Genetische Defekte der Fettsäurenoxidation und des Ketonstoffwechsels

Die Störungen der mitochondrialen Fettsäurenoxidation und des Ketonstoffwechsels wurden in den letzten 25 Jahren anhand der zugrunde liegenden Enzymdefekte identifiziert. Es handelt sich in allen Fällen um autosomal-rezessiv vererbte Erkrankungen. Mittlerweile sind mehr als 20 Enzym- und Transporterdefekte bekannt. Angeborene Störungen des Riboflavin-Metabolismus und -Transportes gehören mittlerweile auch zu den Störungen der Fettsäurenoxidation und manifestieren sich klinisch auf ähnliche Weise.

Bei Störungen der mitochondrialen Fettsäurenoxidation kann der Defekt einen der folgenden Stoffwechselschritte betreffen:

Bei den Störungen des Ketonstoffwechsels werden Störungen der Ketogenese und Störungen der Ketolyse unterschieden.

Bevor die mitochondriale Fettsäurenoxidation starten kann, werden die langkettigen FS mithilfe eines speziellen Fettsäurentransporters ins Zytosol gebracht, wo sie durch Bindung an Koenzym A (CoA) aktiviert werden (=Acyl-CoA). Der Transport aus dem Zytosol in die Mitochondrien erfolgt nach Bindung der Acylgruppe an Carnitin (= Acylcarnitin).

Zur ausreichenden Bereitstellung von Carnitin im Zytosol wird Carnitin mittels des Carnitintransporters (OCTN2) ins Zytosol befördert (Abb. 1, Tab. 1). Das Enzym Carnitin-Palmitoyl-CoA-Transferase 1 (CPT1) katalysiert unter Abspaltung von CoA die Bindung der aktivierten Fettsäure an Carnitin. Die Carnitin-/Acylcarnitin-Translokase (CACT) vermittelt den Transport über die Mitochondrienmembran. Das Enzym Carnitin-Palmitoyl-CoA-Transferase 2 (CPT2) spaltet im Mitochondrium Carnitin ab, und die aktivierte Fettsäure (Acyl-CoA) tritt in den β-Oxidationszyklus ein. Synthetische mittelkettige FS, die bei Störungen der Oxidation langkettiger FS therapeutisch eingesetzt werden, können direkt ohne Bindung an Carnitin und Nutzung des Carnitintransportsystems in die Mitochondrien gelangen.

Im Rahmen der mitochondrialen β-Oxidation werden FS unter Energiegewinnung verkürzt. Für lang-, mittel- und kurzkettige FS existieren jeweils kettenlängenspezifische Enzyme, die überlappende Substratspezifität aufweisen.

Bei den FS aus der Nahrung und aus der endogenen Lipolyse handelt es sich um langkettige FS einer Kettenlänge von C20-18-Kohlenstoffatomen. Mittelkettige FS (C10–C6) sind üblicherweise nicht Bestandteil der Nahrung, sie werden endogen durch Verkürzung langkettiger FS hergestellt. Das erste Enzym der β-Oxidation langkettiger FS ist die Very-long-chain-Acyl-CoA-Dehydrogenase (VLCAD), für mittelkettige FS die Medium-chain-Acyl-CoA-Dehydrogenase (MCAD) und für kurzkettige FS die Short-chain-Acyl-CoA-Dehydrogenase (SCAD). Die folgenden 3 Enzymreaktionen werden durch Enzyme katalysiert, die im mitochondrialen trifunktionellen Proteinkomplex (MTP-Komplex) liegen (Abb. 1). Bei den Enzymen dieses Multienzymkomplexes handelt es sich um die Enzyme: Long-chain-2-Enoyl-CoA-Hydratase, Long-chain-L-3-Hydroxyacyl-CoA-Dehydrogenase (LCHAD) und Long-chain-3-Ketoacyl-CoA-Thiolase (LKAT). Drei Krankheiten mit zugrunde liegenden Störungen im MTP-Komplex werden unterschieden: der isolierte LCHAD-Mangel, der isolierte LKAT-Mangel und der komplette MTP-Mangel.

Bei einer Störung des Elektronentransfers ist die Funktion sämtlicher NAD⁺-abhängiger Dehydrogenasen beeinträchtigt. Die Störung beruht entweder auf einem Defekt des Elektronentransferflavoproteins (ETF) oder der ETF-Zytochrom-Q-Oxidoreduktase (ETF-QO). Der Elektronentransferdefekt (synonym: multipler Acyl-CoA-Dehydrogenase-Mangel [MAD–Mangel] oder Glutarazidurie Typ II) hat damit nicht nur Auswirkungen auf die Fettsäurenoxidation, sondern auch auf den Abbau verschiedener Aminosäuren (Valin, Leucin, Isoleucin, Tryptophan, Lysin) durch andere NAD⁺-abhängige Dehydrogenasen.

Ketone sind wichtige Energieträger, die insbesondere im Rahmen von Fasten das Herz, die Skelettmuskeln und das Gehirn versorgen. Ketone (Acetoacetat und 3-Hydroxybutyrat) werden in der Leber überwiegend aus FS, aber auch aus einzelnen Aminosäuren wie Leucin synthetisiert, und zu den jeweiligen Organen transportiert. An der Ketogenese sind 2 Enzyme beteiligt: die 3-Hydroxy-3-Methylglutaryl-CoA(HMG-CoA)-Synthase- und die HMG-CoA-Lyase (Abb. 2, Tab. 1). Um Energie aus Ketonkörpern zu nutzen, müssen diese in den Mitochondrien der extrahepatischen Gewebe zu Acetyl-CoA verstoffwechselt werden. An der Ketolyse sind ebenfalls 2 Enzyme beteiligt: die Succinyl-CoA-3-Oxoacid-CoA-Transferase (SCOT) und die mitochondriale Acetoacetyl-CoA-Thiolase (MAT/T2).

Riboflavin ist Bestandteil der Nahrung und insbesondere in Milch und Milchprodukten vorhanden. Ein alimentärer Mangel geht bekanntermaßen mir einer Stomatitis und einer Beeinträchtigung des Eisenstoffwechsels einher. Riboflavin ist auch wichtiger Kofaktor für die Enzyme des Elektronentransfers. Ein Riboflavin-Mangel weist damit biochemisch im Blut und im Urin ähnliche Auffälligkeiten auf wie ein Elektronentransferdefekt (MAD Mangel). Genetische Defekte des Riboflavin-Metabolismus (FAD-Synthase- und FAD-Transporter-Defekt) manifestieren sich als Kardiomyopathie und Myopathie, genetische Defekte des Riboflavin-Transportes (RFVT2 und 3) präsentieren sich mit einer Neurodegeneration (Brown-Vialetto-van Laere Syndrom).

Unterschieden in Störungen der Fettsäurenoxidation und des Ketonkörperstoffwechels:

Seit Einführung des erweiterten Neugeborenenscreenings für Störungen des Carnitintransportsystems und der β-Oxidation mittels Tandem-Massenspektrometrie liegen Daten zur Prävalenz vor. Folgende Enzymdefekte der Fettsäurenoxidation sind in Deutschland Bestandteil des erweiterten Neugeborenenscreenings: VLCAD-Mangel, MTP-Mangel bzw. LCHAD- und LKAT-Mangel, MCAD-Mangel, CPT1-Mangel, CACT-Mangel, CPT2-Mangel. Sowohl der OCTN2-Mangel als auch der MAD-Mangel gehören nach der Kinder-Richtlinie des Gemeinsamen Bundesausschusses der Ärzte und Krankenkassen (G-BA) aus dem Jahre 2011 nicht zu den Zielkrankheiten des Neugeborenenscreenings in Deutschland. Da der OCTN2-Mangel über ein erniedrigtes Carnitin identifiziert wird und der MAD-Mangel über erhöhte Konzentrationen kurz-, mittel- und langkettiger Acylcarnitine, werden diese Störungen im Rahmen des Screenings zwangsläufig miterfasst.

Die häufigste Störung ist der MCAD-Mangel mit einer Inzidenz von 1:10.000 im Neugeborenenscreening. Allein für den MCAD-Mangel liegt die Prävalenz damit 2- bis 3-fach höher als zu Zeiten der Diagnose durch klinische Manifestation. Der VLCAD-Mangel ist mit einer Inzidenz von 1:100.000 der häufigste Defekt der Oxidation langkettiger FS im Neugeborenenscreening. Die übrigen Defekte sind noch seltener.

Die höheren Prävalenzen seit Einführung des Neugeborenenscreenings sind u.a. auf die zunehmende Identifizierung varianter, milder Verlaufsformen zurückzuführen, die sich später und mit anderen Leitsymptomen präsentieren als die klassischen Verlaufsformen und vor Einführung des Screenings oft nicht richtig zugeordnet oder gar nicht identifiziert wurden. Bei manchen Formen ist die klinische Relevanz unklar, da Betroffene im Beobachtungszeitraum bisher unter präventiven Maßnahmen asymptomatisch verblieben sind.

Während vor der Screening-Ära die Mortalität für Oxidationsstörungen langkettiger FS bis zu 40 % betrug, konnten Morbidität und Mortalität durch frühzeitige Diagnose im Screening für einige Defekte deutlich gesenkt werden. Die Mortalität liegt jedoch weiterhin nicht bei 0 %.

Über die genauen Inzidenzen der Ketogenese- und Ketolysedefekte ist wenig bekannt. Diese Defekte gehören nicht zu den Zielkrankheiten des Neugeborenenscreenings.

Unterschieden in Störungen der Fettsäurenoxidation und des Ketonkörperstoffwechels:

Die Pathomechanismen der heterogenen Präsentationsformen mitochondrialer Fettsäurenoxidationsstörungen sind nicht abschließend geklärt. Ein Energiemangel aufgrund unvollständiger Fettsäurenoxidation und ein Mangel an Acetyl-CoA und Ketonkörpern spielen die größte Rolle. Klinisches Korrelat eines Energiemangels sind Kardiomyopathie und Skelettmyopathie. Beide Organe bevorzugen die Energieproduktion aus FS. Außerdem werden toxische Effekte akkumulierender langkettiger Acyl-CoA-Ester und Acylcarnitine postuliert. Rhythmusstörungen und neurologische Symptome werden hierauf zurückgeführt. Hepatomegalie und Hepatopathie resultieren aus hepatischer Triglyzeridablagerung bei vermehrtem Anfall von Fett z.B. bei endogener Lipolyse.

Welche Rolle ein sekundär erniedrigtes Carnitin pathophysiologisch spielt, ist unklar. Während beim OCTN2-Mangel die Carnitinkonzentration im Blut und in den Geweben primär deutlich erniedrigt ist, gibt eine sekundär niedrige Carnitinkonzentration im Blut bei den übrigen Störungen der Fettsäurenoxidation keinen sicheren Carnitinmangel in den Geweben an.

Die Symptome bei Störungen der mitochondrialen Fettsäurenoxidation werden durch katabole Stoffwechsellagen induziert und treten insbesondere im Rahmen von Infekten, nach längeren Nüchternperioden oder intensiver körperlicher Aktivität auf.

Es wurde wiederholt darauf hingewiesen, dass Störungen des Carnitintransportsystems und der β-Oxidation erst postnatal klinisch manifest werden. Bekannt ist, dass die kardiale Energieproduktion intrauterin überwiegend aus Glukose erfolgt und erst mit der Geburt die Enzyme der Fettsäurenoxidation exprimiert werden. Einzelfallberichte belegen jedoch, dass ein MTP-Mangel auch intrauterin durch schwere kardiale Funktionsstörung und Hydrops manifest werden kann. Schwere Verlaufsformen des CPT2-Mangels und des MAD-Mangels gehen mit kongenitalen Malformationen des Gehirns und der Nieren einher.

Auch bei Störungen der Ketogenese fehlen in katabolen Zuständen Ketonkörper als wichtige Energieträger. Bei Defekten der Ketolyse können die Ketonkörper extrahepatisch nicht genutzt werden, akkumulieren und führen zur Azidose.

Unterschieden in Störungen der Fettsäurenoxidation und des Ketonkörperstoffwechels:

Störungen der Oxidation langkettiger FS manifestieren sich mit heterogenen Phänotypen unterschiedlicher Schweregrade. Schwere Krankheitsformen präsentieren sich in den ersten Lebenswochen oder Lebensmonaten mit einer Kardiomyopathie, Rhythmusstörungen und/oder Reye-ähnlichen Symptomen. Leitsymptome bei leichteren Krankheitsformen sind hypoketotische Hypoglykämie, die meist im Kleinkindalter nach vorangegangener Infektion und verminderter Nahrungsaufnahme auftritt, und Skelettmyopathie mit isolierten Muskelschmerzen, Muskelschwäche oder episodischer Rhabdomyolyse, die sich oft erstmals im Jugend- oder jungen Erwachsenenalter manifestiert.

In Tab. 2 sind die Leitsymptome der jeweiligen Enzymdefekte aufgeführt. Die einzelnen Störungen der Fettsäurenoxidation sind klinisch und auch biochemisch nicht immer eindeutig voneinander zu unterscheiden.

Beim MCAD-Mangel ist die Energieproduktion bis zur Stufe der mittelkettigen FS für Herz- und Skelettmuskel ausreichend, um keine Kardiomyopathie und Skelettmyopathie zu entwickeln. Leitsymptome sind hypoketotische Hypoglykämie, Hepatopathie und Hepatomegalie. Auch der CPT1-Mangel manifestiert sich, im Gegensatz zu den anderen Störungen der Oxidation langkettiger FS, nur an der Leber, da diese Isoform des Enzyms nur in der Leber exprimiert ist.

Der MAD-Mangel ähnelt mit heterogener klinischer Präsentation den Oxidationsstörungen langkettiger FS.

Seit Einführung des Neugeborenenscreenings ist der überwiegende Teil der Patienten bei der Diagnose asymptomatisch, und ein großer Teil verbleibt asymptomatisch unter Präventivmaßnahmen. Trotz Neugeborenenscreening und frühzeitiger Diagnose sind die schweren neonatalen Verlaufsformen des MTP-Mangels, des CPT2-Mangels, des CACT-Mangels und des MAD-Mangels meist letal. Es ist schwierig zu beantworten, in welchem Umfang milde Verlaufsformen auch ohne Präventivmaßnahmen asymptomatisch verbleiben. Für einige Enzymdefekte sind die Art der vorliegenden Mutation und die Enzymrestaktivität prognosebestimmend. Klassische Manifestationsformen weisen in der Regel Residualaktivitäten <10 % auf, mildere Formen Restaktivitäten zwischen 10 und 20 %.

Wie die Störungen der mitochondrialen Fettsäurenoxidation manifestieren sich Störungen der Ketogenese und Ketolyse insbesondere in katabolen Stoffwechsellagen. Störungen der Ketogenese ähneln klinisch den hepatischen Formen der Fettsäurenoxidationsstörungen und präsentieren sich mit den Leitsymptomen hypoketotische Hypoglykämie und Hepatomegalie. In anaboler Stoffwechsellage sind diese Defekte in der Regel asymptomatisch. Bei den Ketolysedefekten steht die Ketoazidose im Vordergrund.

Der Verdacht auf eine Störung der mitochondrialen Fettsäurenoxidation wird im Neugeborenenscreening am 2. oder 3. Lebenstag durch die Analyse der Acylcarnitine mittels Tandem-Massenspektrometrie gestellt. Auch bei klinischem Verdacht auf eine Störung der Fettsäurenoxidation ist die Acylcarnitinanalyse aus Trockenblut der erste diagnostische Schritt. Die krankheitsspezifischen Acylcarnitine im Blut und andere diagnostisch hinweisende Metabolite im Blut und Urin sind in Tab. 3 aufgelistet.

Um die Diagnose endgültig zu sichern, ist es nötig, den Enzymdefekt durch Bestimmung der Funktion des Enzyms und/oder den Gendefekt durch Mutationsanalyse nachzuweisen. Die Enzymanalyse ist in den meisten Fällen die geeignetere primäre Bestätigungsdiagnostik. In Fällen, in denen eine prävalente Mutation bekannt ist, wie beim LCHAD- oder MCAD-Mangel, ist die Mutationsanalyse zur primären Bestätigungsdiagnostik geeignet, wobei seit Einführung des Screenings für den MCAD-Mangel auch heterogene Mutationen identifiziert wurden. Bei den übrigen Enzymdefekten ist die Mutationsanalyse bei molekularer Heterogenität als Bestätigungsdiagnostik nur bedingt sinnvoll.

Bei auffälligem Acylcarnitinprofil sollte Kontakt mit einem Stoffwechselzentrum aufgenommen und entsprechende Diagnostik und Therapie eingeleitet werden (Tab. 4). In einzelnen Fällen hat sich gezeigt, dass aufgrund des Anabolismus nach Ablauf der ersten 3 Lebenstage das Acylcarnitinprofil bei einem Zweitscreening am Ende der 1. Lebenswoche nicht mehr diagnostisch wegweisend ist.

Das Vorgehen ist der AWMF-Leitlinie Neugeborenenscreening zu entnehmen (http://awmf.org).

Im Rahmen von Stoffwechselkrisen, die mit klinischen Symptomen einhergehen, können folgende biochemische Parameter das Ausmaß der metabolischen Entgleisung anzeigen und zum Monitoring geeignet sein: Kreatinkinase (CK), Laktat, Transaminasen und ggf. die Acylcarnitine im Blut; eventuell ist eine Hypoglykämie nachweisbar. Die CK ist beim CPT1-Mangel und beim MCAD-Mangel nicht erhöht. Bei neonatalen Verlaufsformen kann auch eine Hyperammonämie richtungsweisend sein. Ein niedriges freies Carnitin kann auf einen primären Carnitinmangel (OCTN2-Mangel) hinweisen. Differenzialdiagnostisch kann ein sekundärer Carnitinmangel bei Störungen der mitochondrialen Fettsäurenoxidation bei gesteigerter Acylcarnitinproduktion und renaler Ausscheidung vorliegen oder alimentär bedingt sein (bei Vegetariern oder Veganern). Bei sekundärem Carnitinmangel kann das Acylcarnitinprofil diagnostisch unspezifisch sein, da alle Acylcarnitine deutlich erniedrigt nachweisbar sind.

Eine Pränataldiagnostik aus Chorionzotten ist durch Enzymanalyse oder bei bekannten Mutationen molekulargenetisch möglich.

Der HMG-CoA-Lyase-Mangel und der MAT-Mangel können durch ein auffälliges Acylcarnitinprofil und die erhöhte Ausscheidung abnormer organischer Säuren identifiziert werden (Tab. 3). In einigen Ländern gehören diese beiden Defekte zum erweiterten Neugeborenenscreening. Die anderen beiden Störungen des Ketonkörpermetabolismus sind biochemisch sehr schwierig zu diagnostizieren.

Diese Therapieoptionen sind verfügbar:

Ziel der Akuttherapie bei Störungen der Fettsäurenoxidation ist die Herstellung einer anabolen Stoffwechsellage durch ausreichende Energiezufuhr (Kap. „Differenzialdiagnose und Notfallbehandlung von Intermediärstoffwechselkrankheiten“, Abschn. „Grundzüge der Notfallbehandlung“). Detailangaben zur Akut- und Dauertherapie sind Tab. 5 zu entnehmen. Durch die alleinige Glukosezufuhr (Maltodextrin p.o. oder Glukose i. v.) ist eine ausreichende Kalorienzufuhr meist nicht zu erreichen. Bei Störungen des Carnitintransportsystems und der Oxidation langkettiger FS ist auch während einer krisenhaften Situation die zusätzliche Zufuhr mittelkettiger FS (MCT) notwendig. Intravenöse reine MCT-Lösungen (ohne langkettige Fette, LCT) sind kommerziell nicht erhältlich, sondern müssen speziell angefertigt werden. Alternativ können MCT-Fette oral verabreicht werden. Die intravenöse Gabe von LCT-Fett sollte vermieden werden. In seltenen Fällen ist die Infusion von Insulin zur Hemmung der Lipolyse indiziert. Bei schweren neonatalen Formen des MAD- oder CACT-Mangels sowie bei neonatalen Formen des MTP-Mangels ist der Einsatz von Ketonkörpern (D,L-3-Hydroxybutyrat) insbesondere mit Wirkung auf die kardiale Funktionsstörung sehr wirksam.

Die Dauertherapie bei Störungen des Carnitintransportsystems und der Oxidation langkettiger FS besteht aus einer normokalorischen, fettreduzierten und fettmodifizierten Diät. Je nach Phänotyp werden die langkettigen FS zu unterschiedlichen Teilen durch mittelkettige FS ersetzt. Für Säuglinge stehen speziell hergestellte Säuglingsnahrungen zur Verfügung. Um bei einer fettreduzierten oder fettmodifizierten Diät den kompletten Bedarf an essenziellen FS zu decken, ist es notwendig, diese gesondert hinzuzufügen. Bei Patienten mit einem schweren MAD-Mangel steht die Fettreduktion und weniger die Eiweißreduktion im Vordergrund. Für Neugeborene mit einem MAD-Mangel steht eine fettfreie Säuglingsanfangsmilch zur Verfügung. Allerdings ist langfristig auch hier die Supplementierung essenzieller FS notwendig.

Bei asymptomatischen Säuglingen besteht die Möglichkeit, in Absprache mit einem Stoffwechselzentrum die fettreduzierte und fettmodifizierte Diät weniger streng durchzuführen oder komplett mit Muttermilchernährung fortzufahren. Dies ist jedoch nur bei Gewährleistung regelmäßiger klinischer und biochemischer Verlaufskontrolluntersuchungen möglich. Die strengsten Diätvorgaben erfolgen bei Patienten mit einer Störung des MTP-Komplexes. Grund sind befürchtete neurotoxische Effekte im Langzeitverlauf durch krankheitsspezifische akkumulierende Fettsäurenmetabolite.

Jenseits des Säuglingsalters berechnet sich bei Kindern mit Störungen des Carnitintransportsystems und der Oxidation langkettiger FS der empfohlene Fettanteil der Nahrung aus der Energiemenge pro Tag, die aus Fett gewonnen werden soll. Bei gesunden Kleinkindern beträgt der Fettanteil üblicherweise 40–45 % der Energie, bei Schulkindern 30–35 %. Das Ausmaß der Fettreduktion und der Fettmodifikation richtet sich nach dem klinischen Phänotyp. Fettexzesse sollten vermieden werden, wobei die endogene Lipolyse bei zu geringer Energiezufuhr zu größerer Fettexposition führt als eine erhöhte exogene Fettzufuhr.

Da Symptome überwiegend durch Katabolismus induziert werden, ist die Vermeidung längerer Nüchternperioden ein wichtiger Grundbaustein der Therapie. Neugeborene und Säuglinge im 1. Lebenshalbjahr sollten auch nachts alle 3–4 Stunden gefüttert werden. Danach kann die nächtliche Nüchternperiode zunächst auf 6 Stunden, dann auf 8 Stunden ausgeweitet werden.

Beim MCAD-Mangel ist keine Diättherapie erforderlich. Die klinische Relevanz des SCAD-Mangels ist umstritten. Eine Therapie ist nicht indiziert.

Angeborene Störungen des Riboflavinstoffwechsels werden mit unterschiedlichem Erfolg mit hoch dosiertem Riboflavin behandelt.

Während die Indikation zur Carnitinsupplementierung beim primären Carnitinmangel (OCTN2-Mangel) eindeutig gegeben ist, ist die Carnitingabe bei Vorliegen eines sekundären Carnitinmangels bei langkettigen Fettsäurenoxidationsstörungen eher kontraindiziert. Carnitin wird zum größten Teil exogen mit der Nahrung zugeführt und ist überwiegend in rotem Fleisch, weniger in Geflügelfleisch, enthalten. Während Carnitin in der Regel nur in geringen Mengen in der Leber, Niere und im Gehirn aus den Aminosäuren Methionin und Lysin synthetisiert wird, ist die endogene Carnitinsynthese bei einem Mangel an Carnitin, wie bei Vegetariern, deutlich induziert.

Experimentelle Therapieversuche umfassen den Einsatz von Bezafibraten, sog. PPAR-Agonisten. Der erwünschte Mechanismus ist eine Steigerung der Enzymrestaktivität bei milderen Verlaufsformen. In einer randomisierten klinischen Studie konnten diese Effekte jedoch nicht bestätigt werden. Mittelkettige ungeradzahlige C7-FS (Triheptanoin) als Ersatz von mittelkettigen C8-FS sollen zusätzlich anapleurotisch auf den Zitratzyklus wirken. Erste klinische Studien zeigen Effekte am Herzen.

Die Prognose ist seit Einführung des Screenings und früher Diagnose zumeist gut. Die schweren neonatalen Verlaufsformen des CACT-Mangels, CPT2-Mangels, MAD-Mangels und MTP-Mangels haben eine schlechte Prognose. Beim CACT-Mangel kann eine Infektion und katabole Stoffwechsellage trotz allgemein zufriedenstellender Stoffwechseleinstellung lebensbedrohliche Rhythmusstörungen auslösen. Ansonsten sind die klinischen Symptome überwiegend reversibel, dies betrifft auch die schwere frühmanifeste Kardiomyopathie (Abb. 3). Eine Ausnahme stellen die periphere Neuropathie und Retinopathie bei Störungen des MTP-Komplexes dar sowie die neurodegenerativen Veränderungen bei angeborenen Störungen des Riboflavin-Transportes. In welchem Umfang initial asymptomatische Patienten in späterem Lebensalter myopathische Symptome entwickeln werden, ist derzeit ungewiss. Die myopathische Verlaufsform hat eine gute Prognose, einige Patienten werden jedoch trotz Therapie nicht symptomfrei.

Bei jeglicher Diätmodifikation ist darauf zu achten, dass eine ausreichende Versorgung mit Vitaminen, Mineralstoffen und essenziellen FS gewährleistet ist.

Beim OCTN2-Mangel sollte unbedingt darauf geachtet werden, dass Medikamente, die über die Bindung an Carnitin ausgeschieden werden, vermieden werden, wie zum Beispiel Pivalat - konjugierte Antibiotika. Diese senken ansonsten den Carnitinspiegel noch weiter. Bei den übrigen Fettsäurenoxidationsstörungen sollten Medikamente mit hepatischer Elimination wie Valproinsäure mit Vorsicht angewandt werden.

Im Folgenden werden einige Besonderheiten spezifischer Defekte dargestellt.