Kompendium Internistische Onkologie
Autoren
Andreas Wicki

Metabolische und endokrine Toxizität antineoplastischer Substanzen

Bei Chemotherapien sind akute endokrine oder metabolische Nebenwirkungen selten. Langfristig erhöhen chemotherapiebedingte endokrine und metabolische Veränderungen das Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen sowie Infertilität. Bei zielgerichteten Therapien sind Störungen der Schilddrüsenfunktion häufig. Inhibitoren der PI3K-mTOR-Achse können die Insulinwirkung hemmen und damit zu Hyperglykämien führen. Im Gegensatz dazu führen viele andere Tyrosinkinase-Inhibitoren zu milden, meist nicht behandlungsbedürftigen Hypoglykämien. Endokrine Toxizitäten durch zielgerichtete Therapien sind in der Regel nach Absetzen der Behandlung reversibel. Immuntherapien mit Checkpoint-Inhibitoren führen besonders häufig zu endokrinologischen Nebenwirkungen. Am häufigsten sind auch hier Schilddrüsenfunktionsstörungen. Anti-CTLA4-Antikörper können Entzündungen der Hypophyse verursachen. Im Gegensatz zu den zielgerichteten Therapien sind endokrine Toxizitäten von Immuntherapien oft irreversibel.

Einleitung

Chemotherapien, zielgerichtete Therapien und Immuntherapien zeigen ein breites Repertoire metabolischer und endokriner Nebenwirkungen. Das Wissen über die Pathogenese, die Häufigkeit und die beste Behandlung dieser unerwünschten Medikamentenwirkungen ist beschränkt, was unter anderem an der Struktur der NCI Common Toxicity Criteria (NCI-CTC) liegt. NCI-CTC ist das standardisierte System für die Kodierung von Nebenwirkungen in klinischen Studien, lässt aber z. B. in den bisherigen Versionen keine Kodierung einer Erhöhung der Low-Density-Lipoproteine (LDL) im Serum zu. Damit sind die verfügbaren Daten leider lückenhaft. Allerdings hat die kürzlich erfolgte Einführung von Checkpoint-Inhibitoren ins onkologische Armamentarium zu einem sprunghaften Anstieg der endokrinologischen Nebenwirkungen geführt und damit mehr Interesse an metabolischen und endokrinen Nebenwirkungen geweckt.
In der folgenden Übersicht sind diejenigen endokrinen und metabolischen Toxizitäten aufgeführt, die entweder häufig oder besonders schwerwiegend sind und im Zusammenhang mit einer antineoplastischen Systemtherapie beobachtet werden.
Wichtige endokrine und metabolische Nebenwirkungen antineoplastischer Substanzen

Endokrine Toxizität antineoplastischer Substanzen

Endokrine Toxizität von Chemotherapien

Endokrine Nebenwirkungen von Chemotherapien wurden vor allem im Zusammenhang mit der Frage nach Infertilität untersucht. In einer Studie über die Spätfolgen von Krebstherapien bei Patienten mit pädiatrischen Krebserkrankungen lag die Wahrscheinlichkeit (relatives Risiko) für eine Ovarialinsuffizienz im Vergleich zu nicht erkrankten Geschwistern bei 3,5 (Oeffinger et al. 2006).
Wiederum in der pädiatrischen Population können eine durchgemachte Krebserkrankung und eine Chemotherapie im Verlauf des Lebens zu einem Hypopituitarismus führen (Yeung et al. 1998). Damit sind chronische endokrine Nebenwirkungen einer Chemotherapie durchaus bekannt.
Hingegen sind akute Chemotherapie-induzierte Entzündungen oder Funktionsstörungen der Hypophyse oder anderer endokriner Organe so selten, dass als Grundregel nach einer alternativen Erklärung für deren Auftreten gesucht werden muss.
Selbstverständlich können aber Beimedikationen wie z. B. Glukokortikoide unabhängig von der eigentlichen antineoplastischen Therapie ihre eigenen endokrinen Nebenwirkungen entfalten.

Endokrine Toxizität von zielgerichteten Therapien

Hypothyreose

Die mit Abstand häufigste endokrine Nebenwirkung von Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) ist die Hypothyreose. Sie wird je nach Medikament und klinischer Ausgangslage bei 11–70 % der Patienten beobachtet (Kotecki et al. 2015). Sunitinib führt bei bis zu einem Drittel der Patienten mit zuvor normalen Schilddrüsenwerten zu einer Hypothyreose (Hamnvik et al. 2011). Bei Patienten mit vorbestehender Schilddrüsenfunktionsstörung kommt es häufig auch unter Imatinib, Sorafenib oder Vandetanib zu einer Unterfunktion der Schilddrüse (Abdulrahman et al. 2010; Groot et al. 2005; Gupta-Abramson et al. 2008; Wells et al. 2012). Daneben wurde eine Hypothyreose auch bei der Behandlung mit Cabozantinib, Pazopanib, Nilotinib, Axitinib und Dasatinib beschrieben (Illouz et al. 2014). Neben den TKI können Bexaroten und andere Retinoide ebenfalls eine Schilddrüsenunterfunktion induzieren (Graeppi-Dulac et al. 2014). Zumindest in vitro können TKI die Aktivität der Typ-3-Deiodinase erhöhen und dadurch T3 und T4 inaktivieren (Hamnvik et al. 2011). Zudem wurde spekuliert, ob TKI gegen den VEGFR („vascular endothelial growth factor receptor“) den Blutfluss in der Schilddrüse hemmen und dadurch eine destruktive Thyroiditis auslösen können (Grossmann et al. 2008). Retinoide können die Ausschüttung von TSH (Thyreoidea-stimulierendes Hormon) hemmen und dadurch zu einer Hypothyreose führen (Graeppi-Dulac et al. 2014). Im klinischen Alltag bleibt der Mechanismus der Schilddrüsenfunktionsstörung meist unklar. Interessanterweise ist die Unterfunktion nach Beendigung der Behandlung mit Sunitinib, anderen TKI oder Retinoiden potenziell reversibel (Desai et al. 2006; Mannavola et al. 2007). Das ist ein wichtiger Unterschied zur Endokrinopathie bei Immuntherapien, die in der Mehrzahl der Fälle irreversibel ist.
Therapie
Eine Substitution der Schilddrüsenhormone unter TKI-Behandlung sollte bei symptomatischer oder schwerer (TSH >10 μIU/ml) Unterfunktion erfolgen. Asymptomatische und milde Hypothyreosen müssen hingegen nicht behandelt werden, insbesondere da möglicherweise ein Teil des Antitumoreffekts von TKI auf einer Hemmung der Schilddrüsenfunktion beruht. Zumindest bei der Behandlung von Nierenzellkarzinomen und gastrointestinalen Stromatumoren (GIST) gibt es Hinweise darauf, dass das Auftreten einer therapieassoziierten Hypothyreose mit einem besseren progressionsfreien Intervall (PFS) vergesellschaftet ist (Wolter et al. 2008). Die Entwicklung einer subklinischen Hypothyreose war in einer multivariaten Analyse mit einem besseren Überleben verbunden (Schmidinger et al. 2011). Diese Daten sind gut genug, um bei einer milden Unterfunktion auf eine Substitution zu verzichten. Bei einer schweren bzw. symptomatischen Unterfunktion sollte man hingegen nicht zögern, diese adäquat zu behandeln, da die Daten in dieser Situation bei weitem nicht robust genug sind, um eine Zurückhaltung zu rechtfertigen. Bei Bedarf kann eine Substitution per os mit Levothyroxin (ca. 1,3 μg/kg KG) erfolgen. Die Dosis kann im Verlauf anhand einer monatlichen TSH-Messung angepasst werden.

Hyperthyreose

Eine Hyperthyreose unter TKI ist ein seltenes Ereignis. In der Regel handelt es sich um eine passagere erhöhte Freisetzung der Schilddrüsenhormone, die schließlich in eine Hypothyreose mündet (Illouz et al. 2014). Meistens reicht in diesen Fällen eine vorübergehende symptomatische Therapie der Hyperthyreose aus.

Hypogonadismus

Neben der Wirkung auf die Schilddrüse können TKI auch einen Einfluss auf die Gonadenachse haben. Crizotinib kann z. B. das Testosteron supprimieren, wahrscheinlich vermittelt durch eine zentrale Modulation der Sekretion von luteinisierendem Hormon (LH) und Follikel-stimulierendem Hormon (FSH) (Weickhardt et al. 2013). Müdigkeit und generell eine verminderte Lebensqualität können die Folge sein (Rothenstein und Letarte 2014). Ob eine Substitution der Geschlechtshormone in diesen Fällen indiziert ist, sollte aufgrund der Schwere der Symptomatik festgelegt werden.

Endokrine Toxizität von Immuntherapien

Übersicht

Immun-Checkpoint-Inhibitoren (Antikörper gegen CTLA4, PD1 und PDL1) sind in den letzten Jahren zu einer Standardtherapie für viele Tumorentitäten geworden. Die Wirkung der Immun-Checkpoint-Hemmer beruht grundsätzlich auf einer Suppression hemmender Oberflächenrezeptoren in der Membran zytotoxischer CD8-positiver T-Lymphozyten. Die Spezifität der Reaktion wird nicht durch die Therapie, sondern unter anderem durch das T-Zell-Rezeptor-Repertoire der T-Lymphozyten und die Expression erkennbarer, tumorassoziierter (Neo-)Antigene bestimmt. Aufgrund dieser eingeschränkten und nicht durch die Therapie steuerbaren Spezifität sind Autoimmunphänomene als Nebenwirkungen von Immuntherapien („immune-related adverse events“, irAEs) sehr häufig. Verglichen mit anderen irAEs sind endokrine Nebenwirkungen von Checkpoint-Inhibitoren einzigartig, da sie in der Regel irreversibel sind (Weber et al. 2013). Checkpoint-Inhibitoren haben vor allem eine Wirkung auf die Hypophyse, die Schilddrüse und die Nebennieren, aber auch die Speicheldrüsen.
Jede Entzündung eines endokrinen Organs führt zu einer Funktionsstörung und sowohl durch den Ausfall der sekretorischen Funktion als auch durch die Unterbrechung der Feedback-Mechanismen zu einem Versagen der gesamten hormonellen Achse. Eine Hypophysitis kann z. B. direkt zu Kopfschmerzen, Gesichtsfeldausfällen und einer Abnahme der Sekretion von adrenokortikotropem Hormon (ACTH) führen. Indirekt sind durch den kompletten Ausfall der Hypophyse auch die Schilddrüse, die Nebennieren und potenziell weitere endokrine Organe betroffen.
Die Bandbreite der Symptome ist entsprechend groß. Obwohl viele Systeme gleichzeitig ausfallen können, ist es auch durchaus möglich, dass es bei einer Hypophysitis zu einem isolierten Ausfall der ACTH- oder der TSH-Sekretion kommt, ohne dass andere Achsen involviert sind. Statistisch gesehen kommt es bei der Hypophysitis am häufigsten zu einem Panhypopituitarismus mit tiefem Prolaktin, ohne Diabetes insipidus und ohne visuelle Symptome.
Die Mechanismen, die zu einer Endokrinopathie unter Checkpoint-Inhibitoren führen, sind noch nicht gut charakterisiert. Wird eine Hypophysitis durch eine Blockade des CTLA4-Checkpoints ausgelöst, liegt die Wahrscheinlichkeit für einen Verlust der ACTH- und der TSH-Sekretion bei 60–100 %. Ein hypogonadotroper Hypogonadismus tritt bei 83–87 % der männlichen Patienten auf (Mahzari et al. 2015). Möglicherweise spielt bei der Pathogenese eine ektope Überexpression von CTLA4 in der Hypophyse und eine T-Zell-vermittelte Zelldestruktion eine Rolle (Iwama et al. 2014; Mahzari et al. 2015; Torino et al. 2013). Bei der PD(L)1-Blockade sind die Mechanismen noch weniger gut untersucht. Im Mausmodell ist ein direkter PD1-/PDL1-Knockout mit dem Leben vereinbar und auch der Autoimmunphänotyp in diesen Mäusen ist von zusätzlichen, bisher unbekannten Faktoren abhängig (Mahoney et al. 2015).

Häufigkeit

In klinischen Studien waren die Schilddrüsenfunktionsstörung und die Hypophysitis die beiden häufigsten irAEs, die unter Checkpoint-Inhibitoren auftraten. Bei der Monotherapie mit Ipilimumab (einem Anti-CTLA4-Antikörper), Nivolumab oder Pembrolizumab (beides Anti-PD1-Antikörper) sind hormonelle Störungen in etwa ähnlich häufig (Hodi et al. 2010; Robert et al. 2015a, b; Weber et al. 2015). Hochgradige (NCI-CTC-Grad ≥3) individuelle endokrine Funktionsstörungen haben eine tiefe Inzidenz von ≤1 %. Aber über alle Endokrinopathien und alle Schweregrade hinweg gerechnet, haben insbesondere Patienten mit Kombinationsimmuntherapien (z. B. Ipilimumab und Nivolumab) eine Wahrscheinlichkeit von etwa einem Drittel für endokrine irAEs (Larkin et al. 2015). Dieses Drittel teilt sich wie folgt auf: ca. 17 % der Patienten leiden unter einer Hypothyreose, 13 % unter einer Hypophysitis und 10 % unter einer Hyperthyreose. Natürlich haben diese Zahlen alle auch eine zeitliche Dimension. In den meisten Studien war die Beobachtungszeit eher kurz, d. h. im Bereich von einigen Monaten bis wenigen Jahren im besten Fall. Immer mehr Patienten sind aber erfreulicherweise bereits viele Jahre entweder konstant oder intermittierend unter einer Immuntherapie, sodass mittelfristig auch mit Langzeitdaten gerechnet werden kann.
Der Zusammenhang zwischen der Dosis und der Toxizität ist noch nicht abschließend geklärt. Es ist interessant, dass zumindest bei Anti-CTLA4-Antikörpern wie Ipilimumab eine höhere Dosis zu mehr Wirkung und mehr Toxizität führt (Ascierto et al. 2017; Maker et al. 2006). Kein solcher Zusammenhang konnte bisher für Anti-PD(L)1-Antikörper gezeigt werden.
Ipilimumab
Die häufigsten endokrinen irAEs bei Ipilimumab sind die Hypophysitis (8 %) und die Hypothyreose/Thyroiditis (6 %) (Ryder et al. 2014). Die mittlere Zeit bis zum Auftreten von endokrinen irAEs bei einer isolierten Ipilimumab-Behandlung ist im Bereich von 7–20 Wochen (Weber et al. 2013).
Nivolumab
Die häufigste endokrine Nebenwirkung von Nivolumab und anderen Anti-PD(L)1-Antikörpern ist eine Schilddrüsenfunktionsstörung. Bei einer Behandlung mit Nivolumab war die mittlere Zeit zum Auftritt von endokrinen irAEs 4,9 (1,4–11) Monate für Hypophysitis, 4,3 (0,5–21) Monate für Nebenniereninsuffizienz, 2,9 (0,1–16,6) Monate für Hypothyreose mit oder ohne Thyroiditis und 1,5 (0,1–14,2) Monate für Hyperthyreose (OPDIVO (nivolumab) Prescribing Information 2016). Die in Klammern angegebenen Minimal- bzw. Maximalwerte zeigen vor allem, dass die Zeitspanne bis zum ersten Auftreten der Endokrinopathien sehr unterschiedlich ist, was bei der Diagnosestellung von irAEs berücksichtigt werden muss.

Screening

Da endokrine irAEs bei einem Drittel der Patienten vorkommen, die klinische Präsentation diskret sein kann und eine Abgrenzung gegenüber tumorbedingten Symptomen nicht immer einfach ist, kann es sinnvoll sein, in regelmäßigen Abständen systematisch zu überprüfen, ob eine endokrine Toxizität vorliegt. Tab. 1 gibt Vorschläge, wie ein solches Screeningprogramm aussehen kann. Dedizierte Studien, welche die Frage nach dem Nutzen eines solchen Screenings beantworten, gibt es nicht.
Tab. 1
Screening endokriner Toxizität von Immuntherapien
Screening: Labor
Screening: Anamnese und Status (initial und bei jeder Konsultation)
• TSH, fT4 (initial und alle 8–12 Wochen)
• Kortisol basal (initial)
• Elektrolyte (Hyponatriämie?) (initial und bei jeder Konsultation)
• Anamnese: Müdigkeit, Kopfschmerzen
• Status: Blutdruck (Hypotonie?)

Diagnostik

Die Diagnose einer Endokrinopathie unter Immuntherapie wird durch das Zusammenspiel von Anamnese, Status, Labor und Bildgebung gestellt. Die Pfeiler für die korrekte Diagnose sind in Tab. 2 zusammengefasst. Ein tiefes TSH kann entweder Ausdruck einer Hyperthyreose (Thyroiditis, primäre Hyperthyreose) oder aber einer Hypophysitis sein. Deshalb sollte bei tiefem TSH auch eine Messung von T3, fT4 und des basalen Kortisols erfolgen. Grundsätzlich gilt, dass bei einer neu aufgetretenen Endokrinopathie unter Checkpoint-Blockade eine immunvermittelte Ursache angenommen werden sollte, außer eine andere Ursache kann explizit identifiziert werden.
Tab. 2
Diagnostik endokriner Toxizität von Immuntherapien
Labor
Bildgebung
Bei entsprechenden Beschwerden
Serum-pH, Blutzucker, Natrium, Kalium, TSH, T3, fT4, Kortisol basal, Testosteron oder Östradiol (wenn prämenopausal), LH, FSH, IGF-1, Prolaktin
Ggf. ergänzend: ACTH/ACTH-Stimulationstest, Renin, Schilddrüsenautoantikörper
MRT Neurocranium mit Hypophysenprotokoll (Hypophysenvergrößerung? Verdickung des Hypophysenstiels?)
Ggf. ergänzend: Radiojodscan
Ophthalmologische Untersuchung
Wird ein irAE vermutet, ist eine entsprechende Diagnostik nötig. Prinzipiell ist die biochemische Abklärung die Grundlage der Diagnostik bei einem Verdacht auf Endokrinopathie. Tab. 2 fasst die wichtigsten Laborparameter zusammen, die für die Bestätigung einer immuntherapiebedingten hormonellen Störung nützlich sind. Bei Verdacht auf eine Hypophysitis ist eine Bildgebung des Neurocraniums mittels Magnetresonanztomografie (MRT) indiziert und kann mehr Klarheit bringen.

Therapie

Beim Ausfall der Hormonachsen sind Kortikoide sofort, Schilddrüsenhormone bald und alle anderen Hormone gelegentlich zu ersetzen. Die Reihenfolge der Substitution ist wichtig, da sonst unerwünschte Nebenwirkungen durch die Substitution selbst auftreten können. Tab. 3 gibt einen Überblick über die aktuellen Empfehlungen zur Behandlung von immunvermittelten Endokrinopathien. Während bei vielen Nebenwirkungen von Immuntherapien Steroide in hohen Dosen verabreicht werden, ist bei immunvermittelten Endokrinopathien in der Regel eine reguläre Substitutionsdosis ausreichend. Die Wahrscheinlichkeit einer Erholung der Hormonachsen ist verhältnismäßig gering und wird durch eine unphysiologisch hohe Steroiddosis nicht erhöht.
Tab. 3
Therapie endokriner Toxizität von Immuntherapien
Hypophysitis/sekundäre Nebenniereninsuffizienz
Glukokortikoide: Hydrokortison in Substitutionsdosis; Checkpoint-Blockade i. d. R. fortführen; Ausnahme bei Kompression des Chiasma opticum: Prednison 1–2 mg/kg KG und Stopp der Checkpoint-Inhibition
• Schilddrüse: Levothyroxin (ca. 1,3 μg/kg KG) nach Beginn der Glukokortikoide
• Gonadenachse: bei Bedarf Substitution im Verlauf
Sepsis ausschließen, Checkpoint-Inhibitor stoppen, Steroide mit mineralkortikoider Wirkung in Stressdosis i. v. verabreichen, i. v. Flüssigkeitssubstitution, endokrinologisches Konsil
• Betablocker und Thyreostatika bei symptomatischen Patienten
• Substitution mit Levothyroxin (ca. 1,3 μg/kg KG)
Thyroiditis
• Symptomatische Therapie für die meisten Patienten ausreichend, ggf. Betablocker und/oder Thyreostatika ergänzen, bis die hyperthyreote Phase vorbei ist
Bei einer Hypophysitis bzw. einer sekundären Nebenniereninsuffizienz reicht ein Ersatz der Glukokortikoide, die Produktion der Mineralkortikoide bleibt erhalten. Bei einer primären Nebennierenrindeninsuffizienz müssen hingegen nicht nur die Glukokortikoide, sondern auch die Mineralkortikoide ersetzt werden. Der Einsatz von Thyreostatika macht dann Sinn, wenn die Produktion der Schilddrüsenhormone erhöht ist. Das ist bei einer (destruktiven) Thyroiditis in der Regel nicht der Fall, da die Hyperthyreose von der erhöhten Freisetzung der Schilddrüsenhormone herrührt. Deshalb kann eine Thyroiditis häufig rein symptomatisch therapiert werden.

Metabolische Toxizität von Chemotherapien

Metabolische Nebenwirkungen antineoplastischer Medikamente schließen die Hyperglykämie, die Hypoglykämie, die Dyslipidämie, die Hypophosphatämie und die Hypomagnesiämie ein.

Hyperglykämie

Verschiedene Arten von ärztlichen Interventionen können bei Krebspatienten eine Hyperglykämie auslösen. Dazu gehören unter anderem systemische Chemotherapien, L-Asparaginase, Glukokortikoide oder auch eine Ganzkörperbestrahlung (Hwangbo und Lee 2017). In nicht diabetischen Patienten mit einem kolorektalen Karzinom und einer 5-FU-basierten Therapie traten ein neuer Diabetes mellitus bei 11,6 % und eine gestörte Glukosetoleranz bei 11,3 % auf (Feng et al. 2013). L-Asparaginase hat einen direkten toxischen Effekt auf die Beta-Zellen des Pankreas und kann dadurch Hyperglykämien und einen Diabetes mellitus induzieren. Das wurde exemplarisch in einer pädiatrischen Population gezeigt (Mohn et al. 2004). Am häufigsten verursachen Glukokortikoide eine Hyperglykämie. Sie können bei bis zu 50 % nicht diabetischer, hospitalisierter Patienten eine Hyperglykämie oder einen Diabetes auslösen (Clore und Thurby-Hay 2009; Donihi et al. 2006). Prädiktoren für das Auftreten einer Hyperglykämie sind dabei die Dosis und die Dauer der Therapie sowie das Alter, das Gewicht, der bisherige Blutzuckerstatus (Normoglykämie, gestörte Glukosetoleranz etc. als Ausgangswert) und der HLA-Typ der Patienten. Die Behandlung erfolgt gemäß den einschlägigen Richtlinien für die Behandlung eines Diabetes mellitus.

Hypoglykämie und Dyslipidämie

Neben einer Hyperglykämie ist auch eine Dyslipidämie als Konsequenz einer Chemotherapie beschrieben. Beispielsweise kann Capecitabine in seltenen Fällen eine (subakute) Hypertriglycerinämie auslösen (Koutras et al. 2006). Eine kurzzeitige Dyslipidämie unter oder nach der Therapie ist in der Regel kein relevantes Problem. Wichtig wird die Dyslipidämie, wenn sie als Langzeitfolge bei Patienten auftritt, die erfolgreich mit einer Chemotherapie behandelt wurden.
Ganz allgemein ist das Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen deutlich erhöht bei Patienten, die im Kindesalter mit einer Chemotherapie von einer Krebserkrankung geheilt wurden. Das relative Risiko (RR) im Vergleich zu nicht an Krebs erkrankten Geschwistern beträgt 15,1 für eine Herzinsuffizienz, 10,4 für eine koronare Herzkrankheit und 9,3 für einen zerebrovaskulären Insult (Oeffinger et al. 2006). Eine gute Überwachung und Einstellung der kardiovaskulären Risikofaktoren sind deshalb bei dieser Patientengruppe zentral. Auch das Risiko für eine Niereninsuffizienz ist bei diesen Patienten deutlich (RR 8,9) erhöht, wobei hier unklar bleibt, ob es eine direkte Schädigung des Nierenparenchyms oder eine renovaskuläre Problematik ist, die ultimativ zur Niereninsuffizienz führt (Oeffinger et al. 2006).

Metabolische Toxizität von zielgerichteten Therapien

Die häufigsten metabolischen Nebenwirkungen von zielgerichteten Therapien sind die Hyperglykämie, die Hypoglykämie und die Dyslipidämie. Wie bereits erwähnt sind Störungen des Blutzuckers durch die NCI Common Toxicity Criteria (NCI-CTC) gut abgebildet, Störungen des Lipidprofils jedoch eher schlecht.

Hyperglykämie

Die Hyperglykämie ist eine klassische Nebenwirkung von Medikamenten, die den PI3K-mTOR-Signalweg hemmen. Das hat damit zu tun, dass der Signalweg „downstream“ des Insulinrezeptors zumindest teilweise über den PI3K-mTOR-Weg läuft. Eine Hemmung des PI3K-mTOR-Signalwegs führt damit auch zu einer medikamentös induzierten Suppression der Insulinwirkung. In einem alltäglichen klinischen Setting liegt als Faustregel die Rate an Hyperglykämien vom Grad ≥3 für einen PI3K-alpha- oder einen Pan-PI3K-Inhibitor bei über 50 %, für einen PI3K-delta-Hemmer bei knapp 30 %, bei einem mTOR-Inhibitor im Schnitt bei ca. 10 %. Allerdings schwanken dieser Raten zwischen verschiedenen Studien beträchtlich. Für die beiden mTOR-Inhibitoren Temsirolimus und Everolimus liegen die rapportierten Hyperglykämieraten bei 10–57 % (Hudes et al. 2007; Motzer et al. 2008, 2010). In einer Reihe von Phase-1-Studien mit PI3K- und mTOR-Hemmern war die Rate an Hyperglykämien Grad 1 73 %, Grad 2 21 % und Grad ≥3 7 %. Die Hyperglykämien waren nicht dosislimitierend und hatten deshalb keinen Einfluss auf die empfohlene Dosis der entsprechenden Medikamente in den folgenden Phase-2-Studien (Khan et al. 2016). Interessanterweise kann eine Hyperglykämie auch bei TKI beobachtet werden, die keinen unmittelbaren Effekt auf den PI3K-mTOR-Signalweg haben. Ein Beispiel ist Pazopanib: 40–50 % der Patienten entwickeln unter der Behandlung eine Hyperglykämie Grad 1 (Ellard et al. 2009; Motzer et al. 2008, 2010). Eine höhergradige Hyperglykämie ist hingegen selten.
Bei der Behandlung der TKI-induzierten Hyperglykämie muss man sich die Frage stellen, ob eine Reaktivierung des Insulinsignalwegs nötig ist oder ob diese umgangen werden kann. Mit in der Regel hohen Insulindosen kann die Insulinresistenz unter PI3K-mTOR-Blockade durchbrochen und der Blutzucker kontrolliert werden. Allerdings wird durch das Insulin der PI3K-mTOR-Signalweg stimuliert, sodass die paradoxe Situation einer gleichzeitigen PI3K-mTOR-Hemmung (durch den TKI) und PI3K-mTOR-Stimulierung (durch das Insulin) auftritt. Es ist bisher unklar, welche Konsequenzen eine solche gleichzeitige Hemmung und Stimulation des PI3K-mTOR-Signalwegs für die Effektivität der Krebstherapie mit PI3K-mTOR-Inhibitoren hat.
Wenn übliche und akzeptierte Regeln der Logik auf das Problem angewendet werden würden, dann würde ein negativer Effekt auf die Krebstherapie vermutet und deshalb das Insulin dann eingesetzt werden, wenn entweder insulinunabhängige Medikamente nicht gewirkt haben oder die Hyperglykämie besonders ausgeprägt ist. Robuste Daten für diese Situation fehlen.
Zur Behandlung der Hyperglykämie ohne Insulin steht in der ersten Linie Metformin zur Verfügung. Dieses Medikament hemmt primär die Glukoneogenese, ohne direkt auf den Insulinsignalweg Einfluss zu nehmen. Metformin darf nicht bei Patienten mit Laktazidose eingesetzt werden. Alternativ oder zusätzlich kommen SGLT2-Inhibitoren infrage, welche die renale Glukoseausscheidung erhöhen. Mit diesen Medikamenten ist eine leichte Erhöhung der Inzidenz von Harnwegsinfekten zu erwarten. Generell sollte bei Patienten unter PI3K-mTOR-Blockade die Behandlung der Hyperglykämie frühzeitig begonnen werden. Zu diesem Zweck ist eine risikoadaptierte regelmäßige Kontrolle der Nüchternglukose und des HbA1c sinnvoll. Meistens reichen monatliche Kontrollen aus.

Hypoglykämie

Als Folge einer Behandlung mit TKI kann auch eine Hypoglykämie auftreten. Diese ist generell mild und häufig nicht behandlungsbedürftig. Imatinib, Dasatinib, Sorafenib und Sunitinib senken den Blutzuckerspiegel signifikant, aber geringfügig. 8 von 17 Patienten mit Diabetes konnten ihre antihyperglykäme Medikation nach Beginn einer Behandlung mit TKI stoppen (Agostino et al. 2011). Interessanterweise kann Pazopanib nicht nur zu einer Hyper-, sondern auch zu einer Hypoglykämie führen. 15–18 % der Patienten unter Pazopanib hatten einen fassbaren Abfall des Blutzuckers (Motzer et al. 2013; Sternberg et al. 2013). Die Hypoglykämie ist vor allem ein Risiko für diejenigen Patienten, die aufgrund eines Diabetes mellitus bereits eine blutzuckersenkende Medikation einnehmen. Bei diesen Patienten ist eine engere Kontrolle des Glukosespiegels nötig und ggf. muss die antidiabetische Medikation reduziert oder abgesetzt werden.

Dyslipidämie

Eine Dyslipidämie als Folge einer zielgerichteten Therapie wird häufig (um die 80 %) bei Patienten mit mTOR-Hemmern beobachtet (Kaplan et al. 2014). Es kann deshalb angebracht sein, ein Lipidprofil zu Beginn der Therapie und danach in z. B. zweimonatlichen Intervallen zu bestimmen. Die Dyslipidämie ist in aller Regel nicht ein Grund, um die Dosis der Krebstherapie zu senken. Allerdings sollten im Falle eine Dyslipidämie unter Berücksichtigung der Gesamtsituation des Patienten eine Therapie mit Statinen oder Fibraten in Betracht gezogen werden.

Elektrolytstörungen

Elektrolytveränderungen sind unter zielgerichteter Therapie häufig und meist einfach zu behandeln. Sowohl TKI gegen den VEGFR als auch mTOR-Inhibitoren können bei 11–50 % der Patienten eine Hypophosphatämie verursachen (Izzedine et al. 2013; Thariat et al. 2012). Die Hypophosphatämie ist behandlungsbedürftig, wenn sie akut auftritt. Chronische und geringfügige Hypophosphatämien müssen nicht behandelt werden.
Eine Hypomagnesiämie tritt vor allem unter Anti-EGFR-Antikörpern (EGFR = „epidermal growth factor receptor“) auf. In einer Studie über 98 Patienten mit kolorektalem Karzinom und einer Anti-EGFR-Therapie sank der Magnesiumspiegel bei 97 % der Patienten verglichen zum Ausgangswert (Tejpar et al. 2007). Möglicherweise interferiert eine Anti-EGFR-Therapie mit dem renalen Magnesiumtransport (Schrag et al. 2005). Ab einer Hypomagnesiämie Grad 2 kann eine Substitution erwogen werden, entweder oral (cave: Diarrhö) oder intravenös (Fakih 2008).

Metabolische Toxizität von Immuntherapien

Checkpoint-Inhibitoren haben sehr selten einen direkten metabolischen Effekt. Ca. 0,1 % der Patienten unter Anti-PD(L)1-Therapie entwickeln einen Diabetes mellitus aufgrund einer Autoimmunpankreatitis (Hwangbo und Lee 2017). PD1 ist auf den Beta-Zellen der Pankreasinseln hoch exprimiert. In einem präklinischen Modell mit NOD („non-obese diabetic“) Mäusen führte eine Blockade von PD1 oder PDL1 bei fast allen Tieren zu einer raschen Erhöhung des Blutzuckerspiegels (Ansari et al. 2003). Dieses Modell gibt Hinweise auf die Pathogenese der Autoimmunpankreatitis und der folgenden Hyperglykämie. Glücklicherweise sagt es aber die Inzidenz dieses Phänomens nicht korrekt voraus. Offenbar gibt es beim Menschen über PD1 hinaus andere Signalwege, die das Immunsystem in den Inseln kontrollieren. Ob dasselbe Phänomen unter CTLA-4-Blockade auftreten kann, ist noch unklar. Wenn, dann wäre es aufgrund der bisher vorliegenden Zahlen noch seltener als unter PD(L)1-Hemmung.
Der mit Abstand häufigste Grund für einen neuen Diabetes mellitus unter Checkpoint-Inhibitoren ist nicht die Immuntherapie an sich, sondern die Behandlung der Komplikationen der Immuntherapie mit Glukokortikoiden. Wie oben erwähnt, sollte diese steroidvermittelte Hyperglykämie gemäß den gültigen Richtlinien behandelt werden. Ein Absetzten der Checkpoint-Inhibitoren ist normalerweise in dieser Situation nicht nötig.
Wichtig für die Immuntherapie ist jedoch, dass diese nicht nur eine metabolische Toxizität auslösen kann, sondern auch selbst von Änderungen im Zellmetabolismus beeinflusst wird. Zum Beispiel ist Pyruvat, ein Metabolit der Glykolyse, direkt in die Regulation von PDL1 involviert und kann damit die T-Zell-Funktion supprimieren. Die metabolische Regulation von regulatorischen T-Lymphozyten ist damit auch ein potenzieller Angriffspunkt, um Immuntherapien effizienter zu machen (Wang et al. 2017).

Zusammenfassung

Chemotherapien haben wenig akute metabolische oder endokrine Toxizitäten. Problematisch sind vor allem metabolische Langzeiteffekte, die in ihrer Summe das Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen erhöhen, sowie endokrine Effekte, die zu Infertilität führen.
Zielgerichtet Therapie haben je nach involviertem Signalweg häufig akute oder subakute metabolische und endokrine Nebenwirkungen. Insbesondere führt die Inhibition des PI3K-mTOR-Signalwegs zu Hyperglykämien und Dyslipidämien. VEGFR-Inhibitoren und andere TKI, die in den MAPK-Signalweg eingreifen, verursachen häufig Schilddrüsenfunktionsstörungen. Die langfristigen metabolischen und endokrinen Nebenwirkungen von zielgerichteten Therapien sind noch wenig untersucht, es scheint aber insgesamt relativ wenig dauerhafte unerwünschte Effekte zu geben.
Immuntherapien haben selten metabolische Nebenwirkungen. Hingegen haben mindestens ein Drittel der behandelten Patienten endokrine Nebenwirkungen, vor allem im Bereich der Hypophyse und der Schilddrüse. Häufig sind endokrine Toxizitäten von Immuntherapien irreversibel. Wie bei den zielgerichteten Therapien fehlen hier noch Langzeitdaten.
Literatur
Abdulrahman RM, Verloop H, Hoftijzer H, Verburg E, Hovens GC, Corssmit EP et al (2010) Sorafenib-induced hypothyroidism is associated with increased type 3 deiodination. J Clin Endocrinol Metab 95(8):3758–3762. https://​academic.​oup.​com/​jcem/​article-lookup/​doi/​10.​1210/​jc.​2009-2507. Zugegriffen am 19.03.2018PubMedCrossRef
Agostino NM, Chinchilli VM, Lynch CJ, Koszyk-Szewczyk A, Gingrich R, Sivik J et al (2011) Effect of the tyrosine kinase inhibitors (sunitinib, sorafenib, dasatinib, and imatinib) on blood glucose levels in diabetic and nondiabetic patients in general clinical practice. J Oncol Pharm Pract 17(3):197–202. http://​journals.​sagepub.​com/​doi/​10.​1177/​1078155210378913​. Zugegriffen am 20.03.2018PubMedCrossRef
Ansari MJI, Salama AD, Chitnis T, Smith RN, Yagita H, Akiba H et al (2003) The programmed death-1 (PD-1) pathway regulates autoimmune diabetes in nonobese diabetic (NOD) mice. J Exp Med 198(1):63–69. http://​www.​jem.​org/​lookup/​doi/​10.​1084/​jem.​20022125. Zugegriffen am 20.03.2018PubMedPubMedCentralCrossRef
Ascierto PA, Del Vecchio M, Robert C, Mackiewicz A, Chiarion-Sileni V, Arance A et al (2017) Ipilimumab 10 mg/kg versus ipilimumab 3 mg/kg in patients with unresectable or metastatic melanoma: a randomised, double-blind, multicentre, phase 3 trial. Lancet Oncol 18(5):611–622. http://​linkinghub.​elsevier.​com/​retrieve/​pii/​S147020451730231​0. Zugegriffen am 21.03.2018PubMedCrossRef
Clore JN, Thurby-Hay L (2009) Glucocorticoid-induced hyperglycemia. Endocr Pract 15(5):469–474. http://​journals.​aace.​com/​doi/​abs/​10.​4158/​EP08331.​RAR. Zugegriffen am 20.03.2018PubMedCrossRef
Desai J, Yassa L, Marqusee E, George S, Frates MC, Chen MH et al (2006) Hypothyroidism after sunitinib treatment for patients with gastrointestinal stromal tumors. Ann Intern Med 145(9):660–664. http://​www.​ncbi.​nlm.​nih.​gov/​pubmed/​17088579. Zugegriffen am 19.03.2018PubMedCrossRef
Donihi AC, Raval D, Saul M, Korytkowski MT, DeVita MA (2006) Prevalence and predictors of corticosteroid-related hyperglycemia in hospitalized patients. Endocr Pract 12(4):358–362. http://​journals.​aace.​com/​doi/​abs/​10.​4158/​EP.​12.​4.​358. Zugegriffen am 20.03.2018PubMedCrossRef
Ellard SL, Clemons M, Gelmon KA, Norris B, Kennecke H, Chia S et al (2009) Randomized phase II study comparing two schedules of everolimus in patients with recurrent/metastatic breast cancer: NCIC Clinical Trials Group IND.163. J Clin Oncol 27(27):4536–4541. http://​ascopubs.​org/​doi/​10.​1200/​JCO.​2008.​21.​3033. Zugegriffen am 20.03.2018PubMedCrossRef
Fakih M (2008) Management of anti-EGFR-targeting monoclonal antibody-induced hypomagnesemia. Oncology (Williston Park) 22(1):74–76. http://​www.​ncbi.​nlm.​nih.​gov/​pubmed/​18251285. Zugegriffen am 20.03.2018
Feng J-P, Yuan X-L, Li M, Fang J, Xie T, Zhou Y et al (2013) Secondary diabetes associated with 5-fluorouracil-based chemotherapy regimens in non-diabetic patients with colorectal cancer: results from a single-centre cohort study. Colorectal Dis 15(1):27–33. http://​doi.​wiley.​com/​10.​1111/​j.​1463-1318.​2012.​03097.​x. Zugegriffen am 21.03.2018PubMedCrossRef
Graeppi-Dulac J, Vlaeminck-Guillem V, Perier-Muzet M, Dalle S, Orgiazzi J (2014) Endocrine side-effects of anti-cancer drugs: the impact of retinoids on the thyroid axis. Eur J Endocrinol 170(6):R253–R262. http://​www.​eje-online.​org/​cgi/​doi/​10.​1530/​EJE-13-0920. Zugegriffen am 19.03.2018PubMedCrossRef
Grossmann M, Premaratne E, Desai J, Davis ID (2008) Thyrotoxicosis during sunitinib treatment for renal cell carcinoma. Clin Endocrinol (Oxf) 69(4):669–672. http://​doi.​wiley.​com/​10.​1111/​j.​1365-2265.​2008.​03253.​x. Zugegriffen am 19.03.2018CrossRef
Groot JWB de, Zonnenberg BA, Plukker JTM, van Der Graaf WTA, Links TP (2005) Imatinib induces hypothyroidism in patients receiving levothyroxine. Clin Pharmacol Ther 78(4):433–438. http://​doi.​wiley.​com/​10.​1016/​j.​clpt.​2005.​06.​010. Zugegriffen am 19.03.2018
Gupta-Abramson V, Troxel AB, Nellore A, Puttaswamy K, Redlinger M, Ransone K et al (2008) Phase II trial of sorafenib in advanced thyroid cancer. J Clin Oncol 26(29):4714–4719. http://​ascopubs.​org/​doi/​10.​1200/​JCO.​2008.​16.​3279. Zugegriffen am 19.03.2018PubMedPubMedCentralCrossRef
Hamnvik O-PR, Larsen PR, Marqusee E (2011) Thyroid dysfunction from antineoplastic agents. J Natl Cancer Inst 103(21):1572–1587. https://​academic.​oup.​com/​jnci/​article-lookup/​doi/​10.​1093/​jnci/​djr373. Zugegriffen am 19.03.2018PubMedPubMedCentralCrossRef
Hodi FS, O’Day SJ, McDermott DF, Weber RW, Sosman JA, Haanen JB et al (2010) Improved survival with ipilimumab in patients with metastatic melanoma. N Engl J Med 363(8):711–723. http://​www.​ncbi.​nlm.​nih.​gov/​pubmed/​20525992. Zugegriffen am 20.03.2018PubMedPubMedCentralCrossRef
Hudes G, Carducci M, Tomczak P, Dutcher J, Figlin R, Kapoor A et al (2007) Temsirolimus, interferon alfa, or both for advanced renal-cell carcinoma. N Engl J Med 356(22):2271–2281. http://​www.​nejm.​org/​doi/​abs/​10.​1056/​NEJMoa066838. Zugegriffen am 20.03.2018PubMedCrossRef
Hwangbo Y, Lee EK (2017) Acute hyperglycemia associated with anti-cancer medication. Endocrinol Metab 32(1):23. http://​www.​ncbi.​nlm.​nih.​gov/​pubmed/​28345313. Zugegriffen am 20.03.2018CrossRef
Illouz F, Braun D, Briet C, Schweizer U, Rodien P (2014) Endocrine side-effects of anti-cancer drugs: thyroid effects of tyrosine kinase inhibitors. Eur J Endocrinol 171(3):R91–R99. http://​www.​eje-online.​org/​cgi/​doi/​10.​1530/​EJE-14-0198. Zugegriffen am 19.03.2018PubMedCrossRef
Iwama S, De Remigis A, Callahan MK, Slovin SF, Wolchok JD, Caturegli P (2014) Pituitary expression of CTLA-4 mediates hypophysitis secondary to administration of CTLA-4 blocking antibody. Sci Transl Med 6(230):230ra45. http://​stm.​sciencemag.​org/​cgi/​doi/​10.​1126/​scitranslmed.​3008002. Zugegriffen am 19.03.2018PubMedCrossRef
Izzedine H, Escudier B, Rouvier P, Gueutin V, Varga A, Bahleda R et al (2013) Acute tubular necrosis associated with mTOR inhibitor therapy: a real entity biopsy-proven. Ann Oncol Off J Eur Soc Med Oncol 24(9):2421–2425. https://​academic.​oup.​com/​annonc/​article-lookup/​doi/​10.​1093/​annonc/​mdt233. Zugegriffen am 20.03.2018CrossRef
Kaplan B, Qazi Y, Wellen JR (2014) Strategies for the management of adverse events associated with mTOR inhibitors. Transplant Rev (Orlando) 28(3):126–133. http://​linkinghub.​elsevier.​com/​retrieve/​pii/​S0955470X1400023​8. Zugegriffen am 20.03.2018CrossRef
Khan KH, Wong M, Rihawi K, Bodla S, Morganstein D, Banerji U et al (2016) Hyperglycemia and phosphatidylinositol 3-kinase/protein kinase B/mammalian target of rapamycin (PI3K/AKT/mTOR) inhibitors in phase I trials: incidence, predictive factors, and management. Oncologist 21(7):855–860. http://​theoncologist.​alphamedpress.​org/​lookup/​doi/​10.​1634/​theoncologist.​2015-0248. Zugegriffen am 21.03.2018PubMedPubMedCentralCrossRef
Kotecki N, Penel N, Awada A (2015) Metabolic disorders associated with the use of targeted cancer therapies. Curr Opin Oncol 27(3):258–266. http://​content.​wkhealth.​com/​linkback/​openurl?​sid=​WKPTLP:​landingpage&​an=​00001622-201505000-00016. Zugegriffen am 19.03.2018PubMedCrossRef
Koutras AK, Habeos IG, Vagenakis AG, Kalofonos HP (2006) Capecitabine-induced hypertriglyceridemia: a report of two cases. Anticancer Res 26(3B):2249–2251. http://​www.​ncbi.​nlm.​nih.​gov/​pubmed/​16821596. Zugegriffen am 20.03.2018PubMed
Larkin J, Chiarion-Sileni V, Gonzalez R, Grob JJ, Cowey CL, Lao CD et al (2015) Combined nivolumab and ipilimumab or monotherapy in untreated melanoma. N Engl J Med 373(1):23–34. http://​www.​nejm.​org/​doi/​10.​1056/​NEJMoa1504030. Zugegriffen am 21.03.2018PubMedPubMedCentralCrossRef
Mahoney KM, Freeman GJ, McDermott DF (2015) The next immune-checkpoint inhibitors: PD-1/PD-L1 blockade in melanoma. Clin Ther 37(4):764–782. http://​linkinghub.​elsevier.​com/​retrieve/​pii/​S014929181500088​0. Zugegriffen am 19.03.2018PubMedPubMedCentralCrossRef
Mahzari M, Liu D, Arnaout A, Lochnan H (2015) Immune checkpoint inhibitor therapy associated hypophysitis. Clin Med Insights Endocrinol Diabetes 8:21–28. http://​journals.​sagepub.​com/​doi/​10.​4137/​CMED.​S22469. Zugegriffen am 19.03.2018PubMedPubMedCentralCrossRef
Maker AV, Yang JC, Sherry RM, Topalian SL, Kammula US, Royal RE et al (2006) Intrapatient dose escalation of anti-CTLA-4 antibody in patients with metastatic melanoma. J Immunother 29(4):455–463. https://​insights.​ovid.​com/​crossref?​an=​00002371-200607000-00012. Zugegriffen am 20.03.2018PubMedPubMedCentralCrossRef
Mannavola D, Coco P, Vannucchi G, Bertuelli R, Carletto M, Casali PG et al (2007) A novel tyrosine-kinase selective inhibitor, sunitinib, induces transient hypothyroidism by blocking iodine uptake. J Clin Endocrinol Metab 92(9):3531–3534. https://​academic.​oup.​com/​jcem/​article-lookup/​doi/​10.​1210/​jc.​2007-0586. Zugegriffen am 19.03.2018PubMedCrossRef
Mohn A, Di Marzio A, Capanna R, Fioritoni G, Chiarelli F (2004) Persistence of impaired pancreatic beta-cell function in children treated for acute lymphoblastic leukaemia. Lancet (London, England) 363(9403):127–128. http://​linkinghub.​elsevier.​com/​retrieve/​pii/​S014067360315264​6. Zugegriffen am 20.03.2018CrossRef
Motzer RJ, Escudier B, Oudard S, Hutson TE, Porta C, Bracarda S et al (2008) Efficacy of everolimus in advanced renal cell carcinoma: a double-blind, randomised, placebo-controlled phase III trial. Lancet (London, England) 372(9637):449–456. http://​linkinghub.​elsevier.​com/​retrieve/​pii/​S014067360861039​9. Zugegriffen am 20.03.2018CrossRef
Motzer RJ, Escudier B, Oudard S, Hutson TE, Porta C, Bracarda S et al (2010) Phase 3 trial of everolimus for metastatic renal cell carcinoma: final results and analysis of prognostic factors. Cancer 116(18):4256–4265. http://​doi.​wiley.​com/​10.​1002/​cncr.​25219. Zugegriffen am 20.03.2018PubMedCrossRef
Motzer RJ, Hutson TE, Cella D, Reeves J, Hawkins R, Guo J et al (2013) Pazopanib versus sunitinib in metastatic renal-cell carcinoma. N Engl J Med 369(8):722–731. http://​www.​nejm.​org/​doi/​10.​1056/​NEJMoa1303989. Zugegriffen am 20.03.2018PubMedPubMedCentralCrossRef
Oeffinger KC, Mertens AC, Sklar CA, Kawashima T, Hudson MM, Meadows AT et al (2006) Chronic health conditions in adult survivors of childhood cancer. N Engl J Med 355(15):1572–1582. http://​www.​ncbi.​nlm.​nih.​gov/​pubmed/​17035650. Zugegriffen am 19.03.2018PubMedCrossRef
OPDIVO_ (nivolumab) Prescribing Information (2016) Prescribing information. http://​packageinserts.​bms.​com/​pi/​pi_​opdivo.​pdf. Zugegriffen am 21.03.2018
Robert C, Long GV, Brady B, Dutriaux C, Maio M, Mortier L et al (2015a) Nivolumab in previously untreated melanoma without BRAF mutation. N Engl J Med 372(4):320–330. http://​www.​nejm.​org/​doi/​10.​1056/​NEJMoa1412082. Zugegriffen am 20.03.2018PubMedCrossRef
Robert C, Schachter J, Long GV, Arance A, Grob JJ, Mortier L et al (2015b) Pembrolizumab versus ipilimumab in advanced melanoma. N Engl J Med 372(26):2521–2532. http://​www.​ncbi.​nlm.​nih.​gov/​pubmed/​25891173. Zugegriffen am 20.03.2018PubMedPubMedCentralCrossRef
Rothenstein JM, Letarte N (2014) Managing treatment-related adverse events associated with Alk inhibitors. Curr Oncol 21(1):19–26. http://​www.​current-oncology.​com/​index.​php/​oncology/​article/​view/​1740. Zugegriffen am 19.03.2018PubMedPubMedCentralCrossRef
Ryder M, Callahan M, Postow MA, Wolchok J, Fagin JA (2014) Endocrine-related adverse events following ipilimumab in patients with advanced melanoma: a comprehensive retrospective review from a single institution. Endocr Relat Cancer 21(2):371–381. http://​erc.​endocrinology-journals.​org/​cgi/​doi/​10.​1530/​ERC-13-0499. Zugegriffen am 21.03.2018PubMedPubMedCentralCrossRef
Schmidinger M, Vogl UM, Bojic M, Lamm W, Heinzl H, Haitel A et al (2011) Hypothyroidism in patients with renal cell carcinoma: blessing or curse? Cancer 117(3):534–544. http://​doi.​wiley.​com/​10.​1002/​cncr.​25422. Zugegriffen am 19.03.2018PubMedCrossRef
Schrag D, Chung KY, Flombaum C, Saltz L (2005) Cetuximab therapy and symptomatic hypomagnesemia. J Natl Cancer Inst 97(16):1221–1224. http://​academic.​oup.​com/​jnci/​article/​97/​16/​1221/​2521344/​Cetuximab-Therapy-and-Symptomatic-Hypomagnesemia. Zugegriffen am 20.03.2018PubMedCrossRef
Sternberg CN, Hawkins RE, Wagstaff J, Salman P, Mardiak J, Barrios CH et al (2013) A randomised, double-blind phase III study of pazopanib in patients with advanced and/or metastatic renal cell carcinoma: final overall survival results and safety update. Eur J Cancer 49(6):1287–1296. http://​linkinghub.​elsevier.​com/​retrieve/​pii/​S095980491200980​X. Zugegriffen am 20.03.2018PubMedCrossRef
Tejpar S, Piessevaux H, Claes K, Piront P, Hoenderop JGJ, Verslype C et al (2007) Magnesium wasting associated with epidermal-growth-factor receptor-targeting antibodies in colorectal cancer: a prospective study. Lancet Oncol 8(5):387–394. http://​linkinghub.​elsevier.​com/​retrieve/​pii/​S147020450770108​0. Zugegriffen am 20.03.2018PubMedCrossRef
Thariat J, Janus N, Barrière J, Launay-Vacher V (2012) Renal tolerance of targeted therapies. Bull Cancer 99(3):317–322. http://​www.​ncbi.​nlm.​nih.​gov/​pubmed/​22146132. Zugegriffen am 21.03.2018PubMedCrossRef
Torino F, Barnabei A, Paragliola RM, Marchetti P, Salvatori R, Corsello SM (2013) Endocrine side-effects of anti-cancer drugs: mAbs and pituitary dysfunction: clinical evidence and pathogenic hypotheses. Eur J Endocrinol 169(6):R153–R164. http://​www.​eje-online.​org/​cgi/​doi/​10.​1530/​EJE-13-0434. Zugegriffen am 19.03.2018PubMedCrossRef
Wang H, Franco F, Ho P-C (2017) Metabolic regulation of tregs in cancer: opportunities for immunotherapy. Trends Cancer 3(8):583–592. http://​linkinghub.​elsevier.​com/​retrieve/​pii/​S240580331730122​X. Zugegriffen am 21.03.2018PubMedCrossRef
Weber JS, Dummer R, de Pril V, Lebbé C, Hodi FS, MDX010-20 Investigators (2013) Patterns of onset and resolution of immune-related adverse events of special interest with ipilimumab: detailed safety analysis from a phase 3 trial in patients with advanced melanoma. Cancer 119(9):1675–1682. http://​doi.​wiley.​com/​10.​1002/​cncr.​27969. Zugegriffen am 20.03.2018PubMedCrossRef
Weber JS, D’Angelo SP, Minor D, Hodi FS, Gutzmer R, Neyns B et al (2015) Nivolumab versus chemotherapy in patients with advanced melanoma who progressed after anti-CTLA-4 treatment (CheckMate 037): a randomised, controlled, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol 16(4):375–384. http://​linkinghub.​elsevier.​com/​retrieve/​pii/​S147020451570076​8. Zugegriffen am 20.03.2018PubMedCrossRef
Weickhardt AJ, Doebele RC, Purcell WT, Bunn PA, Oton AB, Rothman MS et al (2013) Symptomatic reduction in free testosterone levels secondary to crizotinib use in male cancer patients. Cancer 119(13):2383–2390. http://​doi.​wiley.​com/​10.​1002/​cncr.​28089. Zugegriffen am 19.03.2018PubMedPubMedCentralCrossRef
Wells SA, Robinson BG, Gagel RF, Dralle H, Fagin JA, Santoro M et al (2012) Vandetanib in patients with locally advanced or metastatic medullary thyroid cancer: a randomized, double-blind phase III trial. J Clin Oncol 30(2):134–141. http://​ascopubs.​org/​doi/​10.​1200/​JCO.​2011.​35.​5040. Zugegriffen am 19.03.2018PubMedCrossRef
Wolter P, Stefan C, Decallonne B, Dumez H, Bex M, Carmeliet P et al (2008) The clinical implications of sunitinib-induced hypothyroidism: a prospective evaluation. Br J Cancer 99(3):448–454. http://​www.​nature.​com/​articles/​6604497. Zugegriffen am 19.03.2018PubMedPubMedCentralCrossRef
Yeung SC, Chiu AC, Vassilopoulou-Sellin R, Gagel RF (1998) The endocrine effects of nonhormonal antineoplastic therapy. Endocr Rev 19(2):144–172. https://​academic.​oup.​com/​edrv/​article-lookup/​doi/​10.​1210/​edrv.​19.​2.​0328. Zugegriffen am 19.03.2018PubMedCrossRef