Pädiatrie
Autoren
Alfried Kohlschütter

Neurodegenerative Erkrankungen der grauen Hirnsubstanz

Genetische degenerative Krankheiten des Gehirns können pathogenetisch und klinisch eingeteilt werden in solche vorwiegend der grauen oder der weißen Gehirnsubstanz, wobei diese Trennung nicht absolut ist. Degeneration der Neuronen in der grauen Substanz führt initial hauptsächlich zu Demenz und Epilepsie, manchmal wegen Befall der Netzhaut auch zu Visusverlust. Viele dieser Krankheiten sind lysosomale Speicherkrankheiten. Ihr wesentliches klinisches Kennzeichen ist die Progredienz der Symptome, die sehr langsam sein kann. Besonders ist auf das Erkrankungsalter zu achten, da die Krankheiten als infantile, spätinfantile oder juvenile Formen auftreten können.
Genetische degenerative Krankheiten des Gehirns können pathogenetisch und klinisch eingeteilt werden in solche vorwiegend der grauen oder der weißen Gehirnsubstanz (Leukoenzephalopathien, Kap. „Neurodegenerative Erkrankungen der weißen Hirnsubstanz“), wobei diese Trennung nicht absolut ist. Degeneration der Neuronen in der grauen Substanz führt initial hauptsächlich zu Demenz und Epilepsie, manchmal wegen Befall der Netzhaut auch zu Visusverlust. Viele dieser Krankheiten sind lysosomale Speicherkrankheiten (Kap. „Mukopolysaccharidosen“ und Kap. „Oligosaccharidosen und verwandte Krankheiten“). Ihr wesentliches klinisches Kennzeichen ist die Progredienz der Symptome, die sehr langsam sein kann. Besonders ist auf das Erkrankungsalter zu achten, da die Krankheiten als infantile, spätinfantile oder juvenile Formen auftreten können.

Gangliosidosen

Ganglioside sind komplexe, kohlenhydrathaltige Sphingolipide (Kap. „Sphingolipidosen“). Sie werden bei lysosomalen Enzymdefekten intrazellulär gespeichert, was zum Absterben von Neuronen führt.

GM1-Gangliosidosen

Zu weiteren Informationen siehe auch Kap. „Oligosaccharidosen und verwandte Krankheiten“.
Pathogenese
Defekte der β-Galaktosidase (Tab. 1) führen zur Speicherung eines Gangliosids mit sog. M1-Struktur. Geschädigt werden Neuronen, wobei es zu einem Umbau der interneuronalen Konnektivität kommt. Die Neuropathologie beschränkt sich auf die graue Substanz des ZNS und Ganglienzellen der Netzhaut. Deren Fotorezeptoren sind nicht betroffen, das Elektroretinogramm daher nicht ausgelöscht. Je nach Substrataffinität der β-Galaktosidase kommt es auch außerhalb des Nervensystems zu Speichererscheinungen.
Tab. 1
Gangliosidosen im Kindesalter
 
Beginn
Enzymdefekt
Gen
GM1-Gangliosidosen
Typ 1
Infantil, „MPS-artig“
β-Galaktosidase
GLB1
Typ 2
Spätinfantil, juvenil
β-Galaktosidase
GLB1
GM2-Gangliosidosen
Morbus Tay-Sachs
Infantil
Hexosaminidase A
HEXA
Morbus Sandhoff
Wie Morbus Tay-Sachs
Hexosaminidasen A und B
HEXB
AB-Variante
Wie Morbus Tay-Sachs
GM2-Hydrolase
GM2A
Juvenile GM2-Gangliosidose
2–6 Jahre
Hexosaminidase A
HEXA
Klinische Symptome und Verlauf
Die infantile GM1-Gangliosidose (Typ 1) beginnt nach den ersten Lebensmonaten mit Entwicklungsstillstand. Gesichtsdysmorphie, Skelettauffälligkeiten und Organomegalie bestehen seit Geburt. Die Kinder werden hypoton, später spastisch, areaktiv, blind und taub.
Die spätinfantile oder juvenile GM1-Gangliosidose (Typ 2) beginnt nach dem 1. Lebensjahr mit psychomotorischem Abbau ohne extraneurale Symptome. Ein kirschroter Makulafleck (Abb. 1) und Optikusatrophie sind typisch, später Schreckreaktionen auf Geräusche.
Sog. adulte GM1-Gangliosidosen (Typ 3) zeigen variable motorische Störungen (z. B. Dystonien) mit geringer mentaler Beteiligung.

GM2-Gangliosidosen

Pathogenese
Speichermaterial sind Ganglioside mit M2-Struktur bei gestörtem Abbau (durch Hexosaminidasen und ein Aktivatorprotein). Zu Varianten siehe Tab. 1. Die Neuropathologie ist ähnlich wie bei GM1-Gangliosidosen, doch kommt es nicht zu extraneuralen Organveränderungen.
Klinische Symptome und Verlauf
Die infantile GM2-Gangliosidose (Morbus Tay-Sachs) ist häufig bei aschkenasischen Juden und gekennzeichnet durch einen Entwicklungsstillstand mit 36 Monaten. Ein kirschroter Makulafleck (Abb. 1b) ist nachweisbar. Später wird das Kind lethargisch, bewegt sich kaum und spricht nicht. Spastik und Anfälle treten auf. Stimulation kann heftige Reaktionen auslösen. Es entwickeln sich eine Makrozephalie (Abb. 1a) und ein Zustand mit Blindheit, Krämpfen, vegetativen Störungen sowie Atemstörungen. Biochemische Varianten (Tab. 1) sind klinisch nicht abgrenzbar. Das EEG zeigt anfangs hohe langsame Wellen, später multifokale Spikes. MRT-Bilder zeigen Auflockerungen in den Basalganglien und in der weißen Gehirnsubstanz.
Juvenile GM2-Gangliosidosen beginnen mit 2–6 Jahren mit Gangstörungen und Dysarthrie. Später treten motorische Verschlechterung, Wesensveränderungen und Demenz auf. Die Retina ist nicht betroffen. Sog. adulte GM2-Gangliosidosen können vor dem 10. Lebensjahr mit Dysarthrie und Dystonie beginnen.
Diagnose und Differenzialdiagnose
Bei Verdacht muss fundoskopisch nach einem kirschroten Fleck der Netzhaut gesucht werden (Abb. 1b). Dieses Phänomen entsteht durch Lipideinlagerungen in Nervenzellen am Rand der Makula, wird aber auch bei anderen Krankheiten beobachtet.
Vorkommen eines kirschroten Makulaflecks
  • GM1- und GM2-Gangliosidosen
  • Morbus Farber (Lipogranulomatose)
  • Galaktosialidose (Kap. „Oligosaccharidosen und verwandte Krankheiten“)
  • Sialidose Typ 1 und 2 (Kap. „Oligosaccharidosen und verwandte Krankheiten“)
  • Multipler Sulfatasenmangel (Kap. „Oligosaccharidosen und verwandte Krankheiten“)
Die infantile GM1-Gangliosidose erweckt den Verdacht auf eine Mukopolysaccharidose (MPS), doch werden nicht vermehrt Mukopolysaccharide, sondern Oligosaccharide im Urin ausgeschieden. Die Enzymdefekte (β-Galaktosidase, Hexosaminidasen A und B) sind in Leukozyten und Hautfibroblasten nachweisbar. Eine molekulargenetische Bestätigung der Diagnose ist bei allen Formen möglich (Tab. 1).
Differenzialdiagnostisch ist bei infantilen Formen an Morbus Krabbe (Kap. „Neurodegenerative Erkrankungen der weißen Hirnsubstanz“) und die infantile CLN1-Krankheit (Abschn. 2) zu denken.
Genetische Beratung
Heterozygotenerkennung und pränatale Diagnostik erfolgen auf der Basis von in der Familie nachgewiesenen Mutationen.
Therapie
Spezifische Therapien sind nicht bekannt.

Neuronale Zeroidlipofuszinosen

Neuronale Zeroidlipofuszinosen (NCL) sind die häufigsten erblichen hirndegenerativen Krankheiten bei Kindern. Gemeinsam sind ihnen progredienter Visusverlust und Demenz sowie die ubiquitäre intrazelluläre Speicherung von Zeroidlipofuszin. Geschädigt werden fast ausschließlich Gehirn und Augen. Ursächlich sind Mutationen in 13 bekannten Genen, wobei die Verlaufsform auch innerhalb des Gentypus unterschiedlich sein kann. Die Klassifizierung berücksichtigt sowohl das betroffene Gen als auch den Verlaufstypus (Tab. 2). Alle NCL des Kindes- und Jugendalters werden autosomal-rezessiv vererbt.
Tab. 2
Einteilung der NCL-Krankheiten
Bezeichnung der Krankheit
Gen
Defektes Protein
Diagnostik
CLN1-Krankheit
- infantil
- spät-infantil
- juvenil
- adult
CLN1 (PPT1)
PPT1
PPT1a
CLN2-Krankheit
- spät-infantil
- juvenil
CLN2 (TPP1)
TPP1
TPP1a
CLN3-Krankheit, juvenil
CLN3
Transmembranprotein
Lymphozytenvakuolenb
CLN4-Krankheit, adult
CLN4 (DNAJC5)
Cystein-String-Protein
 
CLN5-Krankheit
- spät-infantil
- juvenil
- adult
CLN5
Lösliches Protein
EM + MGc
CLN6-Krankheit
- spät-infantil
- adult
CLN6
Transmembranprotein
EM + MG c
CLN7-Krankheit, spät-infantil
CLN7 (MFSD8)
Transmembranprotein
EM + MGc
CLN8-Krankheit
- spät-infantil
- juvenil
CLN8
Transmembranprotein
EM + MGc
CLN10-Krankheit
- kongenital
- juvenil
- adult
CLN10 (CTSD)
Cathepsin D
Cathepsin Da
CLN11-Krankheit, adult
CLN11 (GRN)
Progranulin
EM + MGc
CLN12-Krankheit, juvenil
CLN12 (ATP13A2)
ATPase Typ 13A2
EM + MGc
CLN13-Krankheit, adult
CLN13 (CTSF)
Cathepsin F
EM + MGc
CLN14-Krankheit, infantil
CLN14 (KCTD7)
Kaliumkanalprotein
EM + MGc
aLysosomale Enzyme, testbar
bLymphozytenvakuolen im Blutausstrich (Abb. 4)
cEM Elektronenmikroskopie (Haut, Lymphozyten), dann bei typischem Speichermaterial MG Molekulargenetik
PPT1 Palmitoylprotein-Thioesterase 1, TPP1 Tripeptidyl-Peptidase 1, NCL neuronale Zeroidlipofuszinosen
Klinische Symptome und Verlauf
Bei kongenitalem Beginn (CLN10-Krankheit) haben die Kinder postnatal Krampfanfälle bei Mikrozephalie.
Bei infantilem Beginn (CLN1-Krankheit) sind erste Anzeichen im Alter von 8–18 Monaten Stillstand und Rückschritte der psychomotorischen Entwicklung, gefolgt von Muskelhypotonie, später Spastik, Myoklonien und Epilepsie. Progrediente Hirnatrophie führt zur Mikrozephalie. Das EEG wird flach. Der Blickkontakt geht verloren.
Bei spätinfantilem Beginn (CLN2-, CLN5-, CLN6-Krankheit) sind erste Zeichen im Alter von 2–3 Jahren Muskelhypotonie, Entwicklungsrückschritte und Epilepsie, später Spastik und Myoklonien. Das EEG zeigt oft posteriore Spikes unter langsamer Fotostimulation (Abb. 2), das MRT eine zerebrale und zerebelläre Atrophie. Der Visusverlust wird oft spät bemerkt.
Bei juvenilem Beginn (besonders CLN3-Krankheit, Tab. 2) beginnt die Krankheit mit 4–7 Jahren, meist mit Visusverlust. Es imponiert ein „Vorbeisehen“ oder „Darüberhinwegsehen“ beim Versuch des Fixierens. Das Elektroretinogramm ist früh ausgelöscht, später ist der Augenfundus auffällig (Abb. 3). Ein Absinken schulischer Leistungen, Grand-Mal-Anfälle und parkinsonartige Störungen treten hinzu, außerdem psychoorganische Syndrome mit Panikzuständen, Halluzinationen, Depressionen oder Aggressivität.
Bei adultem Beginn (Tab. 2) sind die Symptome sehr variabel (progressive Myoklonusepilepsie, Demenz und Ataxie, Verhaltensauffälligkeiten), kein Visusverlust.
Diagnose und Differenzialdiagnose
Die Diagnostik hängt vom Erkrankungsalter ab (Tab. 2). Weitere Hinweise siehe Literatur oder das NCL-Informationsnetzwerk (http://www.ncl-netz.de). Metabolische Retinopathien mit neurologischer Symptomatik kommen u. a. vor bei Gangliosidosen (Abschn. 1), Hyperornithinämie (Kap. „Aminoazidopathien“), peroxisomalen Stoffwechselstörungen (Kap. „Peroxisomale Krankheiten“), Mitochondriopathien (Kap. „Mitochondriopathien“), Friedreich-Ataxie (Kap. „Spinozerebelläre Ataxien und hereditäre spastische Paraplegien bei Kindern und Jugendlichen“).
Die für die juvenile CLN3-Krankheit charakteristischen Lymphozytenvakuolen im Blutausstrich zeigt Abb. 4.
Therapie
Erfolgreiche Therapien sind nur für die CLN2-Krankheit bekannt. Hier führt eine Therapie mit regelmäßiger Infusion des künstlich hergestellten Enzyms (Cerliponase alfa, Brineura) in einen Seitenventrikel des Gehirns zu einer Stabilisierung des sonst rasch voranschreitenden Hirnabbaus.

Morbus Gaucher mit neurologischer Beteiligung

Bei den verschiedenen Formen des Morbus Gaucher wird aufgrund von lysosomalen Defekten das Sphingolipid Glukozerebrosid in phagozytierenden Zellen verschiedener Organe gespeichert. Die bekannteste Form ist der Morbus Gaucher Typ 1, der Organe außerhalb des Nervensystems befällt (Kap. „Sphingolipidosen“). Zwei weitere Formen haben neurologische Symptome.

Morbus Gaucher Typ 2

Diese rasch progrediente Säuglingskrankheit (MIM #230900, „akuter infantiler neuronopathischer Typ“) schädigt primär das Gehirn. Die Pathologie ist wie beim Typ 1. Das Gehirn ist mit Abräumzellen hämatogener Herkunft infiltriert, die Nervenzellen phagozytieren (Neuronophagie).
Klinische Symptome und Verlauf
Symptome und Verlauf sind recht uniform. Eine Hepatosplenomegalie wird meist mit 3–6 Monaten bemerkt. Im Laufe weniger Monate entwickeln sich Anämie, Verlust psychomotorischer Fähigkeiten, Schluckstörungen und spastische Lähmungen. Organomegalie und Spastik tragen zu einer Überstreckung des Rumpfes bei. Krämpfe sind selten. Die Kinder werden nicht älter als 1–2 Jahre.
Diagnose und Differenzialdiagnose
Die Diagnostik erfolgt durch Nachweis des Mangels an Glukozerebrosidase wie bei Typ 1. Das schwere Bild mit Hepatosplenomegalie, großen Lymphknoten und Anämie kann an eine explodierende maligne Krankheit denken lassen. Es besteht eine Ähnlichkeit zum Morbus Niemann-Pick Typ A (Abschn. 4).
Therapie
Therapieversuche mit Enzymersatz (wie beim Typ 1) sind bei diesem Typ nicht aussichtsreich.

Morbus Gaucher Typ 3

Dieser juvenile neuronopathische Typ (MIM #231000) tritt in der Adoleszenz oder im frühen Erwachsenenalter auf. Der Leber-, Milz- und Knochenmarkbefall ist dabei ähnlich wie beim Typ 1. Es wird eine Variante unterschieden, die sich bei relativ geringer systemischer Ausprägung der Speicherkrankheit durch Demenz, therapieresistente myoklonische und generalisierte tonisch-klonische Anfälle sowie durch eine horizontale supranukleäre Blicklähmung auszeichnet. Eine andere Variante hat die Blicklähmung während der Kindheit als einziges neurologisches Zeichen, aber einen aggressiven Verlauf, der in wenigen Jahren zum Tod durch Versagen von Leber oder Lungen führt. Bei einer Studie mit Enzymersatztherapie kam es zu deutlicher Lebensverlängerung aufgrund günstiger Beeinflussung der betroffenen extraneuralen Organe.

Morbus Niemann-Pick mit neurologischer Beteiligung

Die Bezeichnung Morbus Niemann-Pick bezieht sich auf genetische Krankheiten mit unterschiedlich ausgeprägter Speicherung von Lipiden und Infiltration von Schaumzellen in Geweben. Die klinischen Erscheinungen bestehen hauptsächlich in Hepatosplenomegalie und pulmonaler Insuffizienz (Kap. „Sphingolipidosen“). Zusätzlich oder überwiegend wird das ZNS geschädigt. Ursächlich kommen zwei verschiedene Mechanismen infrage. Der erste besteht in einem Mangel des lysosomalen Enzyms Sphingomyelinase (Typ A mit neurologischen Symptomen, Typ B ohne solche, wobei es auch Zwischenformen gibt), der zweite in einem Defekt des Cholesterintransports (Typ C).

Morbus Niemann-Pick Typ A

Pathogenese und Pathologie
Histopathologisch charakteristisch sind lipidreiche Riesenzellen (Niemann-Pick-Zellen) in Leber, Milz, lymphatischem Gewebe, Nebennierenrinde und Knochenmark, die mikroskopisch von Gaucher-Zellen unterscheidbar sind. In Nervenzellen des Gehirns findet man Speichervakuolen mit einer für die Krankheit typischen Feinstruktur. Die Zahl der Neurone im Gehirn ist stark vermindert, und es findet sich eine Gliaproliferation, manchmal auch Zeichen der Demyelinisierung. Die Krankheit wurde gehäuft bei aschkenasischen Juden beobachtet.
Klinische Befunde und Verlauf
Neben Hepatosplenomegalie besteht ein schwerer Befall des ZNS mit rascher Progredienz im Säuglingsalter. Die Organomegalie ist so erheblich, dass sie fast immer im frühen Säuglingsalter erkannt wird. Auffällig ist auch eine bräunlich-gelbliche Hautverfärbung. Es kommt rasch zu Stillstand und Verfall der psychomotorischen Entwicklung: Die Fähigkeit zu sitzen wird praktisch nicht erreicht. Ophthalmoskopisch wird oft ein kirschroter Makulafleck und gelegentlich eine Verfärbung der Augenlinsen beobachtet. Erbrechen, unklares Fieber und Durchfälle treten auf. Die Patienten werden hypoton. Krämpfe sind selten. Die Patienten werden meist nicht älter als 2 Jahre.
Diagnose und Differenzialdiagnose
Bei Verdacht kann im Knochenmarkausstrich nach Niemann-Pick-Zellen gesucht werden. Die Bestätigung der Diagnose erfolgt durch Nachweis des Sphingomyelinasedefekts in Leukozyten oder gezüchteten Fibroblasten. Zur Bestätigung kann die Sequenzierung des SMPD1-Gens herangezogen werden, doch wird dies nicht für die initiale Diagnostik empfohlen. Eine pränatale Diagnose ist auch auf enzymatischer Basis möglich. Differenzialdiagnostisch ist in erster Linie an den Morbus Gaucher Typ 2 (Abschn. 3.1) und an den Typ C (Abschn. 4.2) zu denken.
Therapie
Es sind nur supportive Maßnahmen möglich.

Morbus Niemann-Pick Typ C

Beim Morbus Niemann-Pick Typ C (MIM #607625) handelt es sich um eine autosomal-rezessiv erbliche, klinisch sehr variable Lipidspeicherkrankheit, bei der anfangs viszerale Erscheinungen im Vordergrund stehen und erst in großem Abstand unterschiedlich schwere neurologische Symptome auftreten. Zugrunde liegen zwei verschiedene genetische Defekte (NPC1 und NPC2).
Pathogenese und Pathologie
In inneren Organen kommt es zur Anhäufung großer Mengen nichtveresterten Cholesterins und auch einer Vermehrung des Sphingomyelins, was die Krankheit in die Gruppe der Sphingomyelinspeicherkrankheiten gebracht hat, doch liegt kein Defekt der Sphingomyelinase vor. Die Proteine NPC1 und NPC2 sind am intrazellulären Cholesterintransport beteiligt, die basalen Mechanismen sind nicht völlig geklärt. Die Milzpulpa ist mit lipidhaltigen Schaumzellen infiltriert, in der Leber vor allem die Kupffer-Zellen. In der Leber kann eine Vakuolisierung mit Cholestase und Riesenzellbildung imponieren. Fast immer werden Schaumzellen im Knochenmark nachgewiesen, oft in Form von „sea-blue histiocytes“. Im ZNS findet man kortikale Atrophien und aufgetriebene Neuronen mit charakteristischen Einschlusskörperchen. Basalganglien und Hirnstamm sind stark, das periphere Nervensystem nur wenig betroffen.
Klinische Symptome und Verlauf
Der Beginn ist sehr variabel zwischen dem Neugeborenenalter und der 6. Dekade. Meist findet sich eine mäßig ausgeprägte Hepatosplenomegalie. Häufig besteht ein pathologischer Neugeborenenikterus mit Cholestase und „Riesenzellhepatitis“. Die Leberkrankheit wird in der Regel überwunden, doch mit wechselnder Verzögerung machen sich neurologische Symptome bemerkbar. Wichtigstes Frühzeichen ist eine supranukleär bedingte vertikale Blicklähmung. Krämpfe und Pyramidenzeichen sowie extrapyramidale Störungen (Dystonie, Tremor und Choreoathetose) treten auf. Die peripheren Nerven sind kaum betroffen. Bildgebende Verfahren zeigen eine Atrophie von Groß- und Kleinhirn. Es entwickeln sich Rindenblindheit, Dysarthrie, Dysphagie und Schluckstörungen mit Aspirationspneumonien.
Diagnose und Differenzialdiagnose
Die Diagnose muss bei degenerativen Gehirnprozessen aller Altersstufen erwogen werden, besonders wenn eine Anamnese mit Leberstörungen und eine auch nur mäßige Hepatosplenomegalie vorliegen. Die ersten diagnostischen Schritte beruhen auf einem Profil neuerdings bekannter Biomarker im Blut, das molekulargenetisch abgesichert werden muss. Während die Entwicklung von geeigneten Biomarkern noch im Fluss ist, ist die Bestimmung von Oxysterolen (Oxidationsprodukten des Cholesterins) im Plasma von praktischer Bedeutung. Hierzu gehören Cholestan-3b,5a,6b-triol (C-triol) und 7-Ketocholesterol (7-KC), die im Plasma von Patienten mit Niemann-Pick Typ C erhöht sind. Erhöhte Konzentrationen von Oxysterolen wurden jedoch auch bei Patienten mit Typ A und Typ B, sowie bei solchen mit Mangel an saurer Lipase gefunden.
Fälschlich erhöht sein können Oxysterole durch Autoxidation von Cholesterin bei langem Stehen von Proben bei Umgebungstemperatur. Die Interpretation der Resultate erfordert daher Vorsicht. Die bei auffälligem Biomarkerprofil anzuschließende molekulargenetische Untersuchung erfordert vor allem beim häufig gefundenen NPC1-Gen wegen zahlreicher Polymorphismen ebenfalls besondere Vorsicht. Wenn es dabei nicht möglich ist, zwei pathogene Allele zu identifizieren, kann der früher als Goldstandard der Diagnostik angesehene Filipintest in gezüchteten Hautfibroblasten helfen, das Vorliegen einer Cholesterinverarbeitungsstörung und damit die Diagnose zu bestätigen.
Therapie
Der prinzipiell fortschreitende neurologische Verlauf kann durch einen Hemmstoff der Lipidsynthese (Miglustat) bei frühzeitigem Behandlungsbeginn in gewissem Maße günstig beeinflusst und stabilisiert werden.

Neuronopathien bei Morbus Fabry

Der Morbus Fabry ist eine geschlechtsgebunden vererbte Speicherkrankheit (Kap. „Sphingolipidosen“) mit weit im Körper verbreiteten und oft schwer interpretierbaren Symptomen. Die Vielfalt der Symptome beruht auf Gefäßschäden durch Materialeinlagerung in den Gefäßwänden. Im Gehirn kommt es dadurch zu degenerativen Vorgängen und Thrombosen.
Diagnose
An Morbus Fabry ist bei älteren Jungen zu denken, die unter intermittierenden brennenden Schmerzen in Füßen, Beinen oder Fingerspitzen leiden. Sorgfältig sollte die Haut auf Angiokeratome untersucht werden.
Therapie
Die häufig wiederkehrenden Schmerzkrisen lassen sich mit Phenytoin, Carbamazepin oder Gabapentin günstig beeinflussen.
Weiterführende Literatur
El-Beshlawy A, Tylki-Szymanska A, Vellodi A, Belmatoug N, Grabowski GA, Kolodny EH et al (2017) Long-term hematological, visceral, and growth outcomes in children with Gaucher disease type 3 treated with imiglucerase in the International Collaborative Gaucher Group Gaucher Registry. Mol Genet Metab 120(1-2):47–56CrossRef
Jarnes Utz JR, Kim S, King K, Ziegler R, Schema L, Redtree ES et al (2017) Infantile gangliosidoses: mapping a timeline of clinical changes. Mol Genet Metab 121(2):170–179CrossRef
NCL-Informationsnetzwerk. http://​www.​ncl-netz.​de
Nita DA, Mole SE, Minassian BA (2016) Neuronal ceroid lipofuscinoses. Epileptic Disord 18(S2):73–88PubMed
Patterson MC, Clayton P, Gissen P, Anheim M, Bauer P, Bonnot O et al (2017) Recommendations for the detection and diagnosis of Niemann-Pick disease type C. An update. Neurol Clin Pract 7(6):499–511PubMedPubMedCentral
Regier DS, Proia RL, D’Azzo A, Tifft CJ (2016) The GM1 and GM2 Gangliosidoses: natural history and progress toward therapy. Pediatr Endocrinol Rev 13(Suppl 1):663–673PubMed
Schulz A, Ajayi T, Specchio N, De Los Reyes E, Gissen P, Ballon D et al (2018) Intraventricular cerliponase alfa attenuates neurologic decline in CLN2 disease. New Engl J Med 378:1898–1907CrossRef