Pädiatrie
Autoren
Christian P. Speer

Icterus neonatorum und Hyperbilirubinämie

Durch den Abbau von Hämoglobin (Biliverdin) im retikuloendothelialen System entsteht wasserunlösliches unkonjugiertes Bilirubin. Der Bilirubinstoffwechsel des Neugeborenen weist im Vergleich zum Erwachsenen einige Besonderheiten auf. Mehr als die Hälfte aller reifen Neugeborenen und nahezu 80 % aller Frühgeborenen entwickeln 2–3 Tage nach der Geburt einen physiologischen Ikterus, der am 4.–5. Lebenstag seinen Höhepunkt erreicht und dann langsam abklingt. Die meisten Neugeborenen mit physiologischem Ikterus bedürfen keiner speziellen Behandlung. Eine Fototherapie ist nur bei Überschreiten eines altersbezogenen, festgelegten Grenzwerts indiziert, um der Entwicklung eines Kernikterus mit neurologischen Spätfolgen vorzubeugen. Ein länger bekanntes Phänomen ist der deutliche Anstieg des unkonjugierten, sog. indirekten Bilirubins unter Muttermilchernährung. Therapeutische Konsequenzen ergeben sich bei den meisten Neugeborenen nicht. Neben Krankheiten, die mit einer gesteigerten Hämolyse einhergehen, können pathologische Erhöhungen des indirekten Bilirubins bei angeborenen Defekten der Glukoronidierung, bei erhöhtem Bilirubinanfall durch vermehrten Erythrozytenabbau sowie durch eine vermehrte enterale Rückresorption von Bilirubin erfolgen.

Besonderheiten des Bilirubinstoffwechsels Neugeborener

Durch den Abbau von Hämoglobin (Biliverdin) im retikuloendothelialen System entsteht wasserunlösliches unkonjugiertes Bilirubin. Aus 1 g Hämoglobin werden ca. 35 mg Bilirubin gebildet. Im Blut bindet sich das unkonjugierte Bilirubin an Albumin. Man geht davon aus, dass Albumin eine primäre und sekundäre Bindungsstelle mit unterschiedlicher Affinität für Bilirubin besitzt. Nach Transport zur Leberzelle dissoziiert das Bilirubin vom Albumin und wird aktiv mithilfe der Transportproteine Y und Z (Ligandine) in das Zellinnere geschleust. Dort erfolgt die Konjugation durch die Uridindiphosphat(UDP)-Glukuronyltransferase. Das an Uridin-5-Diphosphat-Glukuronsäure gekoppelte Bilirubin ist wasserlöslich und wird über das biliäre System in den Darm ausgeschieden (Abb. 1).
Der Bilirubinstoffwechsel des Neugeborenen weist im Vergleich zum Erwachsenen einige Besonderheiten auf, die die Entstehung des physiologischen Neugeborenenikterus erklären: Eine 2- bis 3-fach höhere Bilirubinproduktion, bedingt durch die höhere Erythrozytenzahl und Hämoglobinkonzentration, die verkürzte Erythrozytenüberlebenszeit (Neugeborene 70–90 Tage, Erwachsene 120 Tage) sowie die Hydrolyse des in den Darm gelangten glukuronidierten Bilirubins durch intestinale Glukuronidase und vermehrte Rückresorption des Bilirubins aus dem Darm (enterohepatischer Kreislauf). Dieser Vorgang wird durch eine verzögerte Darmpassage des mekoniumhaltigen Darms und die fehlende intestinale Kolonisation mit Bakterien, die Bilirubin normalerweise in Urobilinogen und Sterkobilinogen umwandeln, verstärkt. Weiterhin besteht eine relative Defizienz der hepatischen Transportproteine Y und Z sowie der Glukuronyltransferaseaktivität. Die Bindungskapazität des Albumins wird nicht nur von der Gesamtkonzentration des Transporteiweißes bestimmt, sondern auch von im Blut vorhandenen Faktoren, die mit Bilirubin um die Albuminbindungsstellen konkurrieren. Zu diesen Substanzen, die zu einer Verdrängung des Bilirubins aus der Albuminbindung führen können, gehören freie Fettsäuren, Steroidhormone und Medikamente: Sulfamethoxazol, Ceftriaxon, Cefazolin, Diclocacillin, Salizylate, Ibuprofen u. a. Eine verminderte Bindungsaffinität des Albuminmoleküls wird bei Azidose beobachtet.

Physiologischer Ikterus

Klinische Symptome und Verlauf
Unter normalen Bedingungen beträgt der Bilirubinspiegel im Nabelschnurblut 1–3 mg/dl. Vor dem Hintergrund der Besonderheiten des neonatalen Bilirubinstoffwechsels entwickeln mehr als die Hälfte aller reifen Neugeborenen und nahezu 80 % aller Frühgeborenen 2–3 Tage nach der Geburt einen physiologischen Ikterus, der am 4.–5. Lebenstag seinen Höhepunkt erreicht und dann langsam abklingt. Bis zu 7 % aller Neugeborenen haben maximale indirekte Bilirubinspiegel von mehr als 13 mg/dl und nahezu 3 % von mehr als 15 mg/dl. Bei diesen Kindern findet man häufig eine Reihe von Risikofaktoren: ethnische Zugehörigkeit (Chinesen, Koreaner, Japaner), Höhe des Geburtsortes über Meeresspiegel, Polyzythämie, männliches Geschlecht, Muttermilchernährung, starker postpartaler Gewichtsverlust, verzögerte Stuhlentleerung u. a.
Klinisch fällt der Ikterus meist ab Bilirubinkonzentrationen von 5 mg/dl zuerst im Gesicht auf und breitet sich dann nach kaudal aus. Die Kinder sind nicht beeinträchtigt. Bei Frühgeborenen kann der Ikterus ausgeprägter sein, das Maximum des Bilirubinanstiegs tritt später auf und der Ikterus hält länger an. Die meisten Neugeborenen erreichen nach ca. 14 Tagen mit Erwachsenen vergleichbare Serumbilirubinspiegel.
Therapie
Die meisten Neugeborenen mit physiologischem Ikterus bedürfen keiner speziellen Behandlung. Eine Fototherapie ist nur bei Überschreiten eines altersbezogenen, festgelegten Grenzwerts indiziert, um der Entwicklung eines Kernikterus mit neurologischen Spätfolgen vorzubeugen.
Fototherapie
Durch sichtbares Licht (Wellenlänge 425–475 nm) wird das in der Haut vorhandene Bilirubin zu nichttoxischen Bilirubinisomeren umgeformt. Diese wasserlöslichen Substanzen können ohne Glukuronidierung mit der Galle und dem Urin ausgeschieden werden. Eine optimale Isomerisierung des Bilirubins findet im Bereich des normalen Adsorptionsspektrums statt. Blaues Licht mit einer Wellenlänge von 445 nm ist daher besonders zur Behandlung der Hyperbilirubinämie geeignet. Bei reifen Neugeborenen mit physiologischem Ikterus ohne weitere Risikofaktoren sollte eine Fototherapie nach dem 3. Lebenstag erst bei Bilirubinserumspiegeln von >16 mg/dl begonnen werden. Neuere deutschsprachige Richtlinien setzen die Behandlungsgrenze in dieser Patientengruppe bei 18 mg/dl an.
Durch kritiklose Anwendung von speziell für hämolytische Krankheiten erstellten Therapieschemata werden zu viele Neugeborene ohne klare Indikationsstellung einer Fototherapie unterzogen. Nebenwirkungen dieser Therapie sind vermehrter Flüssigkeitsverlust und Dehydratation. Durch das blaue Licht der Fototherapielampe ist die Hautfarbe des Kindes nicht mehr zu beurteilen. Bedrohliche klinische Veränderungen des Kindes werden möglicherweise trotz einer Monitorüberwachung zu spät erkannt. Die zum Schutz von potenziellen Retinaschäden zu applizierenden Schutzbrillen können zur Verlegung der Nasenwege führen.

Muttermilchikterus

Ätiologie
Ein länger bekanntes Phänomen ist der deutliche Anstieg des unkonjugierten, sog. indirekten Bilirubins unter Muttermilchernährung. Obwohl die exakte Ursache dieser Ikterusform bis heute nicht eindeutig geklärt ist, wird vermutet, dass entweder Pregnandiol oder nicht veresterte, langkettige Fettsäuren die konjugierende Aktivität der hepatischen Glukuronyltransferase kompetitiv hemmen. Erst vor kurzem wurde eine erhöhte Aktivität von α-Glukuronidase in der Muttermilch nachgewiesen. Ein erhöhtes enterohepatisches „Recycling“ könnte ebenfalls die erhöhten Bilirubinkonzentrationen erklären.
Verlauf und Therapie
Mit Muttermilch ernährte Neugeborene haben im Vergleich zu mit Formula ernährten Kindern häufiger höhere Bilirubinspiegel. Therapeutische Konsequenzen ergeben sich bei den meisten Neugeborenen nicht. Allerdings entwickelt 1 von 200 mit Muttermilch ernährten Neugeborenen zwischen dem 4. und 7. Lebenstag einen deutlichen Anstieg der Bilirubinkonzentration, das Maximum wurde bei einigen Neugeborenen erst in der 3. Lebenswoche erreicht. Nur wenige Neugeborene mit Muttermilchikterus sind mit Fototherapie zu behandeln, ein Unterbrechen des Stillens ist nur in seltenen Ausnahmefällen angezeigt.

Ikterus bei Frühgeborenen

Ätiopathogenese
Eine Reihe von Beobachtungen deutet darauf hin, dass sehr kranke kleine Frühgeborene besonders gefährdet sind, eine Bilirubinenzephalopathie zu entwickeln. Die Albuminkonzentrationen sind im Vergleich zu reifen Neugeborenen häufig deutlich erniedrigt. Verschiedene Faktoren wie Azidose, erhöhte Freisetzung von Fettsäuren während Hypothermie und Hypoglykämie interferieren mit der Bilirubin-Albumin-Bindung. Im Rahmen verschiedener Grundkrankheiten Frühgeborener kann eine erhöhte Permeabilität der Hirngefäße zu einem vermehrten Übertritt des Bilirubins in das Hirngewebe führen. Langsamer intestinaler Transport und Nahrungsaufbau sowie verzögerter Mekoniumabgang können zu einem Bilirubinanstieg beitragen.
Therapie
Eine Fototherapie muss bei Frühgeborenen bereits bei niedrigeren Bilirubinspiegeln als bei Neugeborenen eingeleitet werden. Die differenzierten Indikationen sind in den Lehrbüchern der Neonatologie dargestellt.

Pathologische Hyperbilirubinämie

Ätiopathogenese
Neben Krankheiten, die mit einer gesteigerten Hämolyse einhergehen, können pathologische Erhöhungen des indirekten Bilirubins bei angeborenen Defekten der Glukoronidierung, bei erhöhtem Bilirubinanfall durch vermehrten Erythrozytenabbau sowie durch eine vermehrte enterale Rückresorption von Bilirubin erfolgen. Die wesentlichen Ursachen sind in folgender Übersicht dargestellt.
Ätiologie der indirekten Hyperbilirubinämie (Erhöhung des unkonjugierten Bilirubins)
1.
Krankheiten bzw. Störungen mit gesteigerter Hämolyse
  • Blutgruppeninkompatibilität: Rh, ABO, Kell, Duffy u. a.
  • Neonatale Infektionen (bakteriell, viral)
  • Genetisch bedingte hämolytische Anämien:
    • Enzymdefekte: Glukose-6-Phosphat-Dehydrogenase, Pyruvatkinase u. a.
    • Membrandefekte, Sphärozytose, Elliptozytose, Pyropoikilozytose, Stomatozytose
    • Hämoglobinopathien (homozygote α-Thalassämie u. a.)
 
2.
Krankheiten bzw. Störungen ohne Hämolyse
  • Verminderte Bilirubinkonjugation:
    • Physiologischer Ikterus
    • Muttermilchikterus
    • Kinder diabetischer Mütter
    • Crigler-Najjar-Syndrom (genetisch bedingter Glukuronyltransferasemangel)
    • Gilbert-Meulengracht-Syndrom (verminderte Bilirubinaufnahme in die Leberzelle)
    • Medikamente (Pregnandiol)
  • Vermehrter Bilirubinanfall:
  • Vermehrte enterale Rückresorption von Bilirubin:
    • Intestinale Obstruktion,
    • Unzureichende Ernährung (verminderte Peristaltik)
 

Direkte konjungierte Hyperbilirubinämie

Eine direkte Hyperbilirubinämie (direktes, konjugiertes Bilirubin >2 mg/dl) wird bei einer Reihe angeborener und erworbener hepatischer sowie extrahepatischer Erkrankungen diagnostiziert.
Ätiologie der direkten Hyperbilirubinämie (Erhöhung des konjugierten Bilirubins)
1.
Intrahepatische Cholestase
  • Neonatale Hepatitis, Hepatitis B
  • Perinatale Infektionen (CMV u. a.)
  • α1-Antitrypsin-Mangel (Synonym: α1-Proteinasemangel)
  • Galaktosämie, Tyrosinämie, Hypermethionämie
  • Intrahepatische Gallenganghypoplasie (Alagille-Syndrom)
  • Syndrom der eingedickten Galle (Hämolyse)
  • Parenterale Ernährung
 
2.
Extrahepatische Cholestase
 
Größere Schwierigkeiten bereitet es, die extrahepatische Gallengangsatresie von der neonatalen Hepatitis abzugrenzen. Bei einigen Kindern konnte inzwischen nachgewiesen werden, dass eine Hepatitis der Entwicklung einer Gallengangsatresie vorausging. Eine nicht unerhebliche Anzahl Neugeborener mit prolongierter direkter Hyperbilirubinämie hat als Grunderkrankung einen α1-Antitrypsinmangel (α1-Proteinase-Inhibitor). Ebenso wird ein cholestatischer passagerer Ikterus häufig bei Früh- und Neugeborenen beobachtet, die eine langzeitige parenterale Ernährung erhalten. Als Ursache wird weniger die Infusion mit Lipiden, als die Gabe bestimmter Aminosäuren vermutet.
Weiterführende Literatur
Amin SB, Saluja S, Saili A et al (2017) Chronic auditory toxicity in late preterm and term infants with significant hyperbilirubinemia. Pediatrics. https://​doi.​org/​10.​1542/​peds.​2016-4009
Mohamed I, Blanchard AC, Delvin E et al (2014) Plotting transcutaneous bilirubin measurements on specific transcutaneous nomogram results in better prediction of significant hyperbilirubinemia in healthy term and near-term newborns: a pilot study. Neonatology 105:306–311CrossRef
Olusanya BO, Imam ZO, Emokpae AA, Iskander IF (2016) Revisiting the criteria for exchange transfusion for severe neonatal hyperbilirubinemia in resource-limited settings. Neonatology 109:97–104CrossRef