleotide während der DNA-Replikation zu erkennen und zu reparieren, insbesondere in Regionen repetitiver DNA, die auch Mikrosatelliten genannt werden. Das Fehlen funktionaler MMR-Proteine führt zum kompletten Verlust von DNA-MMR-Aktivität und, im Laufe der weiteren Zellproliferation, nachfolgend zur beschleunigten Akkumulation von DNA-Synthesefehlern. Daher weist die DNA von Tumoren mit defizienter DNA-MMR-Aktivität eine charakteristische Mutationssignatur auf, die sog. Mikrosatelliteninstabilität (MSI). Diese ist im Vergleich zum normalen Mikrosatellitenmuster durch eine Zunahme oder einen Verlust von wiederholenden Mikrosatellitenmodulen im Tumorgewebe gekennzeichnet. MSI können mittels PCR-basierter Techniken und Fragmentanalyse detektiert werden. Hierbei werden die Längen gewisser DNA-Segmente in läsionalem Gewebe mit den gleichen Segmenten im umgebenden, gesunden Gewebe verglichen.
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