Pädiatrie
Autoren
Ute Spiekerkötter

Genetische Defekte der Fettsäurenoxidation und des Ketonstoffwechsels

Den Störungen der mitochondrialen Fettsäurenoxidation und des Ketonstoffwechsels liegen autosomal-rezessiv vererbte Enzym- oder Transporterdefekte zugrunde. Erst in den letzten 25 Jahren wurden viele dieser inzwischen mehr als 20 Defekte erstmals identifiziert. Angeborene Störungen des Riboflavin-Metabolismus gehören mittlerweile auch zu den Störungen der Fettsäurenoxidation.

Mitochondriale Fettsäurenoxidation und Ketonkörperstoffwechsel

Definition und Einteilung
Die Störungen der mitochondrialen Fettsäurenoxidation und des Ketonstoffwechsels wurden in den letzten 25 Jahren anhand der zugrunde liegenden Enzymdefekte identifiziert. Es handelt sich in allen Fällen um autosomal-rezessiv vererbte Erkrankungen. Mittlerweile sind mehr als 20 Enzym- und Transporterdefekte bekannt. Angeborene Störungen des Riboflavin-Metabolismus und -Transportes gehören mittlerweile auch zu den Störungen der Fettsäurenoxidation und manifestieren sich klinisch auf ähnliche Weise.
Bei Störungen der mitochondrialen Fettsäurenoxidation kann der Defekt einen der folgenden Stoffwechselschritte betreffen:
  • den Transport der Fettsäuren (FS) in die Mitochondrien (Carnitintransportsystem),
  • die mitochondriale β-Oxidation,
  • den Elektronentransfer zur Atmungskette,
  • den Transport und Metabolismus des Kofaktors Riboflavin (Vitamin B2).
Bei den Störungen des Ketonstoffwechsels werden Störungen der Ketogenese und Störungen der Ketolyse unterschieden.
Carnitintransportsystem
Bevor die mitochondriale Fettsäurenoxidation starten kann, werden die langkettigen FS mithilfe eines speziellen Fettsäurentransporters ins Zytosol gebracht, wo sie durch Bindung an Koenzym A (CoA) aktiviert werden (=Acyl-CoA). Der Transport aus dem Zytosol in die Mitochondrien erfolgt nach Bindung der Acylgruppe an Carnitin (= Acylcarnitin).
Zur ausreichenden Bereitstellung von Carnitin im Zytosol wird Carnitin mittels des Carnitintransporters (OCTN2) ins Zytosol befördert (Abb. 1, Tab. 1). Das Enzym Carnitin-Palmitoyl-CoA-Transferase 1 (CPT1) katalysiert unter Abspaltung von CoA die Bindung der aktivierten Fettsäure an Carnitin. Die Carnitin-/Acylcarnitin-Translokase (CACT) vermittelt den Transport über die Mitochondrienmembran. Das Enzym Carnitin-Palmitoyl-CoA-Transferase 2 (CPT2) spaltet im Mitochondrium Carnitin ab, und die aktivierte Fettsäure (Acyl-CoA) tritt in den β-Oxidationszyklus ein. Synthetische mittelkettige FS, die bei Störungen der Oxidation langkettiger FS therapeutisch eingesetzt werden, können direkt ohne Bindung an Carnitin und Nutzung des Carnitintransportsystems in die Mitochondrien gelangen.
Tab. 1
Enzyme der Fettsäurenoxidation, Ketogenese und Ketolyse, Riboflavin-Metabolismus und –Transport
Gruppen
Enzyme
Abkürzung
Carnitintransport
Organischer Kationcarnitintransporter 2
OCTN2
Carnitingebundener Transport langkettiger FS (Carnitintransportsystem)
Carnitin-Palmitoyl-CoA-Transferase 1
CPT1
Carnitin-/Acylcarnitin-Translokase
CACT
Carnitin-Palmitoyl-CoA-Transferase 2
CPT2
Oxidation langkettiger FS
Very-long-chain-Acyl-CoA-Dehydrogenase
VLCAD
 
Mitochondriales trifunktionelles Protein
MTP
 
Long-chain-3-Hydroxyacyl-CoA-Dehydrogenase
LCHAD
 
Long-chain-3-Ketoacyl-CoA-Thiolase
LKAT
Oxidation mittelkettiger FS
Medium-chain-Acyl-CoA-Dehydrogenase
MCAD
Oxidation kurzkettiger FS
Short-chain-Acyl-CoA-Dehydrogenase
SCAD
Short-chain-Hydroxyacyl-CoA-Dehydrogenase
SCHAD
Elektronentransfer
Elektronentransferflavoprotein, ETF-Zytochrom-Q-Oxidoreduktase, (damit multipler Acyl-CoA-Dehydrogenase-Mangel)
ETF, ETF QO oder MAD
Ketogenese
3-Hydroxy-3-Methylglutaryl-CoA-Synthase
HMG-CoA-Synthase
 
3-Hydroxy-3-Methylglutaryl-CoA-Lyase
HMG-CoA-Lyase
Ketolyse
Succinyl-CoA-Oxoacid-Transferase
SCOT
Methylacetoacetyl-CoA-Thiolase
MAT oder T2
Riboflavin-Metabolismus und -Transport
Riboflavin Transporter 1
RFVT1
Riboflavin Transporter 2
RFVT2
Riboflavin Transporter 3
RFVT3
Flavin adenine dinucleotide Synthase
FAD-Synthase
Flavin adenine dinucleotide Transporter
FAD-Transporter
FS Fettsäuren
Mitochondriale β-Oxidation
Im Rahmen der mitochondrialen β-Oxidation werden FS unter Energiegewinnung verkürzt. Für lang-, mittel- und kurzkettige FS existieren jeweils kettenlängenspezifische Enzyme, die überlappende Substratspezifität aufweisen.
Bei den FS aus der Nahrung und aus der endogenen Lipolyse handelt es sich um langkettige FS einer Kettenlänge von C20-18-Kohlenstoffatomen. Mittelkettige FS (C10–C6) sind üblicherweise nicht Bestandteil der Nahrung, sie werden endogen durch Verkürzung langkettiger FS hergestellt. Das erste Enzym der β-Oxidation langkettiger FS ist die Very-long-chain-Acyl-CoA-Dehydrogenase (VLCAD), für mittelkettige FS die Medium-chain-Acyl-CoA-Dehydrogenase (MCAD) und für kurzkettige FS die Short-chain-Acyl-CoA-Dehydrogenase (SCAD). Die folgenden 3 Enzymreaktionen werden durch Enzyme katalysiert, die im mitochondrialen trifunktionellen Proteinkomplex (MTP-Komplex) liegen (Abb. 1). Bei den Enzymen dieses Multienzymkomplexes handelt es sich um die Enzyme: Long-chain-2-Enoyl-CoA-Hydratase, Long-chain-L-3-Hydroxyacyl-CoA-Dehydrogenase (LCHAD) und Long-chain-3-Ketoacyl-CoA-Thiolase (LKAT). Drei Krankheiten mit zugrunde liegenden Störungen im MTP-Komplex werden unterschieden: der isolierte LCHAD-Mangel, der isolierte LKAT-Mangel und der komplette MTP-Mangel.
Elektronentransfer
Bei einer Störung des Elektronentransfers ist die Funktion sämtlicher NAD+-abhängiger Dehydrogenasen beeinträchtigt. Die Störung beruht entweder auf einem Defekt des Elektronentransferflavoproteins (ETF) oder der ETF-Zytochrom-Q-Oxidoreduktase (ETF-QO). Der Elektronentransferdefekt (synonym: multipler Acyl-CoA-Dehydrogenase-Mangel [MAD–Mangel] oder Glutarazidurie Typ II) hat damit nicht nur Auswirkungen auf die Fettsäurenoxidation, sondern auch auf den Abbau verschiedener Aminosäuren (Valin, Leucin, Isoleucin, Tryptophan, Lysin) durch andere NAD+-abhängige Dehydrogenasen.
Ketogenese und Ketolyse
Ketone sind wichtige Energieträger, die insbesondere im Rahmen von Fasten das Herz, die Skelettmuskeln und das Gehirn versorgen. Ketone (Acetoacetat und 3-Hydroxybutyrat) werden in der Leber überwiegend aus FS, aber auch aus einzelnen Aminosäuren wie Leucin synthetisiert, und zu den jeweiligen Organen transportiert. An der Ketogenese sind 2 Enzyme beteiligt: die 3-Hydroxy-3-Methylglutaryl-CoA(HMG-CoA)-Synthase- und die HMG-CoA-Lyase (Abb. 2, Tab. 1). Um Energie aus Ketonkörpern zu nutzen, müssen diese in den Mitochondrien der extrahepatischen Gewebe zu Acetyl-CoA verstoffwechselt werden. An der Ketolyse sind ebenfalls 2 Enzyme beteiligt: die Succinyl-CoA-3-Oxoacid-CoA-Transferase (SCOT) und die mitochondriale Acetoacetyl-CoA-Thiolase (MAT/T2).
Riboflavin-Metabolismus und -Transport
Riboflavin ist Bestandteil der Nahrung und insbesondere in Milch und Milchprodukten vorhanden. Ein alimentärer Mangel geht bekanntermaßen mir einer Stomatitis und einer Beeinträchtigung des Eisenstoffwechsels einher. Riboflavin ist auch wichtiger Kofaktor für die Enzyme des Elektronentransfers. Ein Riboflavin-Mangel weist damit biochemisch im Blut und im Urin ähnliche Auffälligkeiten auf wie ein Elektronentransferdefekt (MAD Mangel). Genetische Defekte des Riboflavin-Metabolismus (FAD-Synthase- und FAD-Transporter-Defekt) manifestieren sich als Kardiomyopathie und Myopathie, genetische Defekte des Riboflavin-Transportes (RFVT2 und 3) präsentieren sich mit einer Neurodegeneration (Brown-Vialetto-van Laere Syndrom).
Epidemiologie
Unterschieden in Störungen der Fettsäurenoxidation und des Ketonkörperstoffwechels:
Störungen der Fettsäurenoxidation
Seit Einführung des erweiterten Neugeborenenscreenings für Störungen des Carnitintransportsystems und der β-Oxidation mittels Tandem-Massenspektrometrie liegen Daten zur Prävalenz vor. Folgende Enzymdefekte der Fettsäurenoxidation sind in Deutschland Bestandteil des erweiterten Neugeborenenscreenings: VLCAD-Mangel, MTP-Mangel bzw. LCHAD- und LKAT-Mangel, MCAD-Mangel, CPT1-Mangel, CACT-Mangel, CPT2-Mangel. Sowohl der OCTN2-Mangel als auch der MAD-Mangel gehören nach der Kinder-Richtlinie des Gemeinsamen Bundesausschusses der Ärzte und Krankenkassen (G-BA) aus dem Jahre 2011 nicht zu den Zielkrankheiten des Neugeborenenscreenings in Deutschland. Da der OCTN2-Mangel über ein erniedrigtes Carnitin identifiziert wird und der MAD-Mangel über erhöhte Konzentrationen kurz-, mittel- und langkettiger Acylcarnitine, werden diese Störungen im Rahmen des Screenings zwangsläufig miterfasst.
Die häufigste Störung ist der MCAD-Mangel mit einer Inzidenz von 1:10.000 im Neugeborenenscreening. Allein für den MCAD-Mangel liegt die Prävalenz damit 2- bis 3-fach höher als zu Zeiten der Diagnose durch klinische Manifestation. Der VLCAD-Mangel ist mit einer Inzidenz von 1:100.000 der häufigste Defekt der Oxidation langkettiger FS im Neugeborenenscreening. Die übrigen Defekte sind noch seltener.
Die höheren Prävalenzen seit Einführung des Neugeborenenscreenings sind u.a. auf die zunehmende Identifizierung varianter, milder Verlaufsformen zurückzuführen, die sich später und mit anderen Leitsymptomen präsentieren als die klassischen Verlaufsformen und vor Einführung des Screenings oft nicht richtig zugeordnet oder gar nicht identifiziert wurden. Bei manchen Formen ist die klinische Relevanz unklar, da Betroffene im Beobachtungszeitraum bisher unter präventiven Maßnahmen asymptomatisch verblieben sind.
Während vor der Screening-Ära die Mortalität für Oxidationsstörungen langkettiger FS bis zu 40 % betrug, konnten Morbidität und Mortalität durch frühzeitige Diagnose im Screening für einige Defekte deutlich gesenkt werden. Die Mortalität liegt jedoch weiterhin nicht bei 0 %.
Störungen des Ketonkörperstoffwechsels
Über die genauen Inzidenzen der Ketogenese- und Ketolysedefekte ist wenig bekannt. Diese Defekte gehören nicht zu den Zielkrankheiten des Neugeborenenscreenings.
Ätiologie und Pathogenese
Unterschieden in Störungen der Fettsäurenoxidation und des Ketonkörperstoffwechels:
Störungen der Fettsäurenoxidation
Die Pathomechanismen der heterogenen Präsentationsformen mitochondrialer Fettsäurenoxidationsstörungen sind nicht abschließend geklärt. Ein Energiemangel aufgrund unvollständiger Fettsäurenoxidation und ein Mangel an Acetyl-CoA und Ketonkörpern spielen die größte Rolle. Klinisches Korrelat eines Energiemangels sind Kardiomyopathie und Skelettmyopathie. Beide Organe bevorzugen die Energieproduktion aus FS. Außerdem werden toxische Effekte akkumulierender langkettiger Acyl-CoA-Ester und Acylcarnitine postuliert. Rhythmusstörungen und neurologische Symptome werden hierauf zurückgeführt. Hepatomegalie und Hepatopathie resultieren aus hepatischer Triglyzeridablagerung bei vermehrtem Anfall von Fett z.B. bei endogener Lipolyse.
Welche Rolle ein sekundär erniedrigtes Carnitin pathophysiologisch spielt, ist unklar. Während beim OCTN2-Mangel die Carnitinkonzentration im Blut und in den Geweben primär deutlich erniedrigt ist, gibt eine sekundär niedrige Carnitinkonzentration im Blut bei den übrigen Störungen der Fettsäurenoxidation keinen sicheren Carnitinmangel in den Geweben an.
Die Symptome bei Störungen der mitochondrialen Fettsäurenoxidation werden durch katabole Stoffwechsellagen induziert und treten insbesondere im Rahmen von Infekten, nach längeren Nüchternperioden oder intensiver körperlicher Aktivität auf.
Es wurde wiederholt darauf hingewiesen, dass Störungen des Carnitintransportsystems und der β-Oxidation erst postnatal klinisch manifest werden. Bekannt ist, dass die kardiale Energieproduktion intrauterin überwiegend aus Glukose erfolgt und erst mit der Geburt die Enzyme der Fettsäurenoxidation exprimiert werden. Einzelfallberichte belegen jedoch, dass ein MTP-Mangel auch intrauterin durch schwere kardiale Funktionsstörung und Hydrops manifest werden kann. Schwere Verlaufsformen des CPT2-Mangels und des MAD-Mangels gehen mit kongenitalen Malformationen des Gehirns und der Nieren einher.
Störungen des Ketonkörperstoffwechsels
Auch bei Störungen der Ketogenese fehlen in katabolen Zuständen Ketonkörper als wichtige Energieträger. Bei Defekten der Ketolyse können die Ketonkörper extrahepatisch nicht genutzt werden, akkumulieren und führen zur Azidose.
Klinische Symptome und Verlauf
Unterschieden in Störungen der Fettsäurenoxidation und des Ketonkörperstoffwechels:
Störungen der Fettsäurenoxidation
Störungen der Oxidation langkettiger FS manifestieren sich mit heterogenen Phänotypen unterschiedlicher Schweregrade. Schwere Krankheitsformen präsentieren sich in den ersten Lebenswochen oder Lebensmonaten mit einer Kardiomyopathie, Rhythmusstörungen und/oder Reye-ähnlichen Symptomen. Leitsymptome bei leichteren Krankheitsformen sind hypoketotische Hypoglykämie, die meist im Kleinkindalter nach vorangegangener Infektion und verminderter Nahrungsaufnahme auftritt, und Skelettmyopathie mit isolierten Muskelschmerzen, Muskelschwäche oder episodischer Rhabdomyolyse, die sich oft erstmals im Jugend- oder jungen Erwachsenenalter manifestiert.
In Tab. 2 sind die Leitsymptome der jeweiligen Enzymdefekte aufgeführt. Die einzelnen Störungen der Fettsäurenoxidation sind klinisch und auch biochemisch nicht immer eindeutig voneinander zu unterscheiden.
Tab. 2
Klinische Phänotypen angeborener Störungen des Carnitintransportsystems und der mitochondrialen Fettsäurenoxidation
Enzymdefekt
Mögliche klinische Symptomea
Hypoglykämie und akute hepatische Dysfunktion
Kardiomyopathie und Arrhythmien
Akute Rhabdomyolyse
Chronische Muskelschwäche
Andere Symptome
OCTN2
+
+
+
+
 
CPT1
+
   
Renal-tubuläre Azidose
CACT
+
+
+
+
 
CPT2
+
+
+
+
Kongenitale Malformationen
VLCAD
+
+
+
+
 
MCAD
+
    
LCHAD/MTP
+
+
+
+
Retinopathie (besonders LCHAD-Mangel), Neuropathie (besonders MTP-Mangel)
SCHAD
+
   
MAD
+
+
+
+
Kongenitale Malformationen
RFVT1
+ (transient)
    
RFVT2, 3
     
FAD-Synthase/FAD-Transporter
 
+
 
+
Pontobulbärparalyse, Taubheit, sensorische Ataxie, Optikusatrophie
aIndividuelle Patienten können alle, nur einige oder keine der aufgeführten Symptome aufweisen. Dies ist abhängig von der Residualaktivität des betroffenen Enzyms und den entsprechenden Umweltfaktoren, die eine katabole Stoffwechsellage oder einen erhöhten Energiebedarf auslösen, wie Krankheiten oder stärkere körperliche Aktivität
OCTN2 organischer Kationcarnitintransporter, CPT Carnitin-Palmitoyl-CoA-Transferase, CACT Carnitin-/Acylcarnitin-Translokase, VLCAD Very-long-chain-Acyl-CoA-Dehydrogenase, MCAD Medium-chain-Acyl-CoA-Dehydrogenase, LCHAD Long-chain-3-Hydroxyacyl-CoA-Dehydrogenase, MTP mitochondriales trifunktionelles Protein, SCHAD Short-chain-Hydroxyacyl-CoA-Dehydrogenase, MAD multiple Acyl-CoA-Dehydrogenase; RFVT Riboflavin-Transporter, FAD flavin adenine dinucleotide
Beim MCAD-Mangel ist die Energieproduktion bis zur Stufe der mittelkettigen FS für Herz- und Skelettmuskel ausreichend, um keine Kardiomyopathie und Skelettmyopathie zu entwickeln. Leitsymptome sind hypoketotische Hypoglykämie, Hepatopathie und Hepatomegalie. Auch der CPT1-Mangel manifestiert sich, im Gegensatz zu den anderen Störungen der Oxidation langkettiger FS, nur an der Leber, da diese Isoform des Enzyms nur in der Leber exprimiert ist.
Der MAD-Mangel ähnelt mit heterogener klinischer Präsentation den Oxidationsstörungen langkettiger FS.
Seit Einführung des Neugeborenenscreenings ist der überwiegende Teil der Patienten bei der Diagnose asymptomatisch, und ein großer Teil verbleibt asymptomatisch unter Präventivmaßnahmen. Trotz Neugeborenenscreening und frühzeitiger Diagnose sind die schweren neonatalen Verlaufsformen des MTP-Mangels, des CPT2-Mangels, des CACT-Mangels und des MAD-Mangels meist letal. Es ist schwierig zu beantworten, in welchem Umfang milde Verlaufsformen auch ohne Präventivmaßnahmen asymptomatisch verbleiben. Für einige Enzymdefekte sind die Art der vorliegenden Mutation und die Enzymrestaktivität prognosebestimmend. Klassische Manifestationsformen weisen in der Regel Residualaktivitäten <10 % auf, mildere Formen Restaktivitäten zwischen 10 und 20 %.
Störungen des Ketonkörperstoffwechsels
Wie die Störungen der mitochondrialen Fettsäurenoxidation manifestieren sich Störungen der Ketogenese und Ketolyse insbesondere in katabolen Stoffwechsellagen. Störungen der Ketogenese ähneln klinisch den hepatischen Formen der Fettsäurenoxidationsstörungen und präsentieren sich mit den Leitsymptomen hypoketotische Hypoglykämie und Hepatomegalie. In anaboler Stoffwechsellage sind diese Defekte in der Regel asymptomatisch. Bei den Ketolysedefekten steht die Ketoazidose im Vordergrund.
Diagnose, Differenzialdiagnose und Neugeborenenscreening
Der Verdacht auf eine Störung der mitochondrialen Fettsäurenoxidation wird im Neugeborenenscreening am 2. oder 3. Lebenstag durch die Analyse der Acylcarnitine mittels Tandem-Massenspektrometrie gestellt. Auch bei klinischem Verdacht auf eine Störung der Fettsäurenoxidation ist die Acylcarnitinanalyse aus Trockenblut der erste diagnostische Schritt. Die krankheitsspezifischen Acylcarnitine im Blut und andere diagnostisch hinweisende Metabolite im Blut und Urin sind in Tab. 3 aufgelistet.
Tab. 3
Diagnostisch hinweisende Metabolite bei Störungen der Fettsäurenoxidation, der Ketonkörperbildung und Ketolyse
Enzymdefekt
Plasmaacylcarnitinea
Acylglycine im Urinb
Organische Säuren im Urinc
OCTN2-Mangel
Erniedrigtes freies Carnitin
 
CPT1-Mangel
Mittel- und langkettige Acylcarnitine erniedrigt, erhöhtes freies Carnitin
 
CACT- und schwerer CPT2-Mangel
C18:1, C18:2, C16, C16-DC, C18:2-DC, C18:1-DC,
ggf. sekundär erniedrigtes freies Carnitin
± Dicarbonsäuren
Milder CPT2-Mangel
↑(C16+C18)/C2
 
VLCAD-Mangel
C16:1, C14:2, C14:1, C18:1,
ggf. sekundär erniedrigtes freies Carnitin
Dicarbonsäuren
MCAD-Mangel
C10:1, C8, C6, ggf. sekundär erniedrigtes freies Carnitin
Hexanoyl-, Suberyl-, Phenylpropionylglycin
Dicarbonsäuren (Suberinsäure > Adipinsäure)
SCAD-Mangel
C4
Butyrylglycin
Ethylmalonsäure, Methylsuccinat
LCHAD/MTP-Mangel
C18:1-OH, C18-OH, C16:1-OH, C16-OH,
ggf. sekundär erniedrigtes freies Carnitin
3-Hydroxydicarbonsäuren. Dicarbonsäuren
SCHAD-Mangel
C4-OH
3-Hydroxyglutarat
Schwerer MAD-Mangel
C4, C5, C5-DC, C6, C8, C10, C12, C14:1, C16, C18:1,
ggf. sekundär erniedrigtes freies Carnitin
Isobutyryl-, Isovaleryl-, Hexanoyl-, Suberylglycin,
Ethylmalonsäure, Glutarsäure, 2-Hydroxyglutarat, Dicarbonsäuren
Milder MAD-Mangel
C6, C8, C10, C12
Isobutyryl-, Isovaleryl-, Hexanoyl-, Suberylglycin
Ethylmalonsäure, Adipinsäure, Dicarbonsäuren
HMG-CoA-Synthase-Mangel
Dicarbonsäuren im Fasten, sonst unauffällig
HMG-CoA-Lyase-Mangel
3-Hydroxyisovalerylcarnitin
3-HMG, 3-Methylglutaconsäure, 3-Hydroxyisovaleriansäure, 3-Methylglutarsäure
SCOT
Ketonkörper (D-3-Hydroxybutyrat) auch postprandial, exzessiv nach Fasten
MAT/T2-Mangel
Tiglylcarnitin, 2-Methyl-3-Hydroxybutyryllcarnitin
Tiglylglycin
Ketonkörper (D-3-Hydroxybutyrat), 2-Methyl-3-Hydroxybutyrat, 2-Methylacetoacetat, Laktat
aBei milden Phänotypen können die Acylcarnitine im Anabolismus komplett normal sein, bei manchen Defekten finden sich sogar normale Acylcarnitine im Katabolismus. Störungen des Riboflavin-Metabolismus und -Transports weisen biochemisch das gleiche Profil wie der MAD-Mangel auf
bBei milden Verlaufsformen des MCAD-Mangels kann die ansonsten charakteristische Hexanoylglycin-Ausscheidung fehlen
cDie aufgeführten organischen Säuren sind in der Regel nur im Rahmen von Krankheit und Katabolismus erhöht nachweisbar. Die Metabolite in Klammern bedeuten eine milde erhöhte Ausscheidung. Organische Säuren gehören heute nicht mehr zur Primärdiagnostik bei dem Verdacht auf eine Störung der Fettsäurenoxidation
Um die Diagnose endgültig zu sichern, ist es nötig, den Enzymdefekt durch Bestimmung der Funktion des Enzyms und/oder den Gendefekt durch Mutationsanalyse nachzuweisen. Die Enzymanalyse ist in den meisten Fällen die geeignetere primäre Bestätigungsdiagnostik. In Fällen, in denen eine prävalente Mutation bekannt ist, wie beim LCHAD- oder MCAD-Mangel, ist die Mutationsanalyse zur primären Bestätigungsdiagnostik geeignet, wobei seit Einführung des Screenings für den MCAD-Mangel auch heterogene Mutationen identifiziert wurden. Bei den übrigen Enzymdefekten ist die Mutationsanalyse bei molekularer Heterogenität als Bestätigungsdiagnostik nur bedingt sinnvoll.
Bei auffälligem Acylcarnitinprofil sollte Kontakt mit einem Stoffwechselzentrum aufgenommen und entsprechende Diagnostik und Therapie eingeleitet werden (Tab. 4). In einzelnen Fällen hat sich gezeigt, dass aufgrund des Anabolismus nach Ablauf der ersten 3 Lebenstage das Acylcarnitinprofil bei einem Zweitscreening am Ende der 1. Lebenswoche nicht mehr diagnostisch wegweisend ist.
Tab. 4
Vorgehen bei pathologischem Screeningbefund
Enzymdefekt
Dringlichkeitsstufe
Klinik
Aktion
MCAD
Mittel
Im Allgemeinen Symptomfreiheit
Direkte Kontaktaufnahme mit Stoffwechselzentrum, ambulante Abklärung und Diagnostik innerhalb von 1–2 Tagen
CPT1
VLCAD
Mittel
Im Allgemeinen Symptomfreiheit
LCHAD/LKAT/MTP
CACT
CPT2
MAD
Hoch
Metabolische Enzephalopathie, Kardiomyopathie, Rhythmusstörungen, Leberfunktionsstörung, Schock oder Symptomfreiheit
Direkte Einweisung in Stoffwechselzentruma
aEs können auch milde Varianten der jeweiligen Enzymdefekte vorliegen, dies ist dem Screeningbefund nicht zu entnehmen
MCAD Medium-chain-Acyl-CoA-Dehydrogenase, CPT Carnitin-Palmitoyl-CoA-Transferase, VLCAD Very-long-chain-Acyl-CoA-Dehydrogenase, LCHAD Long-chain-3-Hydroxyacyl-CoA-Dehydrogenase, LKAT Long-chain-3-Ketoacyl-CoA-Thiolase, MTP mitochondriales trifunktionelles Protein, CACT Carnitin-/Acylcarnitin-Translokase, MAD multiple Acyl-CoA-Dehydrogenase
Das Vorgehen ist der AWMF-Leitlinie Neugeborenenscreening zu entnehmen (http://awmf.org).
Im Rahmen von Stoffwechselkrisen, die mit klinischen Symptomen einhergehen, können folgende biochemische Parameter das Ausmaß der metabolischen Entgleisung anzeigen und zum Monitoring geeignet sein: Kreatinkinase (CK), Laktat, Transaminasen und ggf. die Acylcarnitine im Blut; eventuell ist eine Hypoglykämie nachweisbar. Die CK ist beim CPT1-Mangel und beim MCAD-Mangel nicht erhöht. Bei neonatalen Verlaufsformen kann auch eine Hyperammonämie richtungsweisend sein. Ein niedriges freies Carnitin kann auf einen primären Carnitinmangel (OCTN2-Mangel) hinweisen. Differenzialdiagnostisch kann ein sekundärer Carnitinmangel bei Störungen der mitochondrialen Fettsäurenoxidation bei gesteigerter Acylcarnitinproduktion und renaler Ausscheidung vorliegen oder alimentär bedingt sein (bei Vegetariern oder Veganern). Bei sekundärem Carnitinmangel kann das Acylcarnitinprofil diagnostisch unspezifisch sein, da alle Acylcarnitine deutlich erniedrigt nachweisbar sind.
Eine Pränataldiagnostik aus Chorionzotten ist durch Enzymanalyse oder bei bekannten Mutationen molekulargenetisch möglich.
Der HMG-CoA-Lyase-Mangel und der MAT-Mangel können durch ein auffälliges Acylcarnitinprofil und die erhöhte Ausscheidung abnormer organischer Säuren identifiziert werden (Tab. 3). In einigen Ländern gehören diese beiden Defekte zum erweiterten Neugeborenenscreening. Die anderen beiden Störungen des Ketonkörpermetabolismus sind biochemisch sehr schwierig zu diagnostizieren.
Therapie
Diese Therapieoptionen sind verfügbar:
Akuttherapie
Ziel der Akuttherapie bei Störungen der Fettsäurenoxidation ist die Herstellung einer anabolen Stoffwechsellage durch ausreichende Energiezufuhr (Kap. „Differenzialdiagnose und Notfallbehandlung von Intermediärstoffwechselkrankheiten“, Abschn. „Grundzüge der Notfallbehandlung“). Detailangaben zur Akut- und Dauertherapie sind Tab. 5 zu entnehmen. Durch die alleinige Glukosezufuhr (Maltodextrin p.o. oder Glukose i. v.) ist eine ausreichende Kalorienzufuhr meist nicht zu erreichen. Bei Störungen des Carnitintransportsystems und der Oxidation langkettiger FS ist auch während einer krisenhaften Situation die zusätzliche Zufuhr mittelkettiger FS (MCT) notwendig. Intravenöse reine MCT-Lösungen (ohne langkettige Fette, LCT) sind kommerziell nicht erhältlich, sondern müssen speziell angefertigt werden. Alternativ können MCT-Fette oral verabreicht werden. Die intravenöse Gabe von LCT-Fett sollte vermieden werden. In seltenen Fällen ist die Infusion von Insulin zur Hemmung der Lipolyse indiziert. Bei schweren neonatalen Formen des MAD- oder CACT-Mangels sowie bei neonatalen Formen des MTP-Mangels ist der Einsatz von Ketonkörpern (D,L-3-Hydroxybutyrat) insbesondere mit Wirkung auf die kardiale Funktionsstörung sehr wirksam.
Tab. 5
Therapie bei Störungen der Fettsäurenoxidation, der Ketogenese und Ketolyse sowie des Riboflavinstoffwechsels
Enzymdefekt
Akuttherapie
Langzeittherapie
OCTN2
L-Carnitin i. v. (100–300 mg/kg KG und Tag),
ausreichende Kalorienzufuhr
L-Carnitin p.o. (100–300 mg/kg KG und Tag),
normale Diät
CPT1
Glukose zur Korrektur der Hypoglykämie, ausreichende Kalorienzufuhr
Regelmäßige Mahlzeiten, überwiegend normale, normokalorische Diät, ggf. kohlenhydratreiche Diät, ggf. MCT-Supplementierung
CACT, CPT2
Kontinuierlich Glukose i. v. (<3 Jahre 10–12 mg/kg KG und min, 3–10 Jahre: 8–10 mg/kg KG und min, >10 Jahre: 5–8 mg/kg KG und min);
sobald möglich, enteral MCT-Fette; ggf. MCT i. v., ausreichende Kalorienzufuhr
Bei frühmanifesten kardialen und hepatischen Formen:
Säuglingsalter: MCT-haltige Säuglingsmilch, ausreichende Supplementierung essenzieller FS
Kleinkindalter: kohlenhydratreiche Diät (65–75 % der Kalorien), Fettreduktion (25 % der Kalorien: 10 % LCT, 10–15 % MCT, 1–4 % essenzielle FS), regelmäßige Mahlzeiten
Bei adulten myopathischen Formen:
fettreduzierte bis normale Diät, altersentsprechende Mahlzeitenabstände, MCT vor körperlicher Aktivität
VLCAD
Kontinuierlich Glukose i. v. (siehe oben);
sobald möglich enteral MCT-Fette; ggf. MCT i. v.; ausreichende Kalorienzufuhr
Säuglingsalter: bei Symptomfreiheit Muttermilch alle 4 h, bei CK- und Transaminasenerhöhung anteilmäßig MCT-haltige Säuglingsmilch, bei klinischen Symptomen siehe Therapie CACT-, CPT2-Mangel
Kleinkindalter: je nach Phänotyp normale Diät oder Diättherapie wie bei CACT-, CPT2-Mangel
MTP, LCHAD, LKAT
Kontinuierlich Glukose i. v. (siehe oben);
sobald möglich enteral MCT-Fette; ggf. MCT i. v.; ausreichende Kalorienzufuhr
Säuglingsalter (auch bei Symptomfreiheit): anteilmäßig MCT-haltige Säuglingsmilch, Supplementierung essenzieller FS
Kleinkindalter: kohlenhydratreiche Diät, Fettreduktion (20–25 % der Kalorien: 10 % LCT, 10–15 % MCT, 1–4 % essenzielle FS)
Regelmäßige Mahlzeiten, ggfs. Docosahexaensäure (200–400 mg/kg KG und Tag)
MCAD
Glukose zur Korrektur der Hypoglykämie
Normale Diät, regelmäßige Mahlzeiten
SCAD
Glukose bei Hypoglykämie
Normale Diät, regelmäßige Mahlzeiten, keine Therapie
SCHAD
Glukose bei Hypoglykämie
Therapie des Hyperinsulinismus
MAD
Kontinuierlich Glukose i. v. (siehe oben),
Riboflavin (Vitamin B2) 100–300 mg/Tag, ggf. D,L-3-Hydroxybutyrat
Fettarme und proteinarme Diät, Kohlenhydrate: 65–75 %, Fett: 20–25 %, Protein: 8–10 %
Riboflavin (100–300 mg/Tag), wenn Vitamin-B2-responsive Form vorliegt
Bei Vitamin-B2-responsiver Form: normale Diät
HMG-CoA-Synthase
Kontinuierlich Glukose i. v., (siehe oben)
Normale Diät, regelmäßige Mahlzeiten
HMG-CoA-Lyase
Kontinuierlich Glukose i. v., (siehe oben)
Kohlenhydratreiche oder normale Diät, ggf. moderate Restriktion von Fett und Protein, regelmäßige Mahlzeiten
Bei Laktatazidose (pH <7,20) Pufferung mit NaHCO3
SCOT, MAT
Kontinuierlich Glukose i. v., Pufferung mit NaHCO3
Kohlenhydratreiche oder normale Diät, ggf. moderate Restriktion von Fett und Protein, regelmäßige Mahlzeiten
RFVT1
Riboflavin
Riboflavin
RFVT2, 3
RFVT2: Riboflavin 10 mg/kg KG und Tag
RFVT3: Riboflavin 10–50 mg/kg KG und Tag
RFVT2: Riboflavin 10 mg/kg KG und Tag
RFVT3: Riboflavin 10–50 mg/kg KG und Tag
FAD-Synthase, FAD-Transporter
Riboflavin
Riboflavin
OCTN2 organischer Kationcarnitintransporter, CPT Carnitin-Palmitoyl-CoA-Transferase, CACT Carnitin-/Acylcarnitin-Translokase, VLCAD Very-long-chain-Acyl-CoA-Dehydrogenase, MCAD Medium-chain-Acyl-CoA-Dehydrogenase, LCHAD Long-chain-3-Hydroxyacyl-CoA-Dehydrogenase, MTP mitochondriales trifunktionelles Protein, SCHAD Short-chain-Hydroxyacyl-CoA-Dehydrogenase, MAD multiple Acyl-CoA-Dehydrogenase; RFVT Riboflavin-Transporter, FAD flavin adenine dinucleotide, SCOT Succinyl-CoA-Oxoacid-Transferase, MAT Methylacetoacetyl-CoA-Thiolase, FS Fettsäuren, MCT medium chain triglycerides, LCT long chain triglycerides, CK Kreatinkinase
Dauertherapie
Die Dauertherapie bei Störungen des Carnitintransportsystems und der Oxidation langkettiger FS besteht aus einer normokalorischen, fettreduzierten und fettmodifizierten Diät. Je nach Phänotyp werden die langkettigen FS zu unterschiedlichen Teilen durch mittelkettige FS ersetzt. Für Säuglinge stehen speziell hergestellte Säuglingsnahrungen zur Verfügung. Um bei einer fettreduzierten oder fettmodifizierten Diät den kompletten Bedarf an essenziellen FS zu decken, ist es notwendig, diese gesondert hinzuzufügen. Bei Patienten mit einem schweren MAD-Mangel steht die Fettreduktion und weniger die Eiweißreduktion im Vordergrund. Für Neugeborene mit einem MAD-Mangel steht eine fettfreie Säuglingsanfangsmilch zur Verfügung. Allerdings ist langfristig auch hier die Supplementierung essenzieller FS notwendig.
Bei asymptomatischen Säuglingen besteht die Möglichkeit, in Absprache mit einem Stoffwechselzentrum die fettreduzierte und fettmodifizierte Diät weniger streng durchzuführen oder komplett mit Muttermilchernährung fortzufahren. Dies ist jedoch nur bei Gewährleistung regelmäßiger klinischer und biochemischer Verlaufskontrolluntersuchungen möglich. Die strengsten Diätvorgaben erfolgen bei Patienten mit einer Störung des MTP-Komplexes. Grund sind befürchtete neurotoxische Effekte im Langzeitverlauf durch krankheitsspezifische akkumulierende Fettsäurenmetabolite.
Jenseits des Säuglingsalters berechnet sich bei Kindern mit Störungen des Carnitintransportsystems und der Oxidation langkettiger FS der empfohlene Fettanteil der Nahrung aus der Energiemenge pro Tag, die aus Fett gewonnen werden soll. Bei gesunden Kleinkindern beträgt der Fettanteil üblicherweise 40–45 % der Energie, bei Schulkindern 30–35 %. Das Ausmaß der Fettreduktion und der Fettmodifikation richtet sich nach dem klinischen Phänotyp. Fettexzesse sollten vermieden werden, wobei die endogene Lipolyse bei zu geringer Energiezufuhr zu größerer Fettexposition führt als eine erhöhte exogene Fettzufuhr.
Da Symptome überwiegend durch Katabolismus induziert werden, ist die Vermeidung längerer Nüchternperioden ein wichtiger Grundbaustein der Therapie. Neugeborene und Säuglinge im 1. Lebenshalbjahr sollten auch nachts alle 3–4 Stunden gefüttert werden. Danach kann die nächtliche Nüchternperiode zunächst auf 6 Stunden, dann auf 8 Stunden ausgeweitet werden.
Beim MCAD-Mangel ist keine Diättherapie erforderlich. Die klinische Relevanz des SCAD-Mangels ist umstritten. Eine Therapie ist nicht indiziert.
Angeborene Störungen des Riboflavinstoffwechsels werden mit unterschiedlichem Erfolg mit hoch dosiertem Riboflavin behandelt.
Carnitin
Während die Indikation zur Carnitinsupplementierung beim primären Carnitinmangel (OCTN2-Mangel) eindeutig gegeben ist, ist die Carnitingabe bei Vorliegen eines sekundären Carnitinmangels bei langkettigen Fettsäurenoxidationsstörungen eher kontraindiziert. Carnitin wird zum größten Teil exogen mit der Nahrung zugeführt und ist überwiegend in rotem Fleisch, weniger in Geflügelfleisch, enthalten. Während Carnitin in der Regel nur in geringen Mengen in der Leber, Niere und im Gehirn aus den Aminosäuren Methionin und Lysin synthetisiert wird, ist die endogene Carnitinsynthese bei einem Mangel an Carnitin, wie bei Vegetariern, deutlich induziert.
Experimentelle Therapien
Experimentelle Therapieversuche umfassen den Einsatz von Bezafibraten, sog. PPAR-Agonisten. Der erwünschte Mechanismus ist eine Steigerung der Enzymrestaktivität bei milderen Verlaufsformen. In einer randomisierten klinischen Studie konnten diese Effekte jedoch nicht bestätigt werden. Mittelkettige ungeradzahlige C7-FS (Triheptanoin) als Ersatz von mittelkettigen C8-FS sollen zusätzlich anapleurotisch auf den Zitratzyklus wirken. Erste klinische Studien zeigen Effekte am Herzen.
Komplikationen und Prognose
Die Prognose ist seit Einführung des Screenings und früher Diagnose zumeist gut. Die schweren neonatalen Verlaufsformen des CACT-Mangels, CPT2-Mangels, MAD-Mangels und MTP-Mangels haben eine schlechte Prognose. Beim CACT-Mangel kann eine Infektion und katabole Stoffwechsellage trotz allgemein zufriedenstellender Stoffwechseleinstellung lebensbedrohliche Rhythmusstörungen auslösen. Ansonsten sind die klinischen Symptome überwiegend reversibel, dies betrifft auch die schwere frühmanifeste Kardiomyopathie (Abb. 3). Eine Ausnahme stellen die periphere Neuropathie und Retinopathie bei Störungen des MTP-Komplexes dar sowie die neurodegenerativen Veränderungen bei angeborenen Störungen des Riboflavin-Transportes. In welchem Umfang initial asymptomatische Patienten in späterem Lebensalter myopathische Symptome entwickeln werden, ist derzeit ungewiss. Die myopathische Verlaufsform hat eine gute Prognose, einige Patienten werden jedoch trotz Therapie nicht symptomfrei.
Bei jeglicher Diätmodifikation ist darauf zu achten, dass eine ausreichende Versorgung mit Vitaminen, Mineralstoffen und essenziellen FS gewährleistet ist.
Beim OCTN2-Mangel sollte unbedingt darauf geachtet werden, dass Medikamente, die über die Bindung an Carnitin ausgeschieden werden, vermieden werden, wie zum Beispiel Pivalat - konjugierte Antibiotika. Diese senken ansonsten den Carnitinspiegel noch weiter. Bei den übrigen Fettsäurenoxidationsstörungen sollten Medikamente mit hepatischer Elimination wie Valproinsäure mit Vorsicht angewandt werden.
Im Folgenden werden einige Besonderheiten spezifischer Defekte dargestellt.

Störungen des Carnitintransportsystems

Carnitintransporterdefekt

Klinische Symptome und Verlauf
Beim OCTN2-Mangel können die Gewebekonzentrationen an freiem Carnitin so niedrig sein, dass die mitochondriale Fettsäurenoxidation nachhaltig gestört ist. Das klinische Spektrum reicht von asymptomatischen Verläufen, die zufällig identifiziert werden (Mütter von Neugeborenen mit erniedrigtem freiem Carnitin im Screening), bis zu Manifestationen mit Kardiomyopathie, akutem Herzversagen, Skelettmyopathie, Hepatopathie und Reye-ähnlichen Symptomen. Selbst innerhalb einer Familie sind heterogene Krankheitsformen beschrieben. Aktuelle Studien legen nahe, dass klinische Symptome besonders dann auftreten, wenn die Carnitinkonzentrationen im Körper aufgrund anderer Ursachen noch weiter absinken, z. B. bei Einsatz eines pivalinsäurehaltigen Antibiotikums.
Diagnose, Differenzialdiagnose und Neugeborenenscreening
Obwohl der Carnitintransporterdefekt nicht zu den Zielkrankheiten des Neugeborenenscreenings gehört, wird er anhand eines erniedrigten freien Carnitins erfasst. Das freie Carnitin ist dabei in der Regel deutlich erniedrigt (<3 μmol/l). Höhere Werte deuten eher auf eine andere Ursache hin.
Wichtig ist die Differenzierung der Ätiologie eines erniedrigten freien Carnitins. Beim Carnitintransporterdefekt ist der Transport von freiem Carnitin über die Plasmamembran in die Zellen gestört. Es kommt zu einem massiven Verlust über den Urin. Bei erniedrigtem Carnitin beim Neugeborenen sollten sowohl bei der Mutter wie beim Kind eine parallele Bestimmung von Carnitin im Urin und Blut erfolgen. Die Diagnose kann enzymatisch in Fibroblasten und auch genetisch bestätigt werden. Differenzialdiagnostisch muss an einen sekundären Carnitinmangel bei anderen Fettsäurenoxidationsstörungen oder an alimentäre Ursachen gedacht werden.
Therapie
Der Carnitintransporterdefekt ist die einzige Störung der Fettsäurenoxidation, bei der eine hoch dosierte Carnitinsupplementierung unumstritten ist. Auch unter der Therapie ist es schwierig, das Carnitin im Blut in den Normbereich zu bringen.

Carnitin-Palmitoyl-CoA-Transferase-1-Mangel

Klinische Symptome und Verlauf
Es werden 3 genetische Isoformen der CPT1 unterschieden: CPT1A findet sich in Leber und Niere, CPT1B im Skelett- und Herzmuskel, CPT1C im Gehirn. Beim Menschen ist bisher nur der CPT1A-Mangel bekannt, entsprechend weisen die Patienten einen isolierten hepatischen Phänotyp auf. Leitsymptome sind hypoketotische Hypoglykämie bei Katabolismus sowie Hepatomegalie und Leberfunktionsstörung. Seltener finden sich eine Cholestase und eine renale tubuläre Azidose.
Diagnose, Differenzialdiagnose und Neugeborenenscreening
Der CPT1-Mangel ist der einzige Defekt der Fettsäurenoxidation, bei dem sich ein erhöhtes freies Carnitin im Blut findet, üblicherweise liegen die Konzentrationen bei >100 μmol/l. Das freie Carnitin im Trockenblut ist höher als im Plasma und kann im Verlauf auch normal werden. Die Diagnose kann enzymatisch in Lymphozyten und genetisch gesichert werden.
Therapie
Katabolismus sollte durch regelmäßige Mahlzeiten vermieden werden. Eine fettreduzierte Diät und Supplementierung mittelkettiger FS kann die Energiebilanz verbessern, bei vielen Patienten ist keine spezielle Diät notwendig. Bei Krankheiten sollten zusätzliche Kohlenhydrate oder mittelkettige FS verabreicht werden.

Carnitin-/Acylcarnitin-Translokase-Mangel

Klinische Symptome und Verlauf
Mittlerweile sind etwa 30 Patienten mit diesem Defekt beschrieben worden. Die meisten Patienten präsentieren sich in der Neonatalperiode und versterben innerhalb der ersten 3 Lebensmonate, u. a. im Rahmen von schweren ventrikulären Arrhythmien, die bei Katabolismus relativ unerwartet auftreten können. Weitere klinische Leitsymptome sind Kardiomyopathie und Koma mit Hypoglykämie und Hyperammonämie. Auch mildere Verlaufsformen sind beschrieben worden, die sich mit hypoglykämischer Enzephalopathie im Rahmen von Infekten manifestieren.
Diagnose, Differenzialdiagnose und Neugeborenenscreening
Das Acylcarnitinprofil ist dem eines CPT2-Mangels identisch. Trotz massiver metabolischer Entgleisung sind die langkettigen Acylcarnitine oft nicht deutlich erhöht. Die Diagnose kann durch Enzymanalyse in Fibroblasten oder genetisch bestätigt werden.
Therapie
Aufgrund der überwiegend schweren Verlaufsformen und der unerwarteten Rhythmusstörungen ist eine dauerhafte fettreduzierte und fettmodifizierte Diät unbedingt zu empfehlen. In Einzelfällen wurde bei schweren Verläufen eine Therapie mit D,L-3-Hydroxybutyrat versucht (Tab. 5).

Carnitin-Palmitoyl-CoA-Transferase-2-Mangel

Klinische Symptome und Verlauf
Die häufigste Manifestationsform ist rein myopathisch und kann sich als schwere Rhabdomyolyse mit Myoglobinurie und akutem Nierenversagen präsentieren, die eine mehrtägige Dialysetherapie notwendig macht. Einer Rhabdomyolyse geht in der Regel verstärkte körperliche Aktivität voraus, oft spielen auch Kälte, längeres Fasten oder Infekte eine Rolle als Auslöser. Das Manifestationsalter war vor Einführung des Neugeborenenscreenings häufig jenseits des Schulalters. Muskelschmerzen sind in der Regel von erhöhten CK-Werten begleitet. Die CK normalisiert sich meist im Gesundheitszustand, bei einigen Patienten können im Alltag dauerhaft Werte von 500–1000 U/l vorliegen. Die myopathische Verlaufsform geht mit der in der kaukasischen Bevölkerung prävalenten Mutation c.439C>T (p.S113L) einher, die auf 60 % der mutanten Allele gefunden wird.
Diagnose, Differenzialdiagnose und Neugeborenenscreening
Das Acylcarnitinprofil ist dem bei Vorliegen eines CACT-Mangels identisch. Oft liegen bei metabolischer Entgleisung nur milde Acylcarnitinerhöhungen vor. Es wird vermutet, dass das Acylcarnitinprofil bei milden Formen auch im Neugeborenenscreening unauffällig ist und die Diagnose präsymptomatisch nicht gestellt werden kann.
Therapie
Die Therapie richtet sich nach dem Schweregrad der Erkrankung. Bei dauerhaften Muskelschmerzen ist eine fettreduzierte und fettmodifizierte Diät indiziert. MCT ist bei Einsatz direkt vor körperlicher Aktivität besonders wirksam. Experimentell werden bei der myopathischen Form des CPT2-Mangels Bezafibrate eingesetzt.

Störungen der mitochondrialen Fettsäurenoxidation

Very-long-chain-Acyl-CoA-Dehydrogenase-Mangel

Klinische Symptome und Verlauf
Die meisten Patienten sind bei der Geburt asymptomatisch, viele verbleiben mit den empfohlenen Prophylaxemaßnahmen über lange Zeit asymptomatisch. Eine spätere myopathische Manifestation ist auch bei initial asymptomatischen Patienten im Verlauf möglich, und auch im Kleinkindesalter finden sich bereits im Rahmen von Krankheiten erhöhte CK-Werte im Blut.
Es besteht molekulare Heterogenität mit Phänotyp-Genotyp-Korrelation. Die Mutation V243A geht mit einem milden Phänotyp einher und wurde vor der Screening-Ära überwiegend mit hepatischen Symptomen assoziiert. Die Residualaktivität des Enzyms ist ein guter Parameter, um den Schweregrad des Phänotyps einzuschätzen. Aktivitäten <10 % deuten auf eine klassische Form der Erkrankung hin, während Aktivitäten zwischen 10 und 20 % auf variante Formen hinweisen, die voraussichtlich eher mit muskulären Symptomen einhergehen oder asymptomatisch verbleiben (Abb. 4).
Diagnose, Differenzialdiagnose und Neugeborenenscreening
Das Acylcarnitinprofil eines gesunden Neugeborenen bei ausgeprägtem Katabolismus kann dem Acylcarnitinprofil bei mildem VLCAD-Mangel identisch sein. Tatsächlich liegt die Rate falsch-positiv identifizierter Neugeborener bei ca. 1:2500. Aus diesem Grund ist es essenziell, einen positiven Screeningbefund durch die Enzymanalyse in Lymphozyten zu bestätigen. Im Gegensatz kann im Anabolismus auch bei Patienten mit einem VLCAD-Mangel das Acylcarnitinprofil normal sein. Eine genetische Charakterisierung kann bei der Einschätzung des Schweregrads und der Prognose helfen.
Therapie
Die Therapie richtet sich nach dem Schweregrad der klinischen Präsentation. Bei einem unauffälligen Neugeborenen ohne Nachweis einer kardialen Beeinträchtigung, Normwerten für CK und Transaminasen kann mit einer Muttermilch-Ernährung fortgefahren werden.

Krankheiten des mitochondrialen trifunktionellen Proteinkomplexes (MTP-Mangel, LCHAD-Mangel, LKAT-Mangel)

Das trifunktionelle Protein wird von 2 Genen kodiert (HADHA, HADHB). Der isolierte LCHAD-Mangel wird durch eine prävalente Mutation (E474Q) im HADHA-Gen hervorgerufen. Klinisch und biochemisch sind LCHAD- und MTP-Mangel nicht sicher zu unterscheiden. Auch gibt es keinen Unterschied zwischen einem MTP-Mangel aufgrund von Mutationen entweder im HADHA- oder HADHB-Gen.
Klinische Symptome und Verlauf
Neonatale Formen des MTP-Mangels sind meist letal. Die milderen klinischen Verlaufsformen ähneln den hereditären motorisch-sensorischen Neuropathien (HMSN) und der spinalen muskulären Atrophie (SMA). Im Gegensatz zu allen übrigen Störungen der Fettsäurenoxidation treten neuropathische Symptome nur beim MTP- und seltener beim LCHAD-Mangel auf. Patienten mit einem LCHAD-Mangel entwickeln hingegen häufig eine irreversible Retinopathie, die beim kompletten MTP-Mangel seltener ist. Im Langzeitverlauf sind Neuromyopathie und Retinopathie bisher therapeutisch noch nicht zufriedenstellend beeinflussbar.
Es ist beschrieben, dass Schwangere, die eine heterozygote Mutation im HADHA- oder HADHB-Gen tragen, ein höheres Risiko für das Auftreten eines HELLP-Syndroms („hemolysis, elevated liver enzymes, low platelets“) oder einer AFLP („acute fatty liver of pregnancy“) haben, wenn sie ein betroffenes Kind austragen.
Diagnose, Differenzialdiagnose und Neugeborenenscreening
Im Befund des Neugeborenenscreenings sind die unterschiedlichen Störungen des MTP-Komplexes nicht zu unterscheiden. Als primäre Bestätigungsdiagnostik bei auffälligem Screening sollte die genetische Analyse des HADHA-Gens zum möglichen Nachweis der prävalenten LCHAD-Mutation erfolgen. Sollte diese nicht nachweisbar sein, ist es notwendig, die HADHA- und HADHB-Gene komplett zu sequenzieren oder eine Enzymanalyse in Fibroblasten durchzuführen. Patienten mit einem milden MTP-Mangel können auch im Rahmen einer Entgleisung ein normales Acylcarnitinprofil aufweisen.
Therapie
Die Zufuhr der langkettigen FS in der Diät sollte so niedrig wie möglich sein, um die Produktion der langkettigen Hydroxyacylcarnitine möglichst niedrig zu halten (Tab. 5). Eine optimale diätetische Einstellung hat positive Auswirkungen auf die Entstehung und das Fortschreiten einer Retinopathie. Sehr wichtig ist die Vermeidung von Katabolismus.

Medium-Chain-Acyl-CoA-Dehydrogenase-Mangel

Klinische Symptome und Verlauf
Seit Einführung des erweiterten Neugeborenenscreenings ist der überwiegende Teil der Patienten bei der Diagnosestellung asymptomatisch und verbleibt in aller Regel durch prophylaktische Maßnahmen asymptomatisch. Bei Auftreten einer Hypoglykämie ist die Ketonkörperproduktion unphysiologisch niedrig.
Für den MCAD-Mangel existiert eine prävalente Mutation (K329E). Bei 80 % der klinisch diagnostizierten Patienten wurde diese Mutation homozygot nachgewiesen. Mit Einführung des Screenings wurde eine zweite prävalente Mutation identifiziert (Y67H). Nach aktuellem Kenntnistand geht man heute davon aus, dass diese Mutation zwar zu biochemischen Auffälligkeiten führt, aber kein Risiko für eine symptomatische Erkrankung birgt. Die Residualaktivität liegt im Bereich Heterozygoter, die bekanntermaßen kein Risiko einer klinischen Manifestation aufweisen.
Therapie
Grundbaustein der Therapie sind regelmäßige Mahlzeiten und eine ausreichende Energiezufuhr im Rahmen von Krankheiten.

Short-chain-Acyl-CoA-Dehydrogenase-Mangel

Klinische Symptome und Verlauf
Der SCAD-Mangel ist klinisch nur unzureichend charakterisiert. In Einzelfallbeschreibungen wird er mit episodischer Hypoglykämie, metabolischer Azidose, muskulärer Hypotonie, Myopathie, Enzephalopathie, Krampfanfällen und psychomotorischer Retardierung assoziiert.
Es sind zwei prävalente Polymorphismen im ACADS-Gen bekannt (c.625G>A und c.511C>T). In Nordeuropa tragen 6 % der Bevölkerung eine dieser beiden Varianten auf beiden Allelen. Der SCAD-Mangel wird entweder mit diesen oder mit anderen seltenen Varianten assoziiert. Fast alle „Patienten“, die im Rahmen von Screeningprogrammen identifiziert wurden, sind asymptomatisch verblieben. Die klinische Relevanz des SCAD-Mangels ist daher insgesamt unklar. Es wird vermutet, dass der SCAD-Mangel zu klinischen Symptomen bei Vorliegen einer weiteren Störung der mitochondrialen Energieproduktion prädisponiert.
Diagnose, Differenzialdiagnose und Neugeborenenscreening
Die Diagnose wird durch die Acylcarnitinanalyse im Blut und die Bestimmung der Ausscheidung der organischen Säuren im Urin (Ethylmalonsäure) gestellt. Da die klinische Relevanz der Krankheit unklar ist, ist der SCAD-Mangel nicht Bestandteil des Neugeborenenscreenings in Deutschland.
Therapie
Es ist keine Therapie notwendig.

Short-chain-3-Hydroxyacyl-CoA-Dehydrogenase-Mangel

Klinische Symptome und Verlauf
Der SCHAD-Mangel präsentiert sich mit einer Hypoglykämie, die auf einen Hyperinsulinismus zurückzuführen ist. Die Patienten zeigen erste Symptome im Kleinkindesalter und sprechen auf Diazoxid an. Pathophysiologisch spielt eine gestörte β-Oxidation keine Rolle. SCHAD bindet sich an die Glutamatdehydrogenase (GDH) und inhibiert diese. Mutationen im HADH-Gen, die eine Bindung an GDH verhindern, führen zu einer gesteigerten GDH-Aktivität und damit zu gesteigerter Insulinsekretion. Diese wird insbesondere durch Leucin induziert.
Diagnose, Differenzialdiagnose und Neugeborenenscreening
Das Acylcarnitinprofil zeigt ein erhöhtes C4-OH-Carnitin. Differenzialdiagnostisch muss an andere Formen des Hyperinsulinismus gedacht werden. Die Diagnose wird enzymatisch in Fibroblasten oder genetisch bestätigt.
Therapie
Konzept der Therapie ist die Behandlung des Hyperinsulinismus und die Vermeidung von Hypoglykämien. Eine Therapie mit Diazoxid ist als wirksam beschrieben worden.

Störungen des Elektronentransfers

Multipler Acyl-CoA-Dehydrogenase-Mangel/Glutarazidurie Typ II

Klinische Symptome und Verlauf
Die schwerste, meist letale Form mit neonatalem Beginn kann mit oder ohne Organfehlbildungen (Zystennieren, Hirnfehlbildungen, Hypospadie) oder fazialen Dysmorphien (tiefer Ohransatz, hohe Stirn, Mittelgesichtshypoplasie) einhergehen und manifestiert sich als schwere neonatale Krise mit hypoketotischer Hypoglykämie, Laktatazidose oder Hyperammonämie. Die Malformationen ähneln denen beim CPT2-Mangel. Auffällig ist auch ein Schweißfußgeruch wie bei Isovalerianazidurie. Eine später manifeste Verlaufsform, die sich im Kleinkindalter manifestiert, geht mit Reye-ähnlichen Symptomen, Kardiomyopathie, Muskelschwäche, Rhabdomyolyse und progressiver Leukoenzephalopathie einher. Die mildeste Verlaufsform manifestiert sich im späten Jugend- oder frühen Erwachsenenalter und ist klinisch und genetisch sehr heterogen. Vordringliches Symptom ist die Myopathie. Die riboflavinabhängige Form ähnelt phänotypisch der milden Verlaufsform. Sie beruht auf Mutationen im ETFDH-Gen. Auch ein alimentärer Riboflavinmangel oder ein Defekt des Riboflavin-Metabolismus oder -Transports können zu ähnlichen biochemischen und klinischen Auffälligkeiten führen.
Diagnose, Differenzialdiagnose und Neugeborenenscreening
Beim MAD-Mangel sind sowohl lang- als auch mittel- und kurzkettige Acylcarnitine erhöht nachweisbar. Im Urin findet sich ein typisches Metabolitenmuster (Tab. 3). Die Krankheit gehört aktuell nicht zum erweiterten Neugeborenenscreening, wird jedoch aufgrund des Nachweises erhöhter langkettiger Acylcarnitine miterfasst. Die Diagnose kann genetisch und enzymatisch bestätigt werden.
Therapie
Die notwendige Energie sollte durch ausreichende Kohlenhydratzufuhr bereitgestellt werden. Bei schwerer Kardiomyopathie und schweren metabolischen Entgleisungen hat sich der Einsatz von β-Hydroxybutyrat bewährt. Als Dauertherapie ist die Gabe von β-Hydroxybutyrat in der Regel nicht notwendig. Bei Diagnosestellung sollte initial immer evaluiert werden, ob eine Riboflavinabhängigkeit vorliegt (Tab. 5). Die riboflavinresponsive Form hat eine sehr gute Prognose und bedarf keiner Diättherapie.

Defekte der Ketogenese und Ketolyse

3-Hydroxy-3-Methylglutaryl-CoA-Synthase – und 3-Hydroxy-3-Methylglutaryl-CoA-Lyase-Mangel

Klinische Symptome und Verlauf
Beide Defekte manifestieren sich mit hypoketotischer Hypoglykämie und Hepatomegalie im Rahmen von Katabolismus. Beim HMG-CoA-Lyase-Mangel (Kap. „Organoazidurien“) sind auch neonatale Manifestationsformen mit Laktatazidose beschrieben worden. Insbesondere diese schwere neonatale Präsentation kann mit neurologischen Residualsymptomen einhergehen oder letal sein. Auffällig sind auch bei asymptomatischen Patienten mit einem HMG-CoA-Lyase-Mangel krankheitstypische MRT-Veränderungen.
Diagnose
Die Diagnose eines HMG-CoA-Lyase-Mangels kann insbesondere im Fastenzustand durch die Acylcarnitinanalyse im Blut und/oder die Bestimmung der organischen Säuren im Urin gestellt werden. Die Diagnose sollte molekulargenetisch oder enzymatisch in Leukozyten oder Fibroblasten bestätigt werden. Ein HMG-CoA-Synthase-Mangel ist biochemisch schwerer zu diagnostizieren. Hier ist eine Enzymanalyse nur in Lebergewebe diagnostisch. Die Bestätigung der Diagnose erfolgt in der Regel molekulargenetisch.

Succinyl-CoA-Oxoacid-Transferase/3-Oxothiolase- und Methylacetoacetyl-CoA-Thiolase-Mangel

Klinische Symptome und Verlauf
Beim SCOT-Mangel sind neonatale Präsentationsformen beschrieben. Die übrigen Patienten manifestieren sich in der Regel im Rahmen von Katabolismus im Verlauf des 1. Lebensjahres. Beim MAT-Mangel sind neonatale Verlaufsformen selten. Manche Patienten verbleiben bis ins Erwachsenenalter asymptomatisch. Ketoazidose und kompensatorische Tachypnoe stehen bei beiden Defekten im Vordergrund.
Diagnose
Auch im Anabolismus finden sich in der Regel erhöhte Ketonkörper im Blut und Urin. Im Katabolismus besteht eine massive Ketose und Ketoazidose. Der MAT-Mangel weist im Rahmen der Krise ein charakteristisches Acylcarnitinprofil und pathognomonische organische Säuren im Urin auf. Im Anabolismus ist die Diagnostik erschwert. Die Diagnose des MAT-Mangels kann durch Enzymanalyse in Fibroblasten und Mutationsanalyse bestätigt werden. Der SCOT-Mangel ist biochemisch schwieriger zu erfassen. Eine Bestätigungsdiagnostik kann enzymatisch in Lymphozyten bzw. Fibroblasten oder genetisch erfolgen.

Riboflavin-Transport und -Metabolismus

Klinische Symptome und Verlauf
Riboflavin wird im Dünndarm von den Riboflavin Transportern 1 und 3 (RFVT1 und RFVT3) aufgenommen. RFVT2 ist im Gehirn exprimiert. Transportdefekte RFVT2 und RFVT3 (Brown-Vialetto-van Laere Syndrom) manifestieren sich als progressive pontobulbäre Neuronopathie mit einer fortschreitenden Parese kaudaler Hirnnerven mit oder ohne Taubheit. Bei letzterer Konstellation spricht man von Fazio-Londe Krankheit. Therapeutisch wird hoch dosiert Riboflavin verabreicht. Eine klinische Besserung kann innerhalb weniger Tage oder mehrerer Monate eintreten. Bei lang bestehender Symptomatik ist ein klinisches Ansprechen weniger wahrscheinlich.
Der FAD-Synthase- und der FAD-Transporter-Defekt sind erst kürzlich identifiziert worden. Bisher wurden ca. 10 Patienten in der Literatur beschrieben. Die klinische Präsentation ähnelt dem MAD-Mangel mit Myopathie und Kardiomyopathie. Eine Riboflavin-Supplementierung führte bei einigen Patienten zu klinischer Besserung.
Diagnose
Das Profil der Acylcarnitine und organischen Säuren ähnelt bei allen Defekten des Riboflavinmetabolismus dem des MAD-Mangels. Als Konfirmationsdiagnostik bei Transportdefekten erfolgt die molekulargenetische Untersuchung der Gene SLC52A2 und SLC52A3. Dem FAD-Synthase-Mangel liegen Mutationen im FLAD1-Gen zugrunde, dem FAD-Transporter-Defekt Mutationen im SLC25A32-Gen. Auch hier ist die genetische Diagnostik zur Diagnosesicherung erforderlich.
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