Kompendium Internistische Onkologie

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Publiziert am: 05.03.2022

Lokoregionäre Radionuklidtherapie

Verfasst von: Isabel Schobert, Bert Hildebrandt, Holger Amthauer, Bernhard Gebauer und Lynn Jeanette Savic

Die lokoregionäre Radionuklidtherapie ist eine Form der Brachytherapie (griech. brachys: kurz, nah), bei der ein radioaktiver Strahler auf venösem Weg für die Radiopeptidtherapie (RPT) bzw. Peptid-Rezeptor-Radionuklid-Therapie (PRRT) oder arteriellem Weg in bzw. möglichst nah an den Tumor herangebracht wird. Die transarterielle Radioembolisation (RE bzw. TARE oder selektive interne Radiotherapie [SIRT] genannt) ist eine katheterbasierte intraarterielle Therapie für primäre und sekundäre Lebertumoren, bei der radioaktiv beladene Mikrosphären selektiv über die Leberarterie oder deren Äste in Abhängigkeit der Tumor- bzw. Metastasenlokalisation appliziert und dann in den Kapillaren der nachgeschalteten Gefäßgebiete eingelagert werden. Der tumorizidale Effekt beruht auf der Emission von β-Strahlung in der Nähe des Tumors. Bei der SIRT werden hohe Strahlendosen im Tumor erreicht bei gleichzeitiger Schonung des umliegenden gesunden Gewebes. Klinische Anwendung findet die SIRT in der palliativen Behandlung von fortgeschrittenen primären und sekundären Lebertumoren, zur Verlängerung der Lebenszeit und Verbesserung der Lebensqualität. Außerdem wird die SIRT zum Downstaging und der Überbrückung der Zeit bis Transplantation oder Leberteilresektion angewandt.

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Einleitung
Technische Grundlagen
Klinische Anwendung

Einleitung

Lokoregionäre Radionuklidtherapien sind Strahlentherapien, bei der offene Radionuklide nah an den Tumor heran gebracht werden. Es können 2 Prinzipien der lokoregionären Radionuklidtherapie unterschieden werden:

Dabei werden die Radionuklide entweder an unspezifische Träger konjugiert und über die tumorversorgende Arterie lokal in den Tumor eingebracht.
Alternativ kann radioaktives Material systemisch appliziert werden, wenn es an spezifische Vektoren gebunden ist, die zielgerichtet an Tumorzellen binden (z. B. PRRT).

Durch die Selektivität und die kurze Reichweite der Strahlungsquellen ist eine lokale Steigerung der Strahlendosis für den Tumor möglich bei gleichzeitiger Schonung des gesunden umgebenden Gewebes.

Technische Grundlagen

Formen der lokoregionären Radionuklidtherapie

Zu den lokoregionären Radionuklidtherapien zählen

die Radioiodtherapie,
die Peptid-Rezeptor-Radionuklid-Therapie (PRRT) und
die transarterielle Radioembolisation (RE bzw. TARE oder selektive interne Radiotherapie [SIRT] genannt).

Die PRRT ist eine rezeptorgerichtete Systemtherapie, bei der Radionuklide an tumorspezifische Rezeptormoleküle binden. Die SIRT ist eine katheterbasierte lokoregionäre Therapie, bei der Radionuklide an Mikrosphären oder anderes Trägermaterial gebunden intraarteriell injiziert werden und sich im Kapillarbett hypervaskularisierter Lebertumoren einlagern und dort ihre Strahlung abgeben. Die SIRT wird in diesem Kapitel beschrieben.

Prinzipien der intraarteriellen Therapien

Das Konzept intraarterieller Therapien der Leber beruht auf der unterschiedlichen Blutversorgung von gesundem Lebergewebe und malignen Tumoren (primäre Tumoren und Metastasen) der Leber. Während gesundes Lebergewebe zu 70–80 % von der Portalvene versorgt wird, beziehen Lebertumoren etwa 90 % ihrer Blutversorgung aus der Leberarterie (Lewandowski und Salem 2006). Auch Lebertumoren, die in der CT- und MRT-Bildgebung eher hypovaskularisiert sind, weisen im stoffwechselaktiven Randbereich eine arterielle Hypervaskularisation auf. Diese duale Blutversorgung wird auch bei der transarteriellen Chemoembolisation (TACE) genutzt, deren antitumorale Wirkung jedoch vor allem auf einer Tumorischämie beruht.

Eine erste transarterielle Radiotherapie war die TACE mit Verwendung von Jod-131-haltigem öligem Kontrastmittel (Marelli et al. 2009; Yoo et al. 1991) (Tab. 1).

Tab. 1

Unterschiede zwischen Jod-131-, Yttrium-90-Glas-, Harz- und Holmium-166-Mikrosphären

	Jod-131	SIR-Spheres®	TheraSphere®	QuiremSpheres®
Radionuklid	Jod-131	Yttrium-90	Yttrium-90	Holmium-166
Halbwertszeit (Stunden)	192	64,1	64,1	26,8
Material	Lipiodol-Jod-131	Harzmikrosphären (Resin)	Glasmikrosphären	Poly(L-lactic acid) (PLLA)
Durchmesser (μm)	–	20–60	20–30	15–60
E_βmax (MeV)	0,610	2,28 (99,9 %)	2,28 (99,9 %)	1,85 (50 %)
E_γ (keV)	364	2 × 511 (< 0,01 %)	2 × 511 (<0,01 %)	81 (6,7 %)
Aktivität pro Mikrosphäre (Bq)	–	75	2500	<450
Zahl der Mikrosphären pro 3 GBq Aktivität	–	40−80 × 10⁶	1,2 × 10⁶	8 × 10⁶
Evaluation/Testembolisation/Scout-Dose	–	Technetium-99m-MAA	Technetium-99m-MAA	Technetium-99m-MAA oder Holmium-166
Bildgebung	SPECT	Bremsstrahl-SPECT oder PET	Bremsstrahl-SPECT oder PET	SPECT oder MRT

Bei der SIRT mit Yttrium-90 und Holmium-166 werden die permanent an Mikropartikel gebundenen Radionuklide in die Leberarterie oder in Äste der Leberarterie injiziert. Die Gefäße des hepatischen Kapillarbetts haben einen Durchmesser von 8–10 μm, so bleiben die mindestens doppelt so großen radioaktiven Mikrosphären im Kapillarbett hängen, wo sie über einen Zeitraum von mehreren Tagen lokal Strahlung abgeben. Aufgrund dieser vaskulären Eigenschaften von Lebertumoren können bei der SIRT mittlere absorbierte intratumorale Dosen von 50–150 Gray erreicht werden, während die strahlensensible gesunde Leber geschont wird (Venkatanarasimha et al. 2017). Die SIRT ermöglicht so eine Hochdosisbestrahlung des Tumors mit um ein Vielfaches höheren Dosen als bei externer perkutaner Radiatio.

Eingesetzte Radionuklide und Trägermaterialien

Yttrium-90

Yttrium-90 ist das am häufigsten zur SIRT verwendete Radionuklid. Yttrium-90 ist ein β-Strahler mit einer Halbwertszeit von 64,1 Stunden. In den ersten 11 Tagen werden 94 % der Dosis frei, danach zerfällt Yttrium-90 zu inaktivem Zirkonium-90. Die maximale und mittlere Energie beträgt 2,279 MeV und 0,927 MeV. Die Reichweite der β-Strahlung im Gewebe beträgt maximal 11 mm und durchschnittlich 2,5 mm. Zur intraarteriellen Applikation wird das Yttrium-90 permanent in kleinen Mikrosphären verpackt.

Momentan sind zwei Arten von Yttrium-90-Mikrosphären kommerziell erhältlich und zur Behandlung von primären und sekundären Lebermalignomen als Medizinprodukt zugelassen:

SIR-Spheres® (Harz-Mikrosphären, Sirtex medical limited, New South Wales, Australien)
TheraSphere® (Glas-Mikrosphären, BTG, London, UK)

Obwohl die zwei Arten von Mikrosphären sehr unterschiedliche Eigenschaften aufgrund der verwendeten Mikrosphären und der Applikation aufweisen, scheinen die klinischen Ergebnisse sehr ähnlich zu sein. Die Resin- oder Harzmikrosphären haben pro Mikrosphäre weniger Aktivität, sodass mehr Partikel injiziert werden müssen. Die Glasmikrosphären enthalten hingegen deutlich mehr Aktivität pro Mikrosphäre, weshalb potenziell mit wenigen Mikrospären sehr hohe Dosen erreicht werden können. Diese Eigenschaft wird insbesondere dann ausgenutzt, wenn eine Radiosegmentektomie durchgeführt wird (Venkatanarasimha et al. 2017).

Holmium-166

Holmium-166-Mikrosphären können ebenfalls bei der SIRT eingesetzt werden. Sie haben den Vorteil, dass sie neben therapeutisch wirksamer β-Strahlung (E_βmax 1,85 MeV) auch diagnostisch verwertbare γ-Strahlung (0,081 MeV) emittieren, die mit der „Single photon emission computed tomography“-(SPECT-)Bildgebung visualisiert werden kann. Außerdem hat Holmium-166 paramagnetische Eigenschaften, die post-therapeutisch eine Magnetresonanztomografie-(MRT-)basierte Quantifizierung erlauben. Die Kombination aus γ-Strahlung und MRT-Quantifizierung erlaubt bei diesen Sphären, im Gegensatz zu Yttrium-90, die Anwendung der Holmium-90-Partikel auch für die Testembolisation. Holmium hat mit 26,8 Stunden eine kürzere Halbwertszeit als Yttrium-90 und reicht durchschnittlich 2,5 und maximal 8 mm weit in das umgebende Gewebe.

Weitere Radionuklide

Neben Yttrium-90- und Holmium-166-Mikrosphären werden weitere Radionuklide getestet (Tab. 1). Rhenium-188-Lipiodol beispielweise, zeigte bei inoperablem hepatozellulärem Karzinom (HCC) eine Ansprechrate von 22 % und ein 1- und 2-Jahres-Überleben von 46 % und 23 % (Bernal et al. 2007; Bouvry et al. 2018).

Planung, Therapie und Nachsorge

Allgemeine Planung

Der Erfolg der SIRT hängt zu einem großen Teil von der sorgfältigen Auswahl der Patienten ab. Die Therapieentscheidung sollte von einem interdisziplinären Team aus

Interventioneller Radiologie,
Nuklearmedizin,
Chirurgie,
Onkologie und
Hepatologie

erfolgen. Patienten zur SIRT sollten vorher in einem mit der Therapie vertrauten Tumorboard besprochen werden.

Um sich für oder gegen eine SIRT zu entscheiden, müssen die

Tumorausbreitung,
Vortherapien,
der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status,
die Leberfunktion und
die Gerinnung

berücksichtigt werden (Kallini et al. 2016).

Prätherapeutische Bildgebung

Da der therapeutische Effekt der SIRT auf die Leber beschränkt ist, ist eine auf die Leber beschränkte Tumorerkrankung („liver-only“) günstig. In einigen Fällen ist die SIRT auch zu erwägen, wenn die extrahepatische Metastasierung gegenüber der Lebermetastasierung prognostisch zu vernachlässigen ist („liver-dominant“). Eine bi- oder triphasische kontrastmittelgestützte MRT oder Computertomografie (CT) wird zur Evaluation benötigt, um

das Ausmaß der intrahepatischen und extrahepatischen Metastasierung zu identifizieren,
die leberarterielle Versorgung und
die Perfusion der Pfortader zu prüfen (Venkatanarasimha et al. 2017).

Insbesondere die leberarterielle Versorgung ist aufgrund ihres Variantenreichtums für die SIRT von entscheidender Wichtigkeit.

Vorbereitende Angiografie und Technetium-99m-MAA-SPECT

Vor der SIRT wird eine Angiografie mit Testembolisation von Technetium-99m-makroaggregiertem Albumin (Tc99m-MAA) in Kombination mit einer SPECT-Bildgebung angefertigt. Ziel dieser Testembolisation ist es,

hepatische und extrahepatische Gefäße zu beurteilen,
tumorversorgende Gefäße zu identifizieren,
akzessorische hepatische und hepatoenterische Arterien und Kollateralen sowie
das arteriovenöse und arterioportale Shunting abzuschätzen.

Dabei ist sowohl in der Angiografie als auch in der SPECT nach Tc-99m-MAA auf eine Non-Target-Embolisation (z. B. in den Magen oder das Duodenum) oder eine Verschleppung der radioaktiven Mikrosphären über arteriovenöse Shunts in die Lunge zu achten (Lewandowski et al. 2007). Wenn bei der Angiografie Gefäße identifiziert werden, die von der Leberarterie abgehen und extrahepatische Strukturen versorgen und somit potenziell zu Non-Target-Verschleppung des radiogenen Materials führen können, kommt eine Coil-Embolisation dieser Gefäße infrage. Wurde in der Vergangenheit oftmals eine ausgeprägte Coil-Embolisation von derartigen Kollateralen empfohlen, so zeigt sich in letzter Zeit an erfahrenen Zentren die Tendenz zur zurückhaltenden prophylaktischen Embolisation. So nahm in einer Umfrage von 2012 zu 2018 die Frequenz der gecoilten Gefäße vor der SIRT an erfahreneren Zentren deutlich ab (Arteria gastroduodenalis von 71 % auf 38 %, A. gastrica dextra von 59 % auf 48 % und A. cystica von 41 % auf 5 %) (Powerski et al. 2012; Reinders et al. 2018).

Bei der Identifikation von hepatointestinalen Shunts und zur Volumetrie des zu behandelnden Lebervolumens ist die Cone-Beam-Computertomografie (CBCT) sehr hilfreich (Bapst et al. 2016; Schernthaner et al. 2016). Um das Risiko für pulmonale Nebenwirkungen („radiation pneumonitis“) abzuschätzen, wird die Shuntfraktion aus der Tc-99m-MAA-Bildgebung errechnet. Die voraussichtliche Verteilung von Yttrium-90 wird durch den γ-Strahler Technetium-99m-MAA simuliert, das allerdings nur ähnliche physikalische Eigenschaften und Partikelgrößen wie die verwendeten Mikrosphären hat (10–100 μm).

Neben der Einschätzung von potenziellem gastrointestinalem Shunt und dem Verhältnis von Leber- zu Tumordosis wird insbesondere der Lungenshunt berechnet, der ab einem Grenzwert von 20 % oder 30 Gy Dosis bei einer einzigen Sitzung, bzw. 50 Gy kumulativer Dosis, eine absolute Kontraindikation für die SIRT darstellt (Levillain et al. 2021). Da ein hoher Lungenshunt signifikant mit reduziertem Überleben nach SIRT zusammenhängt, wird bei 10–15 % Lungenshunt eine 20 %ige und bei 15–20 % Lungenshunt eine 40 %ige Dosisreduktion empfohlen (Xing et al. 2016).

Kontraindikationen der SIRT mit ⁹⁰Y-Mikrosphären

Absolute Kontraindikationen
- Lungendosis >30 Gy (einzeln) oder >50 Gy (kumulativ)
- Nicht korrigierbarer gastrointestinaler Shunt
- Schwere Leber- oder Lungenfunktionsstörung
- ECOG-Performance-Status >2
Relative Kontraindikationen
- Portalvenenthrombose (nur SIR-Spheres)
- Bilirubinerhöhung ≥2 mg/dl
- >70 % Tumorburden
- Transaminasen >5 ULN („upper limit of normal“)
- Zeitgleiche Behandlung mit Radiosensitizern

Dosimetrie

Ziel der Dosimetrie ist, die von der ionisierenden Strahlung im Gewebe erzeugte Dosis zu bestimmen. Sie wird bei der Planung der SIRT gebraucht, um eine individuelle, für den jeweiligen Patienten und dessen Tumorverteilung optimale Aktivität des Radionuklids zu bestimmen. Die Dosis (gemessen in Gy) ist dabei abhängig von

der injizierten Aktivität (in GBq),
dem Volumen, in dem sich die Partikel verteilen,
der Shuntfraktion,
der Radiosensitivität des gesunden Gewebes und des Tumors und
der Verteilung der Partikel im Gewebe.

Aktuelle internationale Empfehlungen

Das Partitionsmodel („partition model“) ist theoretisch die genaueste Formel der Dosisplanung, da sie das Tumorvolumen, Lebervolumen, Lungenshunt und das Verhältnis der Tc-99m-MAA-Aufnahme in Tumor und gesunder Leber berücksichtigt (Venkatanarasimha et al. 2017). In der Praxis werden jedoch zumeist vom Hersteller empfohlene vereinfachte Methoden angewandt.

Bei der Gabe von TheraSphere-Glasmikrosphären wird das MIRD-Prinzip („medical internal radiation dose“) angewandt; die therapeutische Dosis wird softwarebasiert mithilfe des zu behandelnden Lebervolumens, des Lungenshunts und der residuellen Aktivität kalkuliert (nach der aktuellen TheraSphere Gebrauchsanleitung (https://btgplc.com/BTG/media/TheraSphere-Documents/IFU/German_10093506-Rev8-1_ART.pdf)).

\( {\mathrm{Dosis}}_{\mathrm{Leber}}\kern0.24em \left[\mathrm{Gy}\right]=\frac{50\kern0.5em x\kern0.5em {A}_{total}\kern0.5em x\kern0.5em \left(1- LSF\right)}{M_{Leber}} \)

In der Regel werden 120 Gy Dosis im Tumor angestrebt, zur Berechnung der Lebermasse wird das Lebervolumen kalkuliert und von einer Lebermasse (M_Leber) von 1,03 Gramm (g) pro Milliliter (ml) Lebervolumen ausgegangen. Die injizierte Aktivität (A_total) und der Lungenshunt (LSF), der prozentuale Anteil der totalen Aktivität, der sich in die Lunge verteilt, werden ebenfalls berücksichtigt.

Bei der Therapie mit den Harzmikrosphären wird in der Regel die BSA-Methode („body surface Area“) angewendet, bei der die Körperoberfläche (BSA), Tumorburden (Tumor/Leber) und der Lungenshunt (LSF) einbezogen werden.

Die BSA-Formel bei Behandlung der gesamten Leber (nach der aktuellen SIR-Spheres-Gebrauchsanleitung: https://www.sirtex.com/media/155127/pi-ec-12.pdf).

\( {\mathrm{A}}_{\mathrm{total}}\left[\mathrm{Gbq}\right]=\left(\mathrm{BSA}-0,2\right)+\left(\frac{\% Tumorburden}{100}\right) \)

Bei dieser Formel erfolgt zusätzlich eine Anpassung der applizierten Dosis abhängig vom Lungenshunt:

Keine Reduktion bei Lungenshunt <10 %
20 % Dosisreduktion bei Lungenshunt 10–15 %
40 % Dosisreduktion bei Lungenshunt 15–20 %
Keine Therapie bei Lungenshunt >20 %

Wenn eine personalisierte Dosimetrie, z. B. mit dem Partitionsmodell oder dem MIRD-Prinzip, möglich ist, sollte diese gegenüber der BSA-Methode bevorzugt werden (Levillain et al. 2021).

Auch bei der SIRT mit den Resin-Mikrospären kann eine Dosimetrie mit dem Partitionsmodell erfolgen, um die maximal mögliche Dosis zu ermitteln (nach der aktuellen SIR-Spheres Gebrauchsanleitung).

Leberdosis:

\( {\mathrm{Dosis}}_{\mathrm{Leber}}\kern0.24em \left[\mathrm{Gy}\right]\kern0.5em =\kern0.5em \frac{49670\kern0.5em x\kern0.5em {A}_{Leber}}{M_{Leber}} \)

Tumor-zu-Leber-Verhältnis (TNR):

\( \mathrm{TNR}=\left(\frac{A_{Tumor}/{M}_{Tumor}}{A_{Leber}/{M}_{Leber}}\right) \)

Die totale zu injizierende Aktivität mit Berücksichtigung des Lungenshunts:

\( {\mathrm{A}}_{\mathrm{total}}\left[\mathrm{Gbq}\right]=\left(\frac{D_{Leber}\left( TNR\kern0.5em x\kern0.5em {M}_{Tumor}\right)\kern0.5em +\kern0.5em {M}_{Leber}}{49670\left(1-\frac{LSF}{100}\right)}\right) \)

Das vereinfachte empirische Schema, das eine feste Dosis allein abhängig von dem Anteil des Tumorvolumens bezogen auf das Lebervolumen (2 GBq für <25 % Tumoranteil, 2,5 GBq für 25–50 % und 3 GBq für >50 % Tumoranteil) vorsah, ist obsolet und sollte nicht mehr verwendet werden.

Um eine Radioembolisations-bedinge Leberfunktionsverschlechterung („radiation or radioembolisation-induced liver disease“ [RILD/REILD], „radiation hepatitis“) zu vermeiden, wird aufgrund klinischer Parameter oftmals eine zusätzliche Dosisreduktion von 20–30 % vorgeschlagen (Gil-Alzugaray et al. 2013). Dies betrifft v. a. Patienten,

die schon intensiv chemotherapeutisch vortherapiert sind,
die eine ausgeprägte Leberzirrhose aufweisen,
eine hohe Tumorlast haben und
kleine Lebervolumina (<1200–1500 ml) aufweisen.

Durchführung der SIRT

Bei der SIRT wird via transfemoralem oder transradialem Zugang unter Bildkontrolle ein Makrokatheter bis zum Abgang des Truncus coeliacus eingeführt. Ein Mikrokatheter wird dann über die Arteria hepatica communis und propria in einen lobären oder weiter distal in einen segmentalen Leberarterienast platziert. Die Mikrosphären werden schließlich über den liegenden Mikrokatheter intraarteriell injiziert und so dem Zielvolumen zugeführt (Abb. 1). Wenn die Tumoren über die ganze Leber verteilt sind, sollten zwei lobäre Injektionen in einer Sitzung oder in zwei zeitlich getrennten (sequenziellen) Sitzungen erfolgen. Eine Therapie über die Arteria hepatica communis und propria, die in der Vergangenheit oftmals durchgeführt wurde, wird heutzutage nicht mehr empfohlen (Salem et al. 2018; Kallini et al. 2016).

Intensivierte Verfahren der SIRT

Klassischerweise wird die SIRT als lobäre Behandlung durchgeführt, bei der die Radionuklide über die rechte oder linke Leberarterie appliziert werden (Abb. 2). Neben dieser lobären SIRT werden zunehmend auch selektivere Behandlungen durchgeführt. Die Radiosegmentektomie bezeichnet die hoch dosierte Applikation von Yttrium-90-Mikrosphären in eine segmentale, tumorversorgende Arterie. Bei dieser Form der SIRT kann die Dosis, die mit dem Partitionsmodell berechnet wird, deutlich gesteigert werden, da kaum gesundes Lebergewebe behandelt wird. Mit hohen Dosen (>190 Gy) wird in den meisten Fällen eine komplette Nekrose des Tumors und des umgebenden Parenchyms in dem behandelten Segment erreicht. Im Gegensatz zu der in Leitlinien etablierten Thermoablation kann die Radiosegmentektomie auch durchgeführt werden, wenn die Tumoren in unmittelbarer Nähre zu kritischen Strukturen oder der Leberkapsel liegen (Lewandowski et al. 2018).

Bei der „boosted SIRT“ werden personalisierte Intensivierungen der therapeutischen Strahlendosis vorgenommen, sodass aggressive oder große Tumoren (>5 cm) mit hohen Strahlendosen (Zieldosis >205 Gy) behandelt werden und somit besser ansprechen als bei einer Standardtherapieplanung (Garin et al. 2013).

Nachsorge

Nach der Behandlung kommen eine planare Szintigrafie mittels Gamma-Kamera, eine SPECT oder eine Positronenemissionstomografie (PET) als Bildgebung infrage, um die Verteilung des Radionuklids zu beurteilen und ggf. zu quantifizieren.

Die PET Bildgebung nutzt die interne Paarbildung von Yttrium beim Zerfall zu Zirkonium, bei der wenige Positronen emittiert werden, welche die Bildgebung ohne weitere Kontrastmittel möglich machen. Mittels Bremsstrahlung-SPECT oder PET kann die absorbierte Strahlendosis nach Therapie abgeschätzt und so das voraussichtliche Tumoransprechen frühzeitig eingeschätzt werden (Schobert et al. 2019; Fowler et al. 2016). Bei Verwendung von Holmium-166-Mikrosphären kann die post-interventionelle Verteilung der Mikrosphären auch mittels MRT-Bildgebung abgeschätzt werden.

In den meisten deutschen Krankenhäusern werden die Patienten aufgrund der Empfehlung der Strahlenschutzkommission 48 Stunden stationär aufgenommen, während z. B. in den USA und der Schweiz die SIRT ambulant erfolgt.

Das Tumoransprechen nach SIRT wird mit kontrastmittelgestützter MRT oder CT beurteilt. Für den genauen Zeitpunkt der Bildgebung nach Therapie gibt es kein Standardprotokoll, allerdings muss beachtet werden, dass die morphologischen Veränderungen in Tumorgröße und Effekte der SIRT auf die Kontrastmittelaufnahme des Tumors in der Regel erst 2–6 Monate nach Therapie eintreten (Joo et al. 2018).

Tumormarker und Leberfunktionsparameter sollten nach der Behandlung ebenfalls regelmäßig überprüft werden. Bei den ambulanten Nachsorgeterminen werden weiterhin Nebenwirkungen und Komplikationen der SIRT wie Krankheitsgefühl, Übelkeit, Erbrechen und Müdigkeit erfragt sowie eine körperliche Untersuchung durchgeführt. Die Befunde müssen im Zusammenhang mit der Bildgebung bewertet werden, um strahlenbedingte Schäden von Nichtzielorganen, wie z. B. die Strahlenpneumonitis oder -gastritis, auszuschließen bzw. intrahepatische Komplikationen, wie z. B. eine REILD, frühzeitig zu diagnostizieren (Memon et al. 2011).

Klinische Anwendung

Allgemeine Indikationen zur SIRT

Die Indikationen der SIRT reichen von palliativ bei fortgeschrittenen inoperablen Tumoren, über Bridging und Downstaging zur Transplantation bis hin zu kurativer Behandlung im Frühstadium des HCC.

Die Therapieziele bei einer palliativen Behandlung sind vor allem

die Lebenszeitverlängerung (gemessen als „overall survival“, OS) und
das Verbessern bzw. Erhalten der Lebensqualität mit Reduktion der tumorbezogenen Symptomatik (gemessen als Quality of Life).

Ein Vorteil der SIRT gegenüber der TACE in palliativer Indikation liegt auch bei der möglichen Behandlung von Patienten mit Portalvenenthrombose (Salem et al. 2005).

Beim Überbrücken der Wartezeit einer Lebertransplantation ist vor allem die Zeit bis zur Tumorprogression („time to progression“, TTP) prognostisch entscheidend, die durch die SIRT erwiesenermaßen im Vergleich zu TACE verlängert werden kann (13,3 vs. 8,4 Monate) (Salem et al. 2011). Außerdem kann bei geplanter Leberteilresektion eine kontralaterale Hypertrophie des Leberlappens bei gleichzeitiger lokaler Tumorkontrolle (Radiolobektomie) mittels SIRT induziert werden.

Lokoregionäre Radionuklidtherapie verschiedener Lebermalignome

Primäre Lebertumoren

Hepatozelluläres Karzinom (HCC)

Beim HCC wird die SIRT vor allem im fortgeschrittenen Krankheitsstadium bei Patienten angewendet, deren Tumorerkrankung zu fortgeschritten (disseminiert, Pfortadertumorthrombus), für eine Chemoembolisation (TACE) aber immer noch Leber-dominant ist. Die multizentrischen prospektiven Phase-III-Studien SIRveNIB (Asien) und SARAH (Frankreich) verglichen die Radioembolisation mit SIR-Spheres mit dem Therapiestandard Sorafenib zur Behandlung des fortgeschrittenen HCC. Die Studien zeigten keinen Unterschied in dem Gesamtüberleben, allerdings waren die Nebenwirkungen nach SIRT geringer und die Lebensqualität der Patienten höher. Die SIRveNIB-Studie zeigte außerdem ein längeres progressionsfreies Überleben und eine längere Zeit bis zur Progression bei Behandlung mit SIRT (Chow et al. 2018; Vilgrain et al. 2017).

Die europäische multizentrische Phase-III-Studie SORAMIC untersuchte, ob es einen Unterschied in der Überlebenszeit zwischen der Kombinationsbehandlung Sorafenib mit SIRT und der Therapie mit Sorafenib allein gab. Obwohl kein Unterschied in der Gesamtpopulation beobachtet wurde, konnte ein Überlebensvorteil bei jüngeren Patienten mit keiner oder nicht alkoholischer Leberzirrhose beobachtet werden (Ricke et al. 2015, 2018).

In der aktuellen deutschen S3-Leitlinie (Stand Mai 2013) zur Behandlung des HCC ist die SIRT weiterhin als Alternative zur TACE insbesondere bei Patienten mit Portalvenenthrombose vorgesehen. In internationalen Behandlungsempfehlungen wie der Barcelona-Clinic-Liver-Cancer-(BCLC-)Klassifikation wird die SIRT nicht empfohlen, sondern die TACE als alleinige transarterielle Therapie genannt (European Association for the Study of the Liver. Electronic address and European Association for the Study of the 2018; Kallini et al. 2016; Salem et al. 2018). Insgesamt kann im fortgeschrittenen Stadium des hepatozellulären Karzinoms die SIRT bei Patienten angewendet werden,

deren Tumorerkrankung zu fortgeschritten ist für die TACE, z. B. zu disseminiert oder bei Pfortadertumorthrombus,
deren Leberfunktion noch gut oder akzeptabel ist und
deren Tumorausbreitung weitgehend auf die Leber beschränkt ist.

Zudem wird insbesondere die Lebensqualität palliativer Patienten nach SIRT erhalten bzw. gesteigert (Salem et al. 2013).

Weiterhin ist die SIRT effektiv im Downstaging zur Transplantation nach den UNOS-(United-Network-of-Organ-Sharing-)Kriterien und zur Verlängerung der Zeit bis zur Tumorprogression (Lewandowski et al. 2009; Salem et al. 2011; Hilgard et al. 2010).

In Einzelfällen kann darüber hinaus die Radiosegmentektomie, die „boosted SIRT“ oder die Radiolobektomie als Alternative zur Portalvenenembolisation in Erwägung gezogen werden (Gaba et al. 2009).

Cholangiokarzinom (CC)

Cholangiokarzinome (CC) sind im Gegensatz zum HCC hypovaskularisiert und scheinen deswegen nicht die idealen Tumoren für eine SIRT zu sein. Dennoch zeigen diverse Studien, dass die Radioembolisation bei inoperablen intrahepatischen CCs eine sichere Therapie ist, die das Gesamtüberleben verlängert und eine gute lokale Tumorkontrolle zeigt (Savic et al. 2017).

Prognostische Faktoren, die mit einem längeren Gesamtüberleben nach Therapie einhergehen, sind ein guter ECOG Performance Status, F18-Fluorodesoxyglucose (FDG)-negative und kleine Tumoren, und keine vorherige Chemotherapie (Soydal et al. 2016; Hoffmann et al. 2012; Ibrahim et al. 2008).

Ein systematisches Review zeigte ein medianes Gesamtüberleben nach SIRT von 15,5 Monaten, das dem Gesamtüberleben von unbehandelten Patienten deutlich überlegen ist (<8 Monate). Ein Drittel (28 %) der Patienten zeigte ein partielles Tumoransprechen und in 54 % war die Krankheit 3 Monate nach Therapie stabil (Al-Adra et al. 2015).

Wie bei HCCs wird SIRT auch bei CCs zum Downstaging oder Bridging zur Resektion erfolgreich eingesetzt (Rayar et al. 2015).

Sekundäre Lebertumoren

Neuroendokrine Lebermetastasen

In der aktuellen S2k-Leitlinie kann die SIRT bei nicht resektablen, disseminierten, prognosebestimmenden NET-Lebermetastasen bei entsprechender Expertise gegenüber der transarteriellen (Chemo-)Embolisation (TAE/TACE) bevorzugt werden (Deutsche Gesellschaft für Gastroenterologie et al. 2018). Darüber hinaus kann bei symptomatischen hormonaktiven NET-Lebermetastasen, die eine nicht ausreichende Symptomkontrolle unter Somatostatinanaloga haben, eine SIRT neben anderen Therapien durchgeführt werden.

Ein systematisches Review ergab eine mediane Tumorkontrollrate von 86 % und ein medianes Überleben von 28 Monaten bei Patienten mit inoperablen Metastasen neuroendokriner Tumoren nach SIRT. Obgleich die Tumorkontrollrate höher als bei TACE war (86 vs. 50 %), war das Überleben nach TACE länger als nach SIRT (36 vs. 28 Monate). Diese Beobachtung lässt sich möglicherweise darauf zurückführen, dass einige Patienten, die eine SIRT erhielten, zuvor bereits nicht auf TACE angesprochen hatten (Jia und Wang 2018).

Eine klare Empfehlung gibt die deutsche Leitlinie für die SIRT bei Patienten mit biliodigestiver Anastomose, z. B. nach Whipple-OP (Deutsche Gesellschaft für Gastroenterologie et al. 2018). Hier ist die SIRT anderen lokoregionären Verfahren überlegen, da sie keine direkte Gallengangsverletzung oder Ischämie induziert.

Zusammenfassend ist aber festzuhalten, dass es keine randomisierten Studien zur SIRT bei neuroendokrinen Tumoren gibt, die es erlauben, deren Stellenwert im Vergleich zu anderen Therapien (PRRT, TACE, TAE, Chemotherapie) einzuordnen.

Kolorektale Lebermetastasen

Bei kolorektalen Lebermetastasen müssen 2 Indikationen unterschieden werden, bei denen eine SIRT möglich ist:

Zum einen primär inoperable Lebermetastasen ohne vorangegangene Chemotherapie („first line therapy“)
Zum anderen Patienten mit Progress nach multiplen Chemotherapien ohne weitere chemotherapeutische Option bei weiterhin Leber-dominanter Erkrankung (Salvage-Therapie)

In der Erstliniensituation wurde die Kombination 5-Fluorouracil (5-FU) mit SIRT versus 5-FU allein untersucht und konnte einen Überlebensvorteil von Patienten im Kombinationsarm zeigen (Van Hazel et al. 2004). Daraufhin wurden 3 prospektive Phase III Studien initiiert. SIRFLOX, FOXFIRE, und FOXFIRE global untersuchten die Unterschiede der Wirksamkeit und Toxizität zwischen der Erstlinienchemotherapie (Folinsäure, 5-FU, Oxaliplatin, ggf. mit Bevazizumab) allein und der Kombination aus der Erstlinienchemotherapie mit SIRT. Die Studien ergaben keinen Überlebensvorteil, obwohl das leberspezifische progressionsfreie Überleben und das Tumoransprechen bei der Kombinationstherapie mit SIRT besser waren.

Eine Zweitanalyse der SIRFLOX- und FOXFIRE-global-Kohorten zeigte ein um 4,9 Monate besseres Gesamtüberleben bei Patienten mit Lebermetastasen aus einem rechtsseitigen Kolonkarzinom, die die Kombination aus Erstlinienchemotherapie und SIRT erhielten im Vergleich zur alleinigen Erstlinienchemotherapie. Diese Beobachtung wurde auf eine molekulargenetisch andersgeartete Entstehung und Mutationsfolge von rechtsseitigen im Vergleich zu linksseitigen Kolonkarzinomen zurückgeführt (Wasan et al. 2017).

In der Salvage-Situation konnte eine prospektiv angelegte Studie zeigen, dass die Kombination von 5-FU mit SIRT im Vergleich zur Chemotherapie allein das Tumoransprechen und die Zeit bis zur Progression bei chemorefraktären Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom (mCRC) verbesserte (Hendlisz et al. 2010).

In einer Phase-II-Studie wurden mit SIRT als Salvage-Therapie Tumorkontrollraten von 90 % und ein medianes Gesamtüberleben von 12,6 Monaten bei Patienten mit fortgeschrittenem, inoperablem und chemorefraktärem mCRC erreicht (Cosimelli et al. 2010).

Ein ECOG-Performance-Status ≥1, eine oder multiple vorherige Chemotherapien, erhöhte Leberwerte und ein Lungenshunt >10 % waren in mehreren Studien mit einem kürzeren Gesamtüberleben von Patienten mit mCRC nach SIRT assoziiert (Dendy et al. 2017).

In der aktuellen S3-Leitlinie zur Behandlung des mCRC (2017, V2.1, Januar 2019) wird die SIRT in der Palliativsituation bei disseminierten Lebermetastasen empfohlen, für die keine andere gleichwertige Therapieoption infrage kommt (Schmiegel et al. 2017).

Die aktuellen ESMO-Leitlinien von 2016 ordnen die SIRT anders ein. Hier wird sie als eine Möglichkeit innerhalb der sogenannten „toolbox“ gesehen, wobei die Auswahl des lokoregionären Verfahrens dem Zentrum überlassen bleibt (Van Cutsem et al. 2016).

Lebermetastasen beim Mammakarzinom

Die aktuelle S3-Leitlinie (V4.1, September 2018) zur Behandlung des Mammakarzinoms empfiehlt die SIRT bei hepatischer Metastasierung, die aufgrund der Größe und Anzahl der Tumoren nicht mit anderen lokalen Therapien behandelt werden können.

Die SIRT kann als Salvage-Therapie bei Lebermetastasen des Mammakarzinoms eingesetzt werden. Mehrere retrospektive Studien zeigten die Überlegenheit hinsichtlich der Verträglichkeit, insbesondere im Vergleich mit systemischen Chemotherapien, und lokale Tumorkontrollraten von 78–96 % (Smits et al. 2013).

Risiken und Komplikationen

Mehrere prospektive Studien und systematische Metaanalysen zeigten vergleichsweise gute Verträglichkeit und geringe Komplikationsraten nach SIRT bei verschiedenen Tumorentitäten (Tomozawa et al. 2018; McDevitt et al. 2017).

Mögliche Komplikationen aller intraarteriellen Therapien sind Verletzungen der Gefäße (z. B. Dissektion, v. a. bei chemotherapeutisch vorbehandelten Patienten), Hämatome und Nachblutungen. Weitere Komplikationen ähneln dem Postembolisationssyndrom nach TACE, das mit Übelkeit, Erbrechen, abdominellen Schmerzen und Müdigkeit einhergeht. Im Vergleich zu TACE sind derartige Symptome nach SIRT in der Regel transient und mild, da der Haupteffekt der SIRT weniger auf Embolisation und mehr auf radiogenem antitumorösen Effekt beruht.

Die meisten Komplikationen entstehen durch die unbeabsichtigte Bestrahlung von Nichtzielgewebe und -organen, z. B. Gastritis, Pneumonitis, Duodenitis, Pankreatitis, Cholezystitis. Strahlenbedingte Ulzerationen im Gastrointestinaltrakt treten in weniger als 5 % der Fälle auf und sind bei der vorbereitenden und intraprozeduralen Angiografie auf nicht identifizierte hepatoenterische arterielle Kommunikationen und Reflux zurückzuführen (Kim 2017). Die Strahlenpneumonitis ist extrem selten mit einer Inzidenz <1 %, wenn der Lungenshunt bei Therapieplanung beachtet und eine Dosimetrie durchgeführt wird. Außerdem wird bei einigen Patienten eine transiente, in der Regel nicht behandlungsbedürftige Lymphopenie und Thrombozytopenie beobachtet (Memon et al. 2011).

Eine potenziell schwerwiegende Komplikation ist die „radiation-induced liver disease“ (RILD/REILD/„radiation hepatitis“), die normalerweise 4–8 Wochen nach SIRT auftritt. Pathologisch handelt es sich bei RILD um eine strahlenbedingte sinusoidale Obstruktion oder venookklusive Erkrankung (VOD). RILD äußert sich in Ikterus, Aszites sowie erhöhten Laborwerten (Bilirubin und alkalische Phosphatase). Die Inzidenz beträgt 0–5 % und wird durch eine vorbestehende Leberfunktionsstörung, wiederholte Radioembolisationen und vorherige externe Bestrahlung der Leber begünstigt (Venkatanarasimha et al. 2017; Braat et al. 2017). Bei bestimmten Konstellationen (intensiv chemotherapeutisch vortherapiert, schlechte Leberfunktion, hohe Tumorlast, kleine Lebervolumina [<1200–1500 ml]) sollte deshalb eine Dosisreduktion von 20–30 % erfolgen und/oder die verschiedenen Lebervolumina zu getrennten Zeitpunkten (sequentiell) behandelt werden (Gil-Alzugaray et al. 2013). Darüber hinaus wird eine RILD-prophylaktische Medikation aus Desoxycholsäuren, Kortison und niedermolekularem Heparin nach SIRT an vielen Zentren durchgeführt.

Biliäre Komplikationen, wie Cholezystitis, Cholangitis, Biliom und biliäre Strikturen, treten in bis zu 10 % der Fälle auf und werden durch vorherige biliäre Interventionen und Erkrankungen begünstigt.

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