Autoimmunpankreatitis

Die Autoimmunpankreatitis (AIP) ist eine verhältnismäßig seltene, eigenständige Pankreaserkrankung, die sich durch folgende Eigenschaften auszeichnet (Shimosegawa et al. 2011):

• Diffuse oder fokale Pankreasentzündung, gegebenfalls mit schmerzlosem Ikterus
• Lymphoplasmazelluläres Infiltrat mit Fibrosierung
• Ansprechen auf Steroide.

Klinisch werden zwei Subformen unterschieden: Die Autoimmunpankreatitis vom Typ 1 ist die pankreatische Manifestation der systemischen IgG4-assoziierten Erkrankung (Kamisawa et al. 2014). Bei der Autoimmunpankreatitis vom Typ 2 handelt es sich um eine isolierte Erkrankung des Pankreas, die jedoch in erhöhtem Maße mit chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen vergesellschaftet ist (Sah et al. 2010; Kamisawa et al. 2011). Beide Formen unterscheiden sich hinsichtlich des histologischen Erscheinungsbildes (Chari et al. 2010; Zhang et al. 2011).

Die Pathogenese der Autoimmunpankreatitis ist nach wie vor nur in Ansätzen aufgeklärt. Die Häufung von T- und B-Zellen im Infiltrat ohne Nachweis eines Erregers legen eine autoimmune Ursache nahe. Für die IgG4-assoziierte Erkrankung wurde ein zweistufiger Prozess postuliert, der bei genetisch prädisponierten (HLA-Assoziation) als Antwort auf Exposition gegenüber bestimmten Pathogenen, z. B. Helicobacter pylori, über molekulares Mimikri zunächst zum Zusammenbruch der Immuntoleranz und einer Th1-dominierten Immunantwort mit entsprechendem Gewebeschaden führt (Okazaki et al. 2011). Bleibt dieser Stimulus länger erhalten, kommt es zu einer Verschiebung hin zu einer Th2-betonten Antwort mit Aktivierung peripherer regulatorischer T-Zellen (Tregs), die wiederum die Bildung von IgG4 und die Fibrosierung begünstigen. Welche Rolle IgG4 in der Pathogenes spielt, ist nicht gut verstanden. Es mehren sich jedoch Hinweise darauf, dass es sich um ein reaktives Phänomen handelt, das vornehmlich antiinflammatorische Eigenschaften hat (Stone et al. 2012). Bisher wurden Autoantikörper gegen Lactoferrin, Carboanhydrase-II und -IV, pankreatisch-sekretorischer Trypsininhibitor, Amylase, Hitzeschockprotein-10 und plasminogenbindendes-Protein (HBP) gefunden. Bakterielle Äquivalente zeigen zum Teil große Homologien auf.

Es wird spekuliert, ob die IgG4-negative Autoimmunpankreatitis vom Typ 2 vor allem über die Bildung von Immunkomplexen Th1-abhängig entsteht (Park et al. 2009).

Zur tatsächlichen Verbreitung der Autoimmunpankreatitis lassen sich nur ungefähre Angaben machen. Die Erkrankung wird, obwohl schon vor über 50 Jahren histologisch charakterisiert (Sarles et al. 1961), erst seit wenigen Jahren als eigene Entität wahrgenommen (Yoshida et al. 1995; Kamisawa et al. 2003), und die diagnostischen Kriterien sind entsprechend wenig verbreitet. Die Autoimmunpankreatitis ist daher in der Vergangenheit vermutlich unterdiagnostiziert worden. Japanische Studien gehen von einer Prävalenz von acht auf eine Million Einwohner aus (Satoh et al. 2011; Uchida et al. 2012), aber die Daten wurden in Beispielregionen erhoben und beruhen zum Teil auf nicht mehr aktuellen diagnostischen Richtlinien. Patienten mit Autoimmunpankreatitis vom Typ 1 sind in der Regel älter als 60 Jahre, und das Verhältnis von Männern zu Frauen liegt, anders als bei anderen Autoimmunerkrankungen, ungefähr bei drei zu eins. Das mittlere Erkrankungsalter bei Autoimmunpankreatitis vom Typ 2 liegt etwa zehn Jahre darunter, und die männliche Dominanz im Patientengut ist etwas weniger stark ausgeprägt. Es scheint erhebliche regionale Unterschiede in der Häufigkeitsverteilung der beiden Autoimmunpankreatitissubtypen zu geben. Während in Asien fast ausschließlich Typ 1 diagnostiziert wird, liegt der Anteil der Patienten mit Autoimmunpankreatitis Typ 2 in Europa bei bis zu einem Drittel (Detlefsen et al. 2009; Czakó et al. 2011; Maire et al. 2011; Kamisawa et al. 2011; Hart et al. 2012; Fritz et al. 2014). Eine familäre Häufung wurde bisher nicht nachgewiesen.

Die Klinik der Autoimmunpankreatitis ist unspezifisch und lässt eine Vielzahl, zum Teil schwerwiegende Differenzialdiagnosen zu. Als Leitsymptom gilt ein schmerzloser Ikterus mit ggf. diskreten Oberbauchbeschwerden. Die Autoimmunpankreatitis ist so klinisch vom Pankreas- oder Gallengangkarzinom nicht zu unterscheiden (Beyer et al. 2013). Folgende Befunde sollten den Verdacht auf das Vorliegen einer Autoimmunpankreatitis lenken.

Für die Autoimmunpankreatitis sind im Jahr 2011 einheitliche internationale Konsensus-Diagnosekriterien (ICDC) veröffentlicht worden, die als Leitfaden für die Diagnosestellung beider Subtypen dienen sollen und dem Untersucher gleichzeitig gewisse Freiheiten im Vorgehen entsprechend der regionalen Präferenzen und Möglichkeiten lassen. In die Diagnosestellung gehen die Beurteilung des Parenchyms (P), des Gangsystems („duct“, D), der Serologie (S), der Histologie (H), weiterer Organsysteme („other organ involvment“, OOI) und des Ansprechens auf Steroide („response to therapy“, Rt) ein (Shimosegawa et al. 2011). Die einzelnen Kriterien werden je nach diagnostischer Wertigkeit gewichtet und in Level 1 (hoch) und Level 2 (niedrig) unterteilt (Tab. 1, Tab. 2). Die Autoimmunpankreatitis Typ 1 ist eine Organmanifestation des IgG4-assoziierten Syndroms. Die Diagnose lässt sich in 70 % der Fälle ohne Biopsie oder probatorische Steroidgabe stellen (Sah und Chari 2012). Hingegen ist die Autoimmunpankreatitis Typ 2 auf das Pankreas begrenzt, doch in erhöhtem Maße (16 %) mit chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen assoziiert. Das Fehlen eines Biomarkers (IgG4-negativ) und das gehäufte Vorkommen von Herdbefunden machen die Unterscheidung zu bösartigen Tumoren schwieriger, und die endgültige Diagnosestellung erfordert die histologische Sicherung.

Die Autoimmunpankreatitis ist eine differenzialdiagnostische Herausforderung, weil die klinische Präsentation sowie die laborchemische und apparative Diagnostik mehrere Differenzialdiagnosen zulassen. Die wichtigsten Differenzialdiagnosen sind maligne Tumoren des Pankreas und der unteren Gallenwege. Über ein Viertel der unter Karzinomverdacht operierten Fälle mit benigner Erkrankung stellte sich histologisch als Autoimmunpankreatitis heraus (van Heerde et al. 2012).

Der in den ICDC enthaltene diagnostische Algorithmus schlägt vor, bei unklaren Befunden in der Bildgebung immer zunächst ein Malignom auszuschließen, was in der Regel nur durch Gewinnung einer Gewebeprobe gelingt. Insbesonders die Autoimmunpankreatitis vom Typ 2, die häufiger mit Herdbefunden einhergeht und in der Regel IgG4-negativ ist, stellt eine Herausforderung dar. Umgekehrt gilt, dass bei unklaren Pankreasbefunden die Autoimmunpankreatitis immer als Möglichkeit in Betracht gezogen werden sollte, da sie in der Regel heilbar ist und nur äußerst selten ein operatives Vorgehen erfordert. Die Diagnose gelingt in der Zusammenschau aller Befunde und Kriterien (Tab. 4). Allerdings muss in mindestens 30 % der Fälle eine Biopsie, ein Steroidversuch oder eine Operation unternommen werden, um diese zu sichern (Sah und Chari 2012). Noch nicht in den ICDC enthalten, aber durchaus zu erwägen, ist die Zuhilfenahme von diffusionsgewichtetem MRT, EUS-Elastographie und eine Biopsie der Vaterschen Papille unter der Fragestellung, ob IgG4-positive Plasmazellen vorliegen (Kamisawa et al. 2010; Buscarini et al. 2011; Takuma et al. 2012).

Als wichtige benigne Differenzialdiagnose kommt vor allem die primär sklerosierende Cholangitis in Betracht. Diese tritt jedoch in der Regel bei jüngeren Patienten auf und zeichnet sich durch kurzstreckige, perlenschnurartige Strikturen des Gallengangsystems aus (Kim et al. 2013).

Die Gabe von Steroiden ist bei allen Patienten mit Nachweis oder hochgradigem Verdacht auf eine Autoimmunpankreatitis, unabhängig welchen Typs, indiziert. Nahezu alle Patienten mit korrekt diagnostizierter Autoimmunpankreatitis zeigen initial ein gutes Ansprechen auf Therapie mit Steroiden, aber bis zu 74 % würden vermutlich auch spontan abheilen (Kamisawa et al. 2009). Die Therapieregime unterscheiden sich je nach Region deutlich. Während in Japan in den meisten Zentren 30–40 mg/Tag verabreicht werden, schlagen westliche Autoren eine gewichtsadaptierte Dosierung von 0,6–1 mg/kg KG vor. Nach zwei Wochen sollte eine Reevaluation mittels Bildgebung und Bestimmung von CA19-9 und IgG4 erfolgen. Bei rückläufigen Befunden kann nach spätestens vier Wochen mit dem Ausschleichen begonnen werden. Ob, wie vor allem in Asien üblich, eine Erhaltungsdosis von 5 mg/Tag über bis zu drei Jahre bei allen Patienten indiziert ist, bleibt zu klären.

Im Einzelnen führt die Steroidgabe bei den Patienten zu:

Bei bis zu 70 % der Patienten kann das Einbringen eines Gallengangstents aufgrund der bestehenden Cholestase notwendig sein. Die Rückfallrate beträgt bei Autoimmunpankreatitis vom Typ 1 trotz des guten Ansprechens auf Steroide bis zu 64 % (Kamisawa et al. 2009; Okazaki et al. 2009; Sah et al. 2010; Kubota et al. 2011) und tritt noch häufiger bei Patienten auf, die unbehandelt bleiben. Dahingegen sind Rückfälle bei der Autoimmunpankreatitis vom Typ 2 eine Seltenheit (Hart et al. 2012).

Für den Umgang mit Rezidiven einer Autoimmunpankreatitis gibt es kein etabliertes Protokoll, und es werden mehrere Vorgehensweisen diskutiert. Zum einen ist die erneute Gabe von Prednisolon gegebenenfalls mit erhöhter Dosis und über einen längeren Zeitraum mit verlangsamtem Ausschleichen oder geringer Erhaltungsdosis möglich. Weiterhin wird über die erfolgreiche Gabe von Immunmodulatoren (Azathioprin 150 mg/Tag, 6-Mercaptopurin 100 mg/Tag, Mycophenolat-Mofetil 1750 mg/Tag) zusätzlich zu Steroiden berichtet, mit dem Ziel, die Steroiddosis zu senken oder diese ganz weg zu lassen. Auch wenn keine generelle Überlegenheit von Immunmodulatoren gegenüber Steroiden in der Behandlung von rekurrenter Autoimmunpankreatitis belegt wurde, so konnte doch in 50 % der Fälle eine anhaltende Remission erzielt werden (Hart et al. 2012). Gründe für ein Scheitern der Immunmodulatoren waren entweder Nebenwirkungen oder ein Nichtansprechen. Des Weiteren wird von wenigen therapierefraktären Fällen berichtet, bei denen weder Steroide noch Immunmodulatoren dauerhaft Besserung verschafften und die versuchsweise mit Rituximab (monoklonaler Antikörper gegen CD20 zur B-Zell-Depletion) behandelt wurden. In der großen Mehrheit der Fälle führte dies zum Erfolg (Khosroshahi et al. 2010; Hart et al. 2012). Rituximab ist daher ein Reservemedikament bei Autoimmunpankreatitis vom Typ 1. Da prospektive randomisierte Vergleichsstudien fehlen, sollten Entscheidungen bezüglich des optimalen therapeutischen Managements von Patienten mit Autoimmunpankreatitis an erfahrenen Zentren in multidisziplinären Teams getroffen werden.

Obwohl die Autoimmunpankreatitis eine benigne und potenziell heilbare Erkrankung ist, ist sie mit einer nicht unerheblichen Morbidität behaftet. Unbehandelt tritt sie häufig schubweise rezidivierend auf und kann zum exokrinen und endokrinen Organversagen führen. Des Weiteren wird von einem erhöhten Risiko für das Auftreten maligner pankreatikobiliärer Tumoren berichtet (Huggett et al. 2014).