Pädiatrische Rheumatologie
Autoren
Stefanie Hecker-Nolting und Stefan Bielack

Leukämien und maligne Knochentumoren bei Kindern und Jugendlichen

Krebserkrankungen können Symptome verursachen, die denen rheumatischer Erkrankungen verblüffend ähneln. Muskuloskelettale Beschwerden, die bei bösartigen Erkrankungen beobachtet werden, sind vor allem lokalisierte oder diffuse Knochenschmerzen, aber auch Arthritiden, Arthralgien und Myalgien. Besonders häufig treten Beschwerden, die an rheumatische Erkrankungen erinnern, bei der akuten lymphoblastischen Leukämie (ALL) und bei Knochentumoren auf. Bei jedem Kind mit unerklärten muskuloskelettalen Symptomen müssen daher bösartige Erkrankungen, insbesondere Leukämien und Knochensarkome, in die differenzialdiagnostischen Überlegungen mit aufgenommen werden. Ziel dieses Kapitels ist es, den Leser am Beispiel der Leukämien – speziell der ALL – und der Knochentumoren mit der Differenzialdiagnose zwischen rheumatischen und malignen Erkrankungen, den Grundzügen der erforderlichen Diagnostik sowie mit der zeitgemäßen therapeutischen Strategie und ihren Erfolgsaussichten vertraut zu machen.

Einleitung

Krebserkrankungen können Symptome verursachen, die denen rheumatischer Erkrankungen verblüffend ähneln. In großen Serien von Kindern, die mit muskuloskelettalen Beschwerden in pädiatrisch-rheumatologischen Spezialabteilungen vorgestellt wurden, lag der Anteil zugrunde liegender bösartiger Erkrankungen bei etwa 0,25–2 %, das mediane Zeitintervall zwischen Beginn der Symptomatik und Stellung der korrekten, nicht rheumatologischen Diagnose bei gut 5 Monaten (Cabral und Tucker 1999; Gonçalves et al. 2005; Fonseca et al. 2017). In einer Serie von 148 Kindern mit hämatologischen Malignomen waren in den 3 Monaten vor Diagnosestellung 21 Kinder (14 %) wegen Knochenbeschwerden ärztlich untersucht worden und es wurde die Diagnose zunächst verkannt (Teo et al. 2012). Jeder Kinderrheumatologe ist also gut beraten, Krebserkrankungen in die Differenzialdiagnose muskuloskelettaler Beschwerden einzuschließen.
Muskuloskelettale Beschwerden, die bei bösartigen Erkrankungen beobachtet werden, sind v. a. lokalisierte oder diffuse Knochenschmerzen, aber auch Arthritiden, Arthralgien und Myalgien. Jeder Kinderonkologe kennt Patienten, die aufgrund fehlgedeuteter Beschwerden mit dem Etikett „rheumakrank“ versehen wurden und infolge dieser gravierenden Fehleinschätzung ungeeigneten Therapieverfahren zugeführt wurden, mit entsprechend langfristigen Verzögerungen und im Einzelfall deletären Folgen.
Besonders häufig treten Beschwerden, die an rheumatische Erkrankungen erinnern, bei der akuten lymphoblastischen Leukämie (ALL) und bei Knochentumoren auf. Andere Malignome, die rheumatische Erkrankungen vortäuschen können, sind z. B. Lymphome, metastasierte Neuroblastome, gelenknahe Weichteilsarkome und andere.
Sicherlich fällt es nicht schwer, bei einem matten, blassen Kind mit Blutungszeichen, generalisierter Lymphadenopathie und Hepatosplenomegalie an eine Leukämie zu denken, zumal wenn sich im Blutbild Hyperleukozytose, Anämie und Thrombozytopenie finden. Nicht immer sind die Hinweise aber so deutlich. Klassische klinische Zeichen und sogar Blutbildveränderungen können zunächst sehr diskret sein oder im Einzelfall vollständig fehlen. Ziel dieses Kapitels ist es, den Leser am Beispiel der Leukämien – speziell der akuten lymphoblastischen Leukämie (ALL) – und der Knochentumoren mit der Differenzialdiagnose zwischen rheumatischen und malignen Erkrankungen, den Grundzügen der erforderlichen Diagnostik sowie mit der zeitgemäßen therapeutischen Strategie und ihren Erfolgsaussichten vertraut zu machen.

Akute lymphoblastische Leukämie

Häufigkeit

Pro Jahr erkranken in Deutschland etwa 1800 Kinder <15 Jahren an bösartigen Erkrankungen, etwa die Hälfte davon an Leukämien und Lymphomen. Häufigste Leukämieform bei Kindern und Jugendlichen ist die ALL mit 75 %, deren Symptomatik besonders häufig Anlass zur Verwechslung mit Rheuma gibt. Das Hauptmanifestationsalter liegt zwischen 2 und 5 Jahren, grundsätzlich kann aber jede Altersgruppe betroffen sein. Etwa 15–20 % der pädiatrischen Leukämien sind akute myeloische Leukämien (AML); chronische Leukämien treten in dieser Altersgruppe kaum auf.

Klinische Symptome

Die Symptome der ALL erklären sich zum einen direkt durch Proliferation des leukämischen Klons im Knochenmark und in extramedullären Lokalisationen wie Leber, Milz, Lymphknoten oder ZNS. Häufig, aber längst nicht immer, finden sich eine generalisierte Lymphadenopathie und eine Hepatosplenomegalie, die von diffusen oder lokalisierten Bauchschmerzen und Inappetenz begleitet sein kann. Bei ZNS-Befall kann es zu Kopf- und Rückenschmerzen, Hirnnervenausfällen und Hirndruck kommen. Auch die typischen muskuloskelettalen Beschwerden der ALL, auf die unten detailliert eingegangen werden soll, werden auf Proliferation leukämischer Blasten zurückgeführt.
Neben diesen unmittelbar durch Wachstum des leukämischen Zellklons bedingten Symptomen stehen indirekte, durch Verdrängung der normalen Hämatopoese entstehende Erkrankungszeichen im Vordergrund. So kommt es durch Verdrängung der normalen Erythropoese zur Anämie mit nachfolgender Schwäche und Mattigkeit, durch Verdrängung der Megakaryopoese zur Thrombozytopenie, gefolgt von Blutungszeichen wie Epistaxis, Zahnfleischbluten, Petechien und Hämatomen. Die Verdrängung der gesunden Granulopoese führt zur Abwehrschwäche mit erhöhter Anfälligkeit für bakterielle, virale und Pilzinfektionen. Fieber kann sowohl durch solche Infektionen als auch durch Zytokinfreisetzung der Leukämiezellen verursacht werden.
An Leukämie erkrankte Patienten können zunächst mit rein muskuloskelettalen Beschwerden auffallen, die von denen einer juvenilen idiopathischen Arthritis nicht zu unterscheiden sind. Muskuloskelettale Symptome treten bei ein bis zwei Dritteln aller Kinder mit ALL auf (Gonçalves et al. 2005) und schließen lokalisierten oder diffusen Knochenschmerz, Arthralgie, Arthritis und Synovitis ein. In einer Serie von 762 Kindern mit ALL wiesen 6,4 % klinische Symptome auf, die denen einer juvenilen rheumatischen Arthritis entsprachen (Marwaha et al. 2010). Knochen- und Gelenkbeschwerden werden dabei offenbar weniger durch unmittelbare leukämische Infiltration der Synovia ausgelöst, sondern vielmehr durch Reizung periostaler Bezirke in Gelenknähe durch proliferierende leukämische Blasten. In einer neueren Studie an 286 Kindern mit einer ALL stellten sich 18,5 % mit lokalisierten Gelenkschmerzen vor, die Hälfte davon hatte Zeichen einer Arthritis (Brix et al. 2015).
Initiale artikuläre und extraartikuläre Symptome können sich bei Leukämie und Rheuma derart ähneln, dass sie oft nicht helfen, die Differenzialdiagnose zu klären. Die Stellung der korrekten Leukämiediagnose kann lange auf sich warten lassen, wenn die Diagnostik einseitig auf z. B. eine Arthritis fokussiert wird.
Exkurs: Schwierige Diagnose Leukämie
Der von Virchow eingeführte Begriff der Leukämie bedeutet „weißes Blut“, ein Ausdruck, der sich bei Betrachtung des Leukozytenüberstandes einer leukämiekranken Patientin mit Hyperleukozytose aufdrängte (Virchow 1845). In diesem begrifflichen Kontext muss vor der Fehleinschätzung gewarnt werden, dass eine Leukämie immer mit erhöhten Leukozytenwerten einherginge. Ganz im Gegenteil kann das Blutbild noch Wochen und Monate nach Beginn der Beschwerdesymptomatik völlig normale Werte aufweisen. Bei Diagnose findet sich im peripheren Blut von Kindern mit ALL nur bei etwa einem Drittel eine Leukozytose, während je ein weiteres Drittel Leukozytenwerte im Normbereich oder sogar eine Leukopenie aufweisen. Offenbar präsentieren sich gerade ALL-Patienten mit muskuloskelettalen Symptomen häufiger mit einem „aleukämischen“ Blutbild (Whitlock und Gaynon 1999). Auch können die pathognomonischen leukämischen Blasten in der Peripherie lange fehlen. In einer multizentrischen Serie von 71 Kindern mit Leukämie, die aufgrund ihres Beschwerdebildes zunächst pädiatrischen Rheumatologen zur Abklärung vorgestellt worden waren, fehlten leukämische Blasten im Blutausstrich bei 75 % (Jones et al. 2006).
Cave: Eine vorschnelle Therapie mit Corticosteroiden oder Methotrexat kann zwar zur vorübergehenden Beschwerdebesserung führen, letztlich wird hierdurch jedoch nur die Diagnosestellung verschleppt und durch Induktion von Resistenzen der spätere Erfolg der Chemotherapie gefährdet (Révész et al. 1985).
Trotz aller Ähnlichkeiten und Überschneidungen der muskuloskelettalen Symptomatik bei Rheuma und ALL gibt es einige klinische Hinweise, die auf leukämische Ursachen hindeuten können. So gelten Knochenschmerzen ohne direkten Gelenkbezug und fehlende Gelenksteifigkeit als typisch für die ALL. Die Knochenschmerzen treten klassischerweise zunächst intermittierend auf, betreffen v. a. die Metaphysen und entwickeln sich erst im Verlauf zu starken Dauerschmerzen (Costello et al. 1983; Ostrov et al. 1993). Als besonders charakteristisch gilt ein nächtliches Schmerzmaximum (Jones et al. 2006; Marwaha et al. 2010).
Besteht Gelenkbezug, so präsentiert sich oft ein pauciartikulärer Befall großer Gelenke, häufiger an den Beinen als an den Armen. Häufigste Manifestationsorte sind die Kniegelenke gefolgt von den Sprunggelenken, doch auch der Befall der Hüften, Ellenbogen oder Handgelenke und anderer Gelenke ist beschrieben. Charakteristischerweise betreffen die Beschwerden ein bestimmtes Gelenk nur vorübergehend, bessern sich dort dann spontan, nur um wenig später andernorts mit gleicher Heftigkeit wiederzukehren. Bei der Arthritis bei ALL handelt es sich somit zusammenfassend um eine schmerzhafte, migratorische, pauciartikuläre Arthritis großer Gelenke. Die Heftigkeit leukämiebedingter Schmerzen ist dabei disproportional stark zu den bei der körperlichen Untersuchung nachweisbaren, nur mäßigen lokal entzündlichen Befunden. Häufig werden alterstypische Aktivitäten durch diese starken Schmerzen eingeschränkt. Gerade von kleinen Kindern wird oft berichtet, sie seien weniger gelaufen und hätten weniger gespielt als zuvor. Im Vergleich hierzu sind die Schmerzen bei rheumatischen Erkrankungen weniger stark, sie haben ihr Maximum am Morgen und werden charakteristischerweise von Gelenksteifigkeit begleitet.

Diagnose

Labor

Die wichtigste initiale Laboruntersuchung bei Verdacht auf Leukämie ist das Blutbild mit mikroskopischer Differenzierung. Finden sich im Blutausstrich Leukämiezellen, so ist die Diagnose gesichert. Das maschinelle Differenzialblutbild allein reicht nicht aus, da die typischen kleinen Blasten der ALL apparativ nicht immer von normalen Lymphozyten differenziert werden können. Untersucht man leukämiebedingte Gelenkergüsse, so sind diese meist nur mäßig entzündlich, leukämische Zellen finden sich darin nur im Ausnahmefall. Die Ausbeute kann durch immunologische Färbungen auf frühe B-Zell-Antigene erhöht werden.
Cave: Ein „normales“ Blutbild schließt das Vorliegen einer Leukämie keineswegs aus!
Differenzialdiagnostisch muss immer dann besonders an das Vorliegen einer Leukämie gedacht werden, wenn sich im peripheren Blut quantitative Auffälligkeiten mehrerer Zellreihen finden. Typisch für die ALL ist v. a. eine Thrombozytopenie. Hier besteht ein deutlicher Unterschied zur juvenilen idiopathischen Arthritis, die in der Regel mit erhöhten oder zumindest hoch normalen Thrombozytenzahlen einhergeht (Jones et al. 2006; Gupta et al. 2010). Erniedrigte Thrombozytenzahlen sind ein Warnzeichen.
Bei „typisch rheumatischen“ Beschwerden und Thrombozytopenie muss immer an eine Leukämie gedacht werden!
Die Differenzierung der Leukozyten im Blut kann wichtige differenzialdiagnostische Hinweise geben, selbst wenn sich im Ausstrich keine Blasten finden lassen. Zeigen Patienten mit JIA als Ausdruck der systemischen Entzündungsreaktion meist eine Leukozytose mit Neutrophilie, so findet sich bei ALL häufiger eine relative Lymphozytose, nicht selten bei relativ niedrigen Gesamtleukozytenwerten. Weitere Auffälligkeiten, die auf eine Leukämie hinweisen können, sind eine Erhöhung der LDH oder auch Hyperurikämie und Hyperphosphatämie als Zeichen erhöhten Zellumsatzes. Die Blutsenkung ist bei Leukämie wie bei JIA oft erhöht und gibt daher kaum differenzialdiagnostische Hinweise. All diese Untersuchungen sind jedoch unspezifisch und nicht ausreichend sensitiv.
Auch wenn Klinik und Labor wichtige Hinweise geben können, so ist die Differenzialdiagnose zwischen Rheuma und Leukämie oft nicht einfach. Wegweisend kann die Kombination von klinischen Symptomen und Laborwerten sein: In einer Analyse von 277 Kindern mit muskuloskelettalen Beschwerden, bei denen später die Diagnosen JIA (n = 206) oder ALL (n = 71) gestellt wurden, waren die wichtigsten Hinweise auf das Vorliegen einer Leukämie:
  • eine Leukopenie,
  • niedrig-normale Thrombozytenwerte und
  • nächtliche Schmerzen.
Bei Vorliegen aller drei Faktoren lagen die Sensitivität und Spezifität für die Diagnose ALL bei 100 % bzw. 85 % (Jones et al. 2006).
In einer neueren Untersuchung an 147 Patienten mit Knochen- bzw. Gelenkschmerzen und späterer Diagnose einer ALL oder JIA waren eine zusätzliche Hepato-, Splenomegalie oder Lymphadenopathie deutliche Hinweise für eine ALL. In Abwesenheit dieser drei klinischen Symptome war die Kombination von Fieber oder erhöhten Infektparametern mit entweder erniedrigten Neutrophilen- oder Thrombozytenwerten bzw. Knochenschmerzen (Louvigné et al. 2020) richtungsweisend.

Bildgebung

Kinder mit Leukämie zeigen in bis zu 50 % der Fälle radiologisch nachweisbare Skelettveränderungen, besonders in den langen Knochen der Extremitäten (Parker et al. 1980; Gallagher et al. 1996). Typische, in der Röntgenaufnahme darstellbare Befunde sind transverse metaphysäre Aufhellungslinien (metaphysäre Bänderungen) und eine frühe, deutliche Osteopenie. Leukämische Knochenmarkinfiltration, lokale Hämorrhagien und Nekrosen von Knochentrabekeln können zu permeativ imponierenden Destruktionen bis hin zu fokalen, geografischen Osteolysen führen. Osteopenie und Osteolysen begünstigen das Auftreten pathologischer Frakturen, z. B. als Kompressionsfrakturen von Wirbelkörpern. Neben solchen Zeichen der Knochendestruktion können auch eine Periostabhebung mit subperiostaler Knochenneubildung unterschiedlichen Ausmaßes und eine fokale oder diffuse Osteosklerose auftreten, letztere jedoch eher bei akuter Megakaryoblastenleukämie als bei ALL.
In nicht ganz seltenen Einzelfällen präsentiert sich die ALL auch mit tumorartigem Befall in Form lokalisierter Knochenlymphome, die dann in der Bildgebung anderen malignen Knochentumoren (s. unten) sehr ähneln.
Die Magnetresonanztomografie ist sicherlich nicht die Methode der Wahl zur Diagnose einer Leukämie, wird jedoch zur Abklärung von Gelenkbeschwerden häufig durchgeführt und kann dann Hinweise auf zugrunde liegende Knochenmarkerkrankungen liefern. Denn Änderungen der Knochenmarkzusammensetzung – so auch der Ersatz des normalen hämatopoetischen Marks durch eine hyperzelluläre Blastenpopulation – lassen sich mithilfe der MRT äußerst sensitiv darstellen (Takagi und Tanaka 1996; Tardivon et al. 1997) (Abb. 1).
In der F-18-Deoxyglucose-Positronenemissionstomografie (FDG-PET) können leukämisch infiltrierte Knochenmarkareale als hypermetabol auffallen. Zur Erfassung extramedullärer leukämischer Infiltrate kann die FDG-PET hilfreich sein (Cunningham und Kohno 2016). In der Knochenszintigrafie kann sich eine erhöhte Traceraufnahme finden, häufiger in Form multipler Foci als diffus. Diese Foci sind an den Extremitäten v. a. meta- oder diaphysär gelegen, am Rumpf besonders an Becken, Rippen oder Wirbelsäule lokalisiert (Shalaby-Rana und Majd 2001).

Knochenmarkuntersuchung

Die Analyse des Knochenmarks ist unverzichtbar zum Ausschluss bzw. zur Diagnose einer Leukämie. Es erscheint dringend geraten, bei jedem Patienten mit einer vermeintlich rheumatischen Erkrankung spätestens vor Corticosteroid- oder Methotrexattherapie eine Knochenmarkpunktion zu diskutieren. Das Mark wird in der Regel durch Punktion aus dem Beckenkamm gewonnen, wobei sich die Spina iliaca posterior superior besonders eignet (Abb. 2). Bei bildgebend fokalem Befall kann es angeraten sein, unmittelbar im Bereich vermuteter Herde zu punktieren. Aufgrund der Schmerzhaftigkeit der Knochenmarkpunktion geschieht diese an vielen pädiatrischen Zentren in einer Kurznarkose. Das Aspirat wird anschließend gefärbt und mikroskopisch untersucht.
Klassischerweise ist bei ALL das normale Knochenmark durch eine einförmige Blastenpopulation verdrängt (Abb. 3). Vorbehandlung mit Steroiden führt zur Linksverschiebung im Knochenmark und kann die Beurteilung des Aspirats erheblich erschweren. Neben der für die Morphologie angewandten May-Grünwald-Färbung stehen verschiedene zytochemische Färbemethoden zur Klassifikation der leukämischen Blasten zur Verfügung.
Automatisierte Immunfluoreszenzuntersuchungen (FACS) und molekulargenetische Untersuchungen (spezifische Translokationen, T-Zell-Rezeptor-Rearrangement, genetische Subtypenbestimmung) ergänzen das diagnostische Portfolio.

Therapie und Prognose

Die Behandlung der ALL ist eine der Erfolgsgeschichten der pädiatrischen Onkologie. Lag die 5-Jahres-Überlebenswahrscheinlichkeit für Kinder mit ALL 1965 noch <0,1 %, so liegt sie heute bei 90 % (Möricke et al. 2016). Die meisten dieser Patienten dürfen als geheilt gelten. Leukämiepatienten mit pseudorheumatischen Beschwerden haben dabei offenbar zumindest die gleiche, wenn nicht sogar eine bessere Prognose als andere (Hashkes et al. 2011; Brix et al. 2015).
Praktisches Vorgehen
  • Grundlage des Erfolgs sind auf Polychemotherapie basierende Protokolle, die im Rahmen flächendeckender Therapieoptimierungsstudien entwickelt und eingesetzt werden (Möricke et al. 2010).
  • In aktuellen Therapieprotokollen der BFM- und COALL-Gruppen, nach deren Protokollen in Deutschland therapiert wird, finden v. a. Corticosteroide (Prednison, Dexamethason), Antimetabolite (Methotrexat, 6-Mercaptopurin, 6-Thioguanin, Cytosinarabinosid), Vincaalkaloide (Vincristin), Anthrazykline (Daunorubicin, Doxorubicin), Alkylanzien (v. a. Cyclophosphamid) und Asparaginase Anwendung.
  • Die Intensität der Behandlung wird am individuellen Rückfallrisiko ausgerichtet, das u. a. an klinischen Faktoren, molekularen Charakteristika der Leukämiezellen und dem Ansprechen auf die Standardtherapie abgeschätzt werden kann.
  • Die ZNS-Prophylaxe, für die früher regelhaft eine Schädelbestrahlung erforderlich war, wird heute meist mittels hochdosierter Methotrexattherapie und intrathekaler Methotrexatgaben durchgeführt.
  • Die etwa 9-monatige intensive Chemotherapie wird durch eine anschließende orale Erhaltungstherapie ergänzt, die 2 Jahre nach Diagnosestellung abgeschlossen ist.
Ansprechpartner zur ALL
Ansprechpartner bei diagnostischen oder therapeutischen Fragen sind die Studienzentralen der Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie GPOH:
  • ALL-BFM-Studienzentrale: Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Campus Kiel, Klinik für Kinder- und Jugendmedizin I, Arnold-Heller-Straße 3, Haus C, 24105 Kiel; Tel.: 0431-500-20150, Fax: 0431-500-20144, E-Mail: all-bfm-studie@pediatrics.uni-kiel.de
  • COALL-Studienzentrale: Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf, Zentrum für Geburtshilfe-, Kinder- und Jugendmedizin, Klinik für Pädiatrische Hämatologie und Onkologie, Martinistr. 52, 20246 Hamburg, Tel.: 040-7410-52580, Fax: 040-7410-58101, E-Mail: horstmann@uke.de

Maligne Knochentumoren

Epidemiologie und Pathologie

Maligne Knochentumoren sind typische Erkrankungen des Jugendalters, können aber auch bei jüngeren Kindern und bei Erwachsenen auftreten. Fast alle bei pädiatrischen Patienten beobachteten Knochenkrebserkrankungen sind entweder Osteosarkome oder Ewing-Tumoren. Jährlich erkranken in Deutschland etwa 300–400 Patienten an einem dieser Knochensarkome, davon deutlich mehr als die Hälfte im 2. Lebensjahrzehnt, Jungen etwas häufiger als Mädchen.
Osteosarkom, die häufigsten bösartigen knocheneigenen Tumoren, sind definiert durch die Fähigkeit der Tumorzellen, unreife Knochenmatrix (Osteoid) zu bilden. Diese Eigenschaft kann sehr unterschiedlich ausgeprägt sein, sodass neben rein osteoblastischen Wuchsformen auch eher chondroblastische, fibroblastische u. a. Subtypen auftreten. Bei Kindern und Jugendlichen entstehen Osteosarkome meist an den Metaphysen langer Extremitätenknochen. Das Knie (distales Femur, proximale Tibia und Fibula) ist in >2 von 3 Fällen betroffen. Erst nach Abschluss des Wachstums steigt der Anteil der Osteosarkome des Körperstamms. Zum Zeitpunkt der Diagnosestellung finden sich bei 10–15 % der Patienten Metastasen, fast immer in der Lunge, seltener im Skelett. Beschränkt sich die Behandlung auf die Lokaltherapie, so entwickeln auch fast alle zunächst scheinbar metastasenfreien Patienten bald Tochtergeschwülste und versterben daran (Arndt et al. 2012; Ritter und Bielack 2010).
Das Ewing Sarkom ist ein Tumor, der sich histologisch kleinblau-rundzellig darstellt und charakteristische Translokationen unter Einbeziehung eines Mitglieds der FET-Familie (meist EWSR) und eines Mitglieds der ETS-Familie aufweist: Die häufigste ist die EWSR1-FLI1-Fusion (in etwa 85 % t11;22 (EWSR1/FLI1), in etwa 10 % t21;22 (EWSR1/ERG), selten andere). Davon abzugrenzen sind rundzellige Sarkome mit EWSR1-non-ETS-Fusionen, früher als Ewing-ähnliche Sarkome bezeichnet, sowie weitere genetisch eigenständige Entitäten, wie z. B. die CIC-rearrangierten Sarkome sowie Sarkome mit BCOR-Aberrationen (WHO Classification 2020). Anders als Osteosarkome sind Ewing-Tumoren in der Hälfte der Fälle am Rumpf lokalisiert. Häufigste Lokalisationen sind Becken, Femur und Thoraxwand. An den Extremitäten sind überwiegend die Diaphysen betroffen. Auch Ewing-Tumoren metastasieren ohne systemische Therapie fast immer, meist in Lunge oder Knochen/Knochenmark (Arndt et al. 2012; Potratz et al. 2012).

Klinische Symptome

Maligne Knochentumoren verursachen zunächst völlig unspezifische Beschwerden. Im Median vergehen so vom Beginn der Symptomatik bis zur Diagnosestellung etwa 2 Monate. Klinisch ist besonders die Abgrenzung zu traumatisch bedingten Symptomen bedeutsam. Erst in zweiter Linie kommt es zu Verwechslungen mit rheumatischen Beschwerden. In der Regel präsentieren sich dem hinzugezogenen Arzt äußerlich völlig gesund erscheinende Jugendliche, die über zunächst belastungsabhängige, zum Teil bereits länger bestehende Schmerzen der betroffenen Region berichten. Meist erst Wochen später werden eine tumorbedingte Schwellung und Bewegungseinschränkungen benachbarter Gelenke deutlich. Die Auftreibung der Tumorregion kann im Verlauf monströse Ausmaße annehmen (Abb. 4). Gelegentlich ist eine pathologische Fraktur erstes Symptom. Hier ist besondere Wachsamkeit gefordert, denn die inadäquate Versorgung der Fraktur in Verkennung der Diagnose kann spätere extremitätenerhaltende Tumoroperationen unmöglich machen oder gar zur Inoperabilität führen. Beim Ewing-Sarkom kommen lokal entzündlich wirkende Begleitreaktionen vor und auch Tumorfieber kann auftreten. Initial fehlen Allgemeinsymptome bei Knochensarkomen jedoch meist und treten typischerweise erst bei ausgedehnter Fernmetastasierung auf.

Diagnose

Praktisches Vorgehen
Wird ein Knochensarkom vermutet, so müssen Untersuchungen vorgenommen werden, die folgenden Zielen dienen:
  • Beschreibung der lokalen Tumorausdehnung
  • Beschreibung der systemischen Tumorausbreitung (Suche nach Metastasen)
  • Sicherung der Diagnose
  • Evaluation der Therapiefähigkeit (Organfunktionen)
Der körperliche Untersuchungsbefund beinhaltet die Beschreibung tast- oder sichtbarer Schwellungen, der Verschiebbarkeit der über dem Tumor gelegenen Haut, der Beweglichkeit benachbarter Gelenke und evtl. neurologischer Ausfälle. Auch wenn eine lymphatische Metastasierung bei Knochensarkomen recht selten ist, sollten die regionären Lymphknotenstationen palpiert werden.
Für die Knochensarkome sind keine spezifischen Laborparameter bekannt. Hohe Werte der alkalischen Phosphatase (AP) oder der Laktatdehydrogenase (LDH) gelten jedoch als prognostisch ungünstig.
Die konventionelle Röntgenaufnahme in mehreren Ebenen ist Methode der Wahl zur Darstellung knöcherner Veränderungen. Bei Ewing-Tumoren findet sich meist ein rein osteolytisches Wachstum. Beim Osteosarkom werden „mottenfraßartige“ Osteolysen neben unterschiedlich stark ausgeprägten Sklerosezonen gefunden (Abb. 5). Tumorausdehnung in die umgebenden Weichteile ist mit typischen Periostreaktionen verbunden, so mit zwiebelschalenartigen Verkalkungen bei diaphysären Tumoren (besonders beim Ewing-Tumor), dreiecksförmigen reaktiven Verkalkungen am Rand des extraossären Tumoranteils metaphysärer Tumoren (sogenanntes Codman-Dreieck, besonders beim Osteosarkom) oder im Weichteiltumor gelegenen, radiär von der Kortikalis ausgehenden feinen Verkalkungen (Spiculae). Wolkige Verkalkungen im Weichteiltumor sind charakteristisch für Osteosarkome (Kaste 2011).
Für die Darstellung der intramedullären Tumorausdehnung und des Weichteiltumors sind Schnittbilduntersuchungen erforderlich. Die höchste Aussagekraft hat die Magnetresonanztomografie (MRT), die sich demnach als Standarduntersuchung für diese Fragestellungen durchgesetzt hat. Nur selten müssen andere Untersuchungstechniken wie eine lokale Computertomografie oder Angiografie eingesetzt werden. Auch auf sogenannte Skip-Metastasen, vom Primärtumor unabhängige Herde im gleichen Knochen, muss in der MRT geachtet werden, daher sollte der gesamte befallene Knochen incl. der benachbarten Gelenke erfasst werden.
Da sich die Metastasierung bei Knochensarkomen weitgehend auf Lunge und Knochen beschränkt, kann sich auch die diesbezügliche Diagnostik auf diese Organsysteme konzentrieren. Essenziell ist die Untersuchung des Thorax zur Darstellung von Lungenmetastasen. Sie beinhaltet konventionelle Röntgenaufnahmen und eine Computertomografie, bei der heute routinemäßig die Spiraltechnik zum Einsatz kommt. Die Suche nach Knochenmetastasen erfolgt mittels 99mTc-Skelettszintigrafie. Beim Ewing-Tumor wird die Metastasensuche durch eine Knochenmarkpunktion ergänzt. Neben der morphologischen Beurteilung des Knochenmarks lässt sich eine etwaige Tumorzellkontamination bei Ewing-Tumoren durch Polymerasekettenreaktion (RT-PCR) untersuchen, die die Detektion Ewing-Tumor spezifischer EWS-Translokationen erlaubt. Weitere bildgebende Methoden wie z. B. die Positronenemissionstomografie (PET) sind Gegenstand laufender Untersuchungen (Chambers et al. 2019).
Die Verdachtsdiagnose Knochensarkom muss stets bioptisch gesichert werden. Es muss ausreichend Material für konventionelle Histologie und Immunhistochemie gewonnen werden, außerdem Frischmaterial für molekulargenetische Untersuchungen. Um die optimale Materialgewinnung, -versorgung und -untersuchung zu gewährleisten und um zu verhindern, dass ungeeignete Biopsietechniken das spätere lokaltherapeutische Vorgehen erschweren, sollte bereits die Probeentnahme erfahrenen Zentren vorbehalten bleiben. Die referenzpathologische Mitbeurteilung ist heute Standard.

Therapie und Prognose

Seit über 40 Jahren werden fast alle Kinder- und Jugendliche, aber auch viele betroffene Erwachsene aus Deutschland, Österreich und der deutschsprachigen Schweiz in Therapie-Optimierungsstudien der Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie (GPOH) behandelt. Beim Osteosarkom sind dies die Cooperativen Osteosarkomstudien COSS (Bielack et al. 2009), bei Ewing-Tumoren die (EI)CESS/ EURO-E.W.I.N.G.-Studien (Potratz et al. 2012). Therapieoptimierungsstudien dienen nicht nur dem wissenschaftlichen Erkenntnisgewinn, für den angesichts der Seltenheit dieser Tumoren eine breite, multizentrische Kooperation unabdingbar ist. Sie tragen auch erheblich zur erreichten, hohen Qualität der Patientenversorgung bei: Interdisziplinär erstellte Therapieprotokolle geben fundierte Anleitungen zur lokalen und systemischen Tumortherapie sowie zur Supportivtherapie. Referenzinstitutionen überprüfen histologische und radiologische Befunde. Es besteht die Möglichkeit der konsiliarischen Beratung bei Fragen zur (Differenzial-)Diagnostik, zur Indikationsstellung und Durchführung der Lokaltherapie oder zur systemischen Therapie. Ausgehend von den Leitlinien der multizentrischen Behandlungsprotokolle legen pädiatrische bzw. internistische Onkologen, Radiologen, Nuklearmediziner, Pathologen, Operateure und Strahlentherapeuten gemeinsam die im individuellen Fall geeigneten diagnostischen und therapeutischen Schritte fest.
Da bei alleiniger Lokaltherapie auch fast alle Patienten mit scheinbar lokalisierter Erkrankung kurzfristig Metastasen entwickelten, wurde in den 1970er-Jahren damit begonnen, zusätzlich zur Operation oder lokalen Bestrahlung Chemotherapie einzusetzen. Durch die Kombination von systemischer und lokaler Therapie wurden rasch dramatische Erfolg erzielt. Die Heilungsraten stiegen innerhalb weniger Jahre von zuvor nicht mehr als 10–20 % auf 50–70 % und mehr (Arndt et al. 2012).
Praktisches Vorgehen
  • Um die Heilungschancen nicht zu gefährden, sollte die Behandlung von Knochensarkompatienten an spezialisierten Zentren erfolgen, an denen die erforderliche interdisziplinäre Expertise vorhanden ist.
  • Die Therapie eines Knochensarkoms beginnt dort möglichst bald nach Diagnosestellung, heute im Regelfall mit einer sog. neoadjuvanten Chemotherapiephase (Synonyme: präoperative Chemotherapie, Induktionschemotherapie). Diese vor der Lokaltherapie eingesetzte medikamentöse Induktionsbehandlung hat zum Ziel, das Sarkom zu verkleinern und zu devitalisieren, um die anschließende Lokaltherapie sicherer und schonender durchführen zu können. Das Ausmaß des Tumoransprechens auf die präoperative Chemotherapie hat sich als zuverlässiger prognostischer Faktor für das spätere Lokalrezidiv- und Metastasenrisiko erwiesen.
  • Während gutes histologisches Ansprechen bei Ewing-Tumoren durch Größenreduktion des Weichteiltumors vorhergesagt werden kann, ist dies bei Osteosarkomen oft nicht möglich, da deren Osteoidmatrix eine Tumorschrumpfung verhindern kann.
  • Im Anschluss an die Lokaltherapie wird die Chemotherapie noch bis zu einer Gesamtdauer von etwa 9–12 Monaten fortgeführt (Bielack et al. 2021; Potratz et al. 2012).
Bei allen malignen Knochentumoren des Kindes- und Jugendalters kommen intensive Chemotherapieprotokolle zur Anwendung. Gegen Ewing- und Osteosarkome wird das Anthrazyklin Doxorubicin (Adriamycin) eingesetzt. Auch Alkylanzien, insbesondere Ifosfamid, finden bei beiden Erkrankungen Verwendung. Ergänzt wird die Chemotherapie des Osteosarkoms vornehmlich durch Cisplatin und hochdosiertes Methotrexat (Anninga et al. 2011), die des Ewing-Tumors durch Vincristin, Actinomycin D und Etoposid (Arndt et al. 2012; Grohar et al. 2017). Beim Ewing-Tumor wird in Risikosituationen zusätzlich eine Hochdosistherapie mit Busulfan und Melphalan plus autologer Blutstammzelltransplantation verabreicht (Whelan et al. 2018).
Ziele der Lokaltherapie sind zuvorderst die sichere Kontrolle des Primärtumors, dann eine möglichst gute Funktion und – wenn erreichbar – ein zufriedenstellendes kosmetisches Ergebnis. Da Lokalrezidive meist deletäre Folgen haben, darf die sichere Tumorkontrolle durch funktionelle oder kosmetische Erwägungen nicht gefährdet werden. Beim Osteosarkom ist die vollständige Operation des Primärtumors und aller ggf. erkennbaren Primärmetastasen Lokaltherapie der Wahl (Reed et al. 2017). Auch beim Ewing-Tumor – früher eine Domäne der Bestrahlung – steht nun die Operation im Vordergrund. Um Lokalrezidive zu vermeiden, müssen Knochensarkome mit „weiten“ Resektionsgrenzen operiert werden, d. h. der Tumor inkl. Biopsienarbe muss en bloc, allseits von gesundem Gewebe umhüllt und unverletzt, entfernt werden. Hierzu kommen je nach Ausgangssituation verschiedene operative Verfahren in Frage. Es sind dies ablative Operationen wie Amputation oder Exartikulation, Resektionen mit Replantation des distalen Extremitätenabschnitts (v. a. die Umkehrplastik nach Borggreve bei Tumoren der Knieregion) oder Resektionen mit Rekonstruktion des Operationsdefekts durch Endoprothesen oder biologische Materialien. Über drei Viertel der Knochensarkome können extremitätenerhaltend operiert werden.
Beim Ewing-Tumor steht mit der Bestrahlung ein weiteres effektives Verfahren zur Verfügung (Schuck et al. 2003), jedoch mit einer im Vergleich zur Operation geringeren Sicherheit. Schwerpunkte der Radiotherapie liegen daher derzeit bei inoperablen Läsionen oder der zusätzlichen Lokaltherapie bei unzureichendem Sicherheitsabstand der Operation oder bei schlechtem Ansprechen auf die Chemotherapie (Gerrand et al. 2020).
Mit Einführung der Chemotherapie in das interdisziplinäre Behandlungskonzept hat sich die Überlebensrate von Kindern und Jugendlichen mit bösartigen Knochentumoren dramatisch gebessert. Insgesamt liegt die Überlebenswahrscheinlichkeit nun, je nach Ausgangslage, bei etwa 50–80 % (Arndt et al. 2012; Bielack et al. 2021; Smeland et al. 2019; Potratz et al. 2012). Prognostisch ungünstig sind eine hohe Tumorlast (große Primärtumoren, Primärmetastasen) und Tumorsitz am Rumpf. Auch therapieabhängigen Faktoren kommt erhebliche prognostische Bedeutung zu: Inadäquate Lokaltherapie hat fast regelhaft tödliche Konsequenzen. Das Ansprechen des Primärtumors auf präoperative Chemotherapie, gemessen am Anteil verbliebener vitaler Tumorzellen im Operationspräparat, korreliert eng mit dem lokalen und systemischen Rückfallrisiko. Der Versuch, durch eine Intensivierung der systemischen Therapie bei Patienten mit schlechtem histologischem Ansprechen die Prognose zu verbessern, war für Patienten mit Osteosarkom, im Gegensatz zu Patienten mit Ewing-Sarkom (Whelan et al. 2018) nicht erfolgreich (Marina et al. 2016).
Ansprechpartner zu Knochensarkomen
Ansprechpartner bei diagnostischen oder therapeutischen Fragen sind die Studienzentralen der Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie GPOH:
  • Cooperative Osteosarkomstudiengruppe (COSS): Klinikum der Landeshauptstadt Stuttgart gKAöR, Zentrum für Kinder-, Jugend- und Frauenmedizin – Olgahospital, Pädiatrie 5 (Onkologie, Hämatologie, Immunologie), Kriegsbergstr. 62, 70174 Stuttgart, Tel.: 0711-2787-3881/-3877, Fax: 0711-2787-3882, E-Mail: coss@klinikum-stuttgart.de
  • Internationale EWING-Studienzentrale: Universitätsklinikum Essen, Zentrum für Kinder- und Jugendmedizin, Kinderheilkunde III, Pädiatrische Hämatologie und Onkologie, Hufelandstr. 55, 45147 Essen, Tel.: 0201-723-8084, Fax: 0201-723-6298, E-Mail: ewing@uk-essen.de

Fazit

Bei jedem Kind mit unerklärten muskuloskelettalen Symptomen müssen bösartige Erkrankungen, insbesondere Leukämien und Knochensarkome, in die differenzialdiagnostischen Überlegungen aufgenommen werden. Dies gilt umso mehr, wenn Klinik oder Labor für die juvenile idiopathische Arthritis nicht ganz typisch sind.
Bevor eine juvenile Arthritis mit Steroiden oder Zytostatika behandelt wird, sollte eine Leukämie mit Sicherheit ausgeschlossen worden sein. Bei dem geringsten differenzialdiagnostischen Zweifel ist eine Knochenmarkpunktion durchzuführen.
Kinder und Jugendliche mit Verdacht auf eine bösartige Grunderkrankung gehören an ein pädiatrisch hämatologisch-onkologisches Zentrum.
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