Nicht-alkoholische Fettlebererkrankung

Frontmatter

Kapitel 1. Epidemiologie

Zusammenfassung

Die nicht-alkoholische Fettlebererkrankung (NAFLD) stellt die häufigste Lebererkrankung weltweit dar. Wesentliche Risikofaktoren, die zur Entwicklung beitragen, sind eine durch Fehl- und Überernährung hervorgerufene abdominelle Adipositas, Fettstoffwechselstörungen und Insulinresistenz. In metabolischen Risikogruppen mit Diabetes mellitus beträgt die Prävalenz der NAFLD bis zu 80 %. Populationsbasierte, epidemiologische Untersuchungen lassen eine Prävalenz der NAFLD in bis zu einem Drittel der Bevölkerung vermuten. Auch bei Jugendlichen ist eine deutliche Zunahme zu verzeichnen. Neben den externen Risikofaktoren Lebensstil und Ernährung sind intrinsische, genetische Faktoren wesentlich an der Erkrankungsentstehung und dem Verlauf beteiligt. Das Kapitel fasst die verfügbaren Daten zusammen und zeigt detailliert die Bedeutung in Bezug auf extrahepatische Erkrankungen auf.

Yvonne Huber, Jörn M. Schattenberg

Kapitel 2. Natürlicher Verlauf

Zusammenfassung

Die nicht-alkoholische Fettlebererkrankung (NAFLD) ist die häufigste chronische Lebererkrankung mit einer weltweiten Prävalenz von 20–30 %. Dabei spiegelt die Prävalenz der NAFLD den kontinuierlichen Anstieg der Adipositas weltweit wider. Histologisch reicht das Spektrum der NAFLD von einer isolierten Steatose (nicht-alkoholische Fettleber, NAFL) bis hin zur nicht-alkoholischen Steatohepatitis (NASH). In einigen Fällen zeigt sich eine Fibroseprogression bis hin zur manifesten Leberzirrhose mit einem erhöhten Risiko für ein hepatozelluläres Karzinom (HCC), welches auch in nichtzirrhotischen Lebern entstehen kann und damit eine Herausforderung für die Überwachung der hohen Anzahl an Patienten darstellt. Der natürliche Verlauf der NAFLD ist sehr variabel, wobei der entscheidende Prognosefaktor das vorliegende Fibrosestadium ist. Die NAFLD ist stark mit dem metabolischen Syndrom und dem Diabetes mellitus Typ 2 assoziiert und ein unabhängiger Risikofaktor für kardiovaskuläre Erkrankungen. Außerhalb einer fortgeschrittenen Fibrose bzw. Leberzirrhose sind kardiovaskuläre Ereignisse und extra-hepatische Malignome daher eine häufigere Todesursache als leberspezifische Komplikationen. Aus diesem Grund kommt der frühzeitigen Behandlung der metabolischen Begleiterkrankungen der NAFLD eine besondere Bedeutung als Präventionsmaßnahme zu.

Münevver Demir, Hans-Michael Steffen

Kapitel 3. Pathologie

Zusammenfassung

Im Diagnostik-Algorithmus einer nichtalkoholischen Fettlebererkrankung (NAFLD) spielt die histomorphologische Gewebeuntersuchung eine wichtige Rolle und ist zurzeit noch der Goldstandard. In diesem Buchkapitel werden die histomorphologischen Kennzeichen einer NAFLD bzw. die einer nichtalkoholischen Steatohepatitis (NASH) beschrieben und mit histologischen Bildern erläutert. Die gängigsten Scoring-Systeme zur Quantifizierung der nekro-inflammatorischen Aktivität werden beschrieben und deren Unterschiede aufgezeigt. Morphologische Unterschiede zur NAFLD bei Kindern und Besonderheiten in der Zellkernmorphologie werden dargestellt.

Hideo A. Baba

Kapitel 4. Physiologie der Leber im Gesamtmetabolismus

Zusammenfassung

Die Leber ist das zentrale Stoffwechselorgan des Körpers. Besprochen wird die Bedeutung der Leber für den Gesamtmetabolismus. Es werden die physiologischen und anatomischen Aspekte, die für das Verständnis der Pathophysiologie der nicht-alkoholischen Fettlebererkrankung wesentlich sind, dargestellt.

Florian P. Reiter, Gerald Denk

Kapitel 5. Pathophysiologie: Lipidstoffwechsel

Zusammenfassung

Die Leber gilt als das zentrale Stoffwechselorgan des menschlichen Körpers. Neben Proteinbiosynthese, Wärmeregulierung, Glukoseverwertung und Biotransformation sind die Hepatozyten vor allem der Hauptumschlagplatz des Lipidstoffwechsels. Die Leber spielt somit eine entscheidende Rolle in der Fettaufnahme- und Oxidierung, der Fettspeicherung, der Cholesterinsynthese und der Lipogenese. In diesem Kapitel soll auf die Physiologie der hepatischen Fettverdauung und die lipidassoziierte Pathophysiologie der Steatohepatitis eingegangen werden. Dies beinhaltet die Regulation zentraler Stoffwechselprozesse durch nukleäre Rezeptoren, die zentrale Rolle der Insulinresistenz, die Lipotoxizität sowie neue mechanistische Aspekte (z. B. Autophagie).

Lars P. Bechmann, Andreas Geier, Ali Canbay

Kapitel 6. Pathopysiologie: Insulinresistenz

Zusammenfassung

Die nicht-alkoholische Fettlebererkrankung (NAFLD) und die Insulinresistenz sind epidemiologisch und pathophysiologisch miteinander assoziiert. Die NAFLD ist die Organmanifestation der metabolischen Systemerkrankung. So führen Insulinresistenz des Fettgewebes und der Leber durch das Überangebot von freien Fettsäuren und die abgeschwächte Hemmung der Glukoneogenese trotz des Überangebots von Energieträgern zu einem Substratüberschuss und zur Leberverfettung. Zudem fallen bei Insulinresistenz vermehrt bioaktive Lipidspezies an, die zur lipotoxischen Leberschädigung führen. Das bei Adipositas proinflammatorisch veränderte weiße Fettgewebe vermittelt Signale, die sowohl die entzündliche Schädigung der Fettleber als auch die Insulinresistenz fördern. Umgekehrt fördert die Aktivierung entzündlicher Signalwege in der Fettleber die Insulinresistenz. Insulinresistenz und NAFLD sind also über gemeinsame Pathomechanismen eng verbunden, die zentrale therapeutische Ansatzpunkte für beide Krankheitsbilder bieten könnten.

Johannes Kluwe

Kapitel 7. Pathophysiologie: Immunologie

Zusammenfassung

Multiple Schädigungsreize im Rahmen der nicht-alkoholischen Fettlebererkrankungen (NAFLD) und daraus resultierende Veränderungen in der Leber, wie beispielsweise Lipideinlagerungen in den Hepatozyten, Akkumulation toxischer Metabolite, oxidativer Stress oder Apoptose und Nekrose der Hepatozyten, bewirken eine Aktivierung des Immunsystems. Dies wiederum führt zu einer inflammatorischen Reaktion, die das Fortschreiten von der prognostisch günstigeren nicht-alkoholischen Fettleber (NAFL) zur progressiven Verlaufsform der nicht-alkoholischen Steatohepatitis (NASH) begünstigt. Die chronische Inflammation führt zur Fibrose, die der wesentliche Risikofaktor für die Gesamt- sowie leberbezogene Morbidität und Mortalität bei der NAFLD ist. Aktuell gibt es keine zugelassenen medikamentösen Therapieoptionen, allerdings befinden sich zahlreiche Substanzen in klinischer Prüfung. Das bessere Verständnis der Entzündungsprozesse in der Leber liefert neue innovative Ansatzpunkte für die Therapie der NAFLD und ihrer Komplikationen. Die immunologischen Mechanismen sowie daraus resultierende therapeutische Ansatzpunkte werden in diesem Kapitel dargestellt.

Ralf Weiskirchen, Frank Tacke

Kapitel 8. Pathophysiologie: Genetik

Zusammenfassung

Die nicht-alkoholische Fettleberkrankung („non-alcoholic fatty liver disease“, NAFLD) ist eine der häufigsten Leberkrankheiten mit steigender Inzidenz weltweit, die hauptsächlich durch die zunehmend kalorienreiche Ernährung von Kindern und Erwachsenen – kombiniert mit Bewegungsmangel – verursacht wird. Dadurch stellen die Fettlebererkrankungen eine der Hauptursachen für Zirrhose, hepatozelluläres Karzinom („hepatocellular carcinoma“, HCC) und leberbedingte Mortalität dar. Familiäre Clusterbildung und ethnische Unterschiede belegen, dass genetische Faktoren zur Fettlebererkrankung beitragen. Kürzlich wurde die Variante p.I148M des Leberenzyms PNPLA3 („patatin-like phospholipase domain-containing protein 3“) als Hauptdeterminante der nicht-alkoholischen Fettleber und Steatohepatitis sowie ihrer Folgen Zirrhose und Leberkrebs identifiziert, wobei die Steatose bei PNPLA3-assoziierter NAFLD nicht von Merkmalen des metabolischen Syndroms begleitet sein muss. PNPLA3 kodiert eine mit Lipidtröpfchen assoziierte, durch Kohlenhydrate und Fettsäuren induzierte Triacylglycerol-Lipase. Außerdem wurde gezeigt, dass eine Variante im TM6SF2-Gen überwiegend die hepatische Fettakkumulation moduliert, während eine Variante im MBOAT7-Gen die Fibroseempfänglichkeit erhöht. Die hohe Prävalenz der Risikoallele deutet darauf hin, dass zukünftig Genvarianten bei der diagnostischen Abklärung von Fettlebererkrankungen und der Überwachung der Patienten hilfreich sein könnten.

Susanne N. Weber, Frank Lammert

Kapitel 9. Pathophysiologie: Mikrobiom

Zusammenfassung

Das intestinale Mikrobiom ist Teil der „Darm-Leber Achse“, die die physiologische Verbindung zwischen Darm und Leber darstellt. Bei der Pathogenese der nicht-alkoholischen Fettlebererkrankung (NAFLD) spielt das intestinale Mikrobiom eine besondere Rolle, da über die Pfortader Botenstoffe aus dem Darm zur Leber gelangen und dort inflammatorische oder metabolische Prozesse beeinflussen. Veränderungen in der Zusammensetzung des intestinalen Mikrobioms wurden bei NAFLD-Patienten auf Phylum-, Familien-, Gattungs- und Speziesebene beschrieben. Die bisherigen Studien weisen darauf hin, dass bei der NAFLD ebenso wie bei Adipositas und Diabetes mellitus Typ 2 eine krankheitsspezifische Signatur im intestinalen Mikrobiom zu finden ist. Das intestinale Mikrobiom stellt mit seinen vielseitigen Angriffspunkten, d. h. der Zusammensetzung, den bakteriellen Stoffwechselprodukten und den immunologischen Effekten ein spannendes Netzwerk dar, das zukünftig für die Diagnostik und Therapie von großem Interesse sein wird. Um die bisherigen Ergebnisse dauerhaft in den klinischen Alltag einzuführen, werden jedoch weitere standardisierte Studien bei NAFLD Patienten benötigt.

Monika Rau

Kapitel 10. Sonografische Fettleberdiagnostik

Zusammenfassung

Trotz der vielfältigen Fortschritte sonografischer Techniken sind die sichere Diagnose und vor allem die richtige Einschätzung des Krankheitswertes eines isolierten sonografischen Fettleberbildes ohne nachweisbare laborchemische Veränderungen bzw. Risikoscores schwierig geblieben. Dies gilt auch für die Quantifizierung der Fettinfiltration und somit deren prognostische Bedeutung und die Abgrenzung der Leberzirrhose. Dies gilt gleichermaßen für die Sonografie, Computertomografie und Magnetresonanztomografie. Sonografisch erfasst werden können beispielsweise die Lebergröße, die Abrundung der Leberform, die Zunahme der Echogenität des Leberparenchyms, die Schall-abschwächung und somit Unschärfe tiefer gelegener Strukturen. Ergänzt eingesetzt werden elastografische Verfahren, sowohl die Scherwellen- als auch die Kompressionselastografie. Aber auch die Beurteilung umgebender Organe und Gefäßstrukturen (etwa Milz, Pankreas, Umgehungskreisläufe, Aszites) sowie der Nachweis oder Ausschluss einer perihepatischen Lymphadenopathie sind für die Diagnostik, Stadienbestimmung und Differenzialdiagnose von Bedeutung. Das Kapitel beschreibt und bewertet die aktuellen sonografischen Kriterien einer Fettleber und deren klinische Bedeutung.

Christoph F. Dietrich

Kapitel 11. Radiologische Diagnostik

Zusammenfassung

Neben der Sonografie können auch Magnetresonanztomografie (MRT) und Computertomografie (CT) Hinweise auf das Vorliegen einer nicht-alkoholischen Fettlebererkrankung (NAFLD) und Charakteristika der Krankheitsschwere geben. Mit den heute üblichen radiologischen Verfahren gilt eine Verfettungsgrad über 20– 30 % als verlässlich erkennbar. Die Strahlenbelastung bei der CT kann durch Niedrigdosis-Protokolle minimiert werden. Native CT-Scans werden bevorzugt, um Einflüsse des Kontrastmittels zu vermeiden. Für eine milde NAFLD ist die CT zur Diagnostik jedoch nicht geeignet. Eine Vielzahl von MRT-Techniken (Chemical Shift Imaging, MR-Spektroskopie und MR-Elastografie) ermöglichen ebenfalls die Charakterisierung der NAFLD und die Quantifizierung der Fettsignalfraktion (FSF) oder der Fettfraktion (FF). Um Leberfett an Routine-MRT-Geräten zu erfassen, wurden Verfahren entwickelt, die „magnetic resonance imaging-derived proton density fat fraction“ (MRI-PDFF) nutzen, eine indirekte Schätzung begleitender Veränderungen der Leberverfettung. In den letzten Jahren hat sich die MRI-PDFF mit einer hohen diagnostischen Genauigkeit zur Alternative einer Biopsie entwickelt, insbesondere zur Verlaufskontrolle in klinischen Studien.

Andreas Teufel, Christoph F. Dietrich, Philipp Riffel, Elke Roeb

Kapitel 12. Diagnostik: Elastometrie

Zusammenfassung

Inflammation und Fibrose sind wichtige Parameter für die Einschätzung des Schweregrads und der Prognose einer nicht-alkoholischen Fettlebererkrankung (NAFLD). Der Referenzstandard zur Beurteilung dieser Parameter ist die Leberhistologie. Für zahlreiche Patienten bietet die Messung der Lebersteifigkeit mittels nichtinvasiver Verfahren eine schnell anwendbare und risikofreie Alternative zur invasiven Diagnostik. Bei fortschreitender Fibrose wird ein gradueller Anstieg der Lebersteifigkeit beobachtet, zudem kann auch die Steatohepatitis die Leberelastizität modulieren. Ultraschall-basierte Methoden wie die transiente Elastografie und Scherwellenverfahren sowie die Magnetresonanzelastografie können zur quantitativen Abschätzung des Fibroseausmaßes angewendet werden. Voraussetzung für die korrekte Interpretation der Messergebnisse ist das Verständnis der technischen Grundlagen der Elastometrie sowie der pathophysiologischen Prozesse der NAFLD. Für die klinische Praxis ist insbesondere der hohe negative Vorhersagewert der Lebersteifigkeitsmessung für den Ausschluss einer Zirrhose relevant.

Thomas Karlas

Kapitel 13. Diagnostik: Leberfettquantifizierung

Zusammenfassung

Die Leberverfettung gilt gemeinhin als Frühstadium und Voraussetzung für die Entwicklung einer nicht-alkoholischen Fettlebererkrankung (NAFLD). Goldstandard zur Bestimmung des Leberfettgehalts ist nach wie vor die Histologie. Im klinischen Alltag hat sich allerdings die Sonografie als häufigste Screeningmethode zur Beurteilung der Leberverfettung etabliert. Neuere nichtinvasive Bedside-Methoden wie der Controlled Attenuation Parameter (CAP), der im Rahmen der transienten Elastografie bestimmt wird, sind vielversprechend, allerdings noch nicht breit verfügbar. Gerade mit dem CAP steht eine nichtinvasive Bedside-Methode zur Verfügung, die auch eine kurzfristige Verlaufsbeurteilung ermöglicht. Weitere, aufwendigere Methoden der nichtinvasiven Fettleberquantifizierung sind die Magnetresonanztomografie (MRT), die Magnetresonanzspektroskopie (MRS) und die Bestimmung der Protonendichtefraktion (PDFF). Hinsichtlich Sensitivität, Spezifität und Linearität ist das MRT der nichtinvasive Goldstandard. Spezifische Fragen, wie zum Beispiel zur Fettverteilung und Fetttropfengröße, können allerdings weiterhin nur über die Histologie geklärt werden.

Omar Elshaarawy, Johannes Mueller, Sina Straub, Sebastian Mueller

Kapitel 14. Diagnostik: Blutbasierte Marker

Zusammenfassung

In der Diagnostik der nicht-alkoholischen Fettlebererkrankung (NAFLD) kommt es neben der Klärung der Ätiologie und Bestimmung des Fibrosestadiums auf die frühzeitige Identifikation der Patienten an, bei denen ein signifikanter Progress zu erwarten ist. Insbesondere die Differenzierung zwischen der unkomplizierten Fettleber (NAFL) und der nicht-alkoholischen Steatohepatitis (NASH) ist prognostisch bedeutsam, gelingt aber mit Standardlaborparametern nicht, sondern ist allein histologisch zu erreichen. Der Nachweis von K-18-Fragmenten, die bei der Apoptose von Hepatozyten entstehen, durch den M30-Biomarker stellt einen durch verschiedene Studien gut belegten Weg dar, progressionsgefährdete NAFLD-Patienten frühzeitig im Krankheitsgeschehen zu identifizieren. Dieser Abschnitt entspricht der Zusammenfassung und macht somit keinen Sinn (redundant)

Heike Bantel, Matthias J. Bahr

Kapitel 15. Diagnostik: Fibrosescores

Zusammenfassung

Nach der Diagnosestellung einer nicht-alkoholischen Fettlebererkrankung (NAFLD) ist eine frühzeitige Prognoseabschätzung von wesentlicher Bedeutung und bestimmt den weiteren diagnostischen Ablauf. Diese erste Beurteilung des Patienten findet idealerweise bereits in der Primärversorgungssituation statt. Hierfür stehen eine Reihe von laborbasierten Fibrosescores zur Verfügung, die frei verfügbar und kostengünstig sind (FIB-4, NFS, APRI). Die Primärbeurteilung sollte unbedingt mittels kombinierter laborbasierter Fibrosescores erfolgen. Es gilt, Patienten mit fehlender oder geringer Fibrose und entsprechend guter Prognose von denen mit fortgeschrittener Fibrose zu unterscheiden, die beim Spezialisten vorgestellt werden sollten. Falsch-positive Testergebnisse von FIB-4 und NFS in der Altersgruppe > 65 Jahre können durch altersspezifische Cut-offs korrigiert werden. Die direkten, kostenintensiven Fibrosetests sind den indirekten günstigeren Scores nicht wesentlich überlegen. Die weiterführende Diagnostik mittels Elastometrie dient der Einschränkung des diagnostischen Graubereichs der laborbasierten Scores. Diese zeichnen sich vor allem durch einen hohen negativen prädiktiven Wert aus und sind daher zum Ausschluss einer höhergradigen Fibrose in Risikokollektiven gut geeignet. Ein Screening auf fortgeschrittene Fibrose in Niedrig-Risiko-Populationen wird dagegen nicht empfohlen.

Andreas Geier

Kapitel 16. Diagnostik: Algorithmus und Leberbiopsie

Zusammenfassung

Etwa ein Viertel der Erwachsenen mit nicht-alkoholischer Fettlebererkrankung (NAFLD) zeigt eine nicht-alkoholische Steatohepatitis (NASH), die zu einer progressiven Leberfibrose und schließlich zu einer Zirrhose sowie auch zu einem hepatozellulären Karzinom führen kann. In den letzten 15 Jahren galt die Leberbiopsie als der Goldstandard der NAFLD-Diagnostik. In diesem Kapitel wird die Rolle nichtinvasiver Tests (serologische Marker, bildgebende Verfahren) bei der NAFLD-Bewertung analysiert, ausgehend von der geringen Adhärenz der Patienten für die hepatische Biopsie, möglichen Komplikationen und den damit verbundenen Kosten. Die Leberbiopsie bleibt die einzige Untersuchung, die zwischen einfacher Steatose und NASH unterscheiden kann. Die meisten NAFLD Patienten zeigen bioptisch nur eine Steatose (ohne Fibrose), die eine gute Prognose hat. Durch die Anwendung von Fibrosescores, Entzündungsmarkern im Serum und moderner Bildgebung in Kombination mit Elastografieverfahren wird die Leberbiopsie bei NAFLD nach und nach durch nicht invasive Verfahren ersetzt.

Elke Roeb

Kapitel 17. Psychosomatik der nichtalkoholischen Fettleber

Zusammenfassung

Das vorliegende Kapitel stellt die Pychosomatik der nicht-alkoholischen Fettlebererkrankung (NAFLD) dar. Diese ist mit der Binge-Eating-Störung verbunden, aber auch mit einer psychischen Labilität, die sich in häufiger emotionaler Verstimmtheit äußern kann. Betroffene haben offenbar Schwierigkeiten, sich psychisch und emotional zu regulieren. Spannung wird daher unter Umständen fälschlich als ein Hungergefühl interpretiert, wobei dann das Essen gewohnheitsmäßig zur Spannungsregulation dient. Das Kapitel beschreibt die psychodynamischen Aspekte des Geschehens, bei dem dysfunktionale Verarbeitungsmechanismen, mangelhafte Selbststeuerung und emotionale Labilität eine Abwärtsspirale in Gang setzen. Der ärztliche Umgang mit diesen Patienten erfordert daher psychosomatische Sensibilität, zumal die Behandlung in vielen Fällen hohe Anforderungen an die Belastbarkeit der Patienten stellt. Das Kapitel unterstreicht daher die Bedeutung der Arzt-Patient-Beziehung für die Führung dieser Patienten.

Matthias Vogel, Kathi Plauschin, Jörg Frommer

Kapitel 18. Therapie: Bewegung

Zusammenfassung

Bei der Behandlung der nicht-alkoholischen Fettlebererkrankung (NAFLD) spielt Sport eine zentrale Rolle, was sich auch in aktuellen Leitlinien widerspiegelt. Studien demonstrieren, dass mit steigender körperlicher Aktivität das Risiko einer NAFLD sinkt. Außerdem konnte gezeigt werden, dass durch körperliches Training der Fettgehalt der Leber reduziert und die Körperfettzusammensetzung günstig beeinflusst werden, und zwar unabhängig von einer Gewichtreduktion; zudem wird die Insulinresistenz vermindert. Dies unterstreicht die Bedeutung von körperlicher Aktivität in der Therapie der NAFLD, wobei Kraft- und Ausdauertraining vergleichbare Effekte zu haben scheinen. Hierbei besteht vermutlich eine Art Dosis-Wirkungs-Beziehung, da sowohl eine höhere Intensität als auch eine längere Dauer der Aktivität zu besseren Ergebnissen führen. Gelingt es den Patienten, zusätzlich ihr Körpergewicht zu reduzieren, potenzieren sich die positiven Effekte. Dies konnte auch histologisch gezeigt werden. Daten zur optimalen Gestaltung des Trainings fehlen bisher.

Johannes Weiss

Kapitel 19. Therapie: Diät

Zusammenfassung

Die Prävalenz der nicht-alkoholischen Fettleber (NAFLD) in Deutschland liegt bei ca. 30 %. Eine erhöhte Kalorienaufnahme ist ein Risikofaktor für die NAFLD, daher sind die meisten Patienten mit NAFLD entweder übergewichtig oder adipös. Es gibt zurzeit keine medikamentöse Gold-Standard-Behandlung für die NAFLD, daher wurde ein starker Fokus auf die Gewichtsabnahme und Lebensstilinterventionen in den Leitlinien gelegt. In diesem Kapitel werden die Empfehlungen der jüngsten Leitlinien für diätbasierte Interventionen bei NAFLD diskutiert, mit primärem Fokus auf den Makronährstoffen. Beispiele aus klinischen Studien werden gezeigt.

Caroline Sarah Stokes

Kapitel 20. Therapie von Begleiterkrankungen: Diabetes mellitus und Dyslipoproteinämie

Zusammenfassung

Die Prävalenz von nicht-alkoholischer Fettlebererkrankung (NAFLD), Adipositas und Typ-2-Diabetes (T2D) steigt rasch an. 75 % der adipösen Menschen weisen eine NAFLD auf und 50–75 % der Patienten mit T2D haben eine Fettleber. Aufgrund von gemeinsamen pathophysiologischen Mechanismen sind einige Therapiekonzepte, die bei T2D eingesetzt werden, ebenfalls bei NAFLD wirksam. Vor allem die Lebensstilmodifikation, optimal mit einer Gewichtabnahme von etwa 10 % des Körpergewichts, stellt die Grundlage der Therapie von NAFLD und metabolischen Erkrankungen dar. Gegenwärtig sind keine blutglukosesenkenden Pharmaka auch für die Behandlung der NAFLD zugelassen. Mehrere blutglukosesenkende Pharmaka senken allerdings den Leberfettgehalt, Daten aus kontrollierten Studien zur Verbesserung der Leberhistologie liegen für Pioglitazon und Liraglutid vor. Bezüglich der Therapie einer Dyslipidämie sind die Statine sicher und effektiv zu bewerten und weisen auch positive Effekten bei NAFLD auf, erhöhen aber das Risiko für die Entstehung eines Diabetes. Daten zu anderen Lipidsenkern sind derzeit noch heterogen.

Maria Apostolopoulou, Michael Roden

Kapitel 21. Spezifische Therapie – neue Medikamente

Zusammenfassung

Der Bedarf an effektiven Medikamenten zur Therapie der nicht-alkoholischen Steatohepatitis (NASH) auf dem Boden einer nicht-alkoholischen Fettlebererkrankung (NAFLD) steigt mit der zunehmenden Anzahl betroffener Patienten stetig. Dabei gibt es aktuell keine zugelassenen Wirkstoffe für die Behandlung der NASH, zahlreiche Präparate werden derzeit jedoch in klinischen Studien der Phasen 2 und 3 erprobt. Einige dieser Studien zeigen vielversprechende Ergebnisse mit relevanten Verbesserungen von Steatose, Fibrose und entzündlicher Aktivität. Aufgrund der komplexen und multifokalen Pathogenese der Grunderkrankung bietet sich eine Vielzahl an Substanzklassen mit diversen pharmakologischen Ansätzen und Wirkprinzipien an. Während bekannte antidiabetische Therapien auf ihre Wirksamkeit bei NASH hin untersucht werden, werden auch zahlreiche neue, spezifische Therapien entwickelt.

Naomi F. Lange, Jean-François Dufour

Kapitel 22. Kinder und Jugendliche mit Fettlebererkrankung

Zusammenfassung

Die nicht-alkoholische Fettlebererkrankung („nonalcoholic fatty liver disease“, NAFLD) ist mittlerweile die häufigste hepatobiliäre Erkrankung bei Kindern und Jugendlichen in Europa. Die NAFLD wird als Manifestation des metabolischen Syndroms verstanden und zeigt eine starke Assoziation zur Adipositas. Adipositas und Insulinresistenz sind die Hauptrisikofaktoren für eine Fettlebererkrankung bei Kindern und Jugendlichen. Die Diagnose einer NAFLD, vor allem in sehr jungem Alter, ist jedoch in jedem Fall kritisch zu hinterfragen, da andere, Adipositas-unabhängige- oder koexistierende Lebererkrankungen ähnliche Erscheinungsbilder haben. Es gibt eine Vielzahl von Erkrankungen, die mit dem Bild einer Fettleber mit oder ohne Transaminasenerhöhung einhergehen und die einzeln betrachtet zwar selten sind, aber in ihrer Gesamtheit einen beträchtlichen Anteil ausmachen. Dieses Kapitel gibt einen Überblick, wann und wie eine NAFLD bei Kindern und Jugendlichen diagnostiziert werden kann.

Thomas S. Weiß, Michael Melter

Kapitel 23. Hepatozelluläres Karzinom bei nicht-alkoholischer Steatohepatitis

Zusammenfassung

Die nicht-alkoholische Steatohepatitis (NASH) gilt als Hauptursache für die weltweit steigende Inzidenz des hepatozellulären Karzinoms (HCC). Die chronische hepatische Inflammation bei NASH stellt auch in Abwesenheit einer prädisponierenden Zirrhose einen Trigger der Hepatokarzinogenese dar. Es handelt sich um einen komplexen, multifaktoriellen Prozess, an dem verschiedene Risikofaktoren (genomische Instabilität, Adipositas, Diabetes mellitus u. a.) beteiligt sind. Die aus dieser Vielzahl von NASH-assoziierten Risiken resultierende Heterogenität der HCC erschwert die Definition einer zu screenenden Risikopopulation. Des Weiteren zeigen bisherige Ansätze der ultraschallbasierten HCC-Surveillance deutliche Limitationen, daher bedarf es der Evaluation alternativer, z. B. biomarkerbasierter, Screeningverfahren. Bei der Auswahl geeigneter HCC-Therapieverfahren bei Patienten mit NASH gilt es, neben dem meist höherem Lebensalter, die NASH-assoziierten und potenziell die Tumortherapie limitierenden Komorbiditäten zu berücksichtigen.

Jan Best, Ali Canbay

Kapitel 24. Lebertransplantation

Zusammenfassung

Die nicht-alkoholische Fettlebererkrankung (NAFLD) stellt aufgrund der Häufigkeit der Erkrankung ein multifaktorielles, fachübergreifendes Krankheitsbild dar. Bei Versagen von konservativen, medikamentösen Maßnahmen und bei weiterer Progredienz der Erkrankung kommt es zu den NAFLD-assoziierten hepatischen Komplikationen (Zirrhose, hepatozelluläres Karzinom), die dann eine Lebertransplantation bedürfen. Wegen der Multimorbidität im NAFLD-assoziierten Patientenkollektiv ist auf die richtige Auswahl von Operationstechniken und der immunsuppressiven Therapie zu achten. Letzteres spielt eine entscheidende Rolle bei der medizinischen Herausforderung der Vermeidung eines NAFLD-Rezidivs in der Phase nach der Lebertransplantation.

Aristotelis Perrakis, Roland S. Croner

Kapitel 25. Leberresektion

Zusammenfassung

Bei Patienten mit nicht-alkoholischer Fettlebererkrankung (NAFLD) und insbesondere Steatohepatitis (NASH) besteht eine erhöhte perioperative Morbidität und Mortalität. Daher kommt der Evaluation des nach der Resektion verbleibenden Lebergewebes quantitativ und qualitativ eine entscheidende Bedeutung zu. Präoperative Leberfunktionstests besitzen bei milder und mäßiger Steatose und Leberfibrose eine deutlich höhere Trennschärfe und haben daher in den letzten Jahren an Bedeutung gewonnen. Soweit präoperative Verbesserungen durch Re-Konditionierung, Hypertrophieinduktion, Reduktion von Entzündung oder Steatosegrades bzw. der Behandlung von Begleiterkrankungen möglich ist, sollten diese ggf. auch unter Verwendung von Bridging-Maßnahmen zur Anwendung kommen. Bei der chirurgischen Resektion sind, insbesondere bei eingeschränkter Leberfunktion, Parenchym-sparende Resektionsverfahren zu bevorzugen. Die Vorteile minimalinvasiver Techniken hinsichtlich des Zugangstraumas müssen mit dem eventuell erhöhten Parenchymverlust abgewogen werden.

Ingo Klein

Kapitel 26. Nicht-alkoholische Fettlebererkrankung als Komorbidität chronischer Lebererkrankungen

Zusammenfassung

Die nicht-alkoholische Fettlebererkrankung (NAFLD) spielt als hepatische Manifestation des metabolischen Syndroms, dessen Prävalenz steigt, eine zunehmend wichtige Rolle als Komorbidität in der Diagnostik und Therapie der chronischen Lebererkrankungen. Während bei der chronischen Hepatitis B im Gegensatz zur Hepatitis-C-Infektion keine spezifische Assoziation zu einer hepatischen Steatose vorzuliegen scheint, ist diese dennoch mit einer geringeren Wirksamkeit der antiviralen Therapie in Bezug auf die Fibroseregression verknüpft. Analog zeigt sich bei den autoimmunen und cholestatischen Hepatopathien ein erhöhtes Risiko einer Fibroseprogression, wenn zusätzlich eine nicht-alkoholische Fettlebererkrankung (NAFLD) vorliegt. Bei der Hämochromatose hingegen zeigt sich die Datenlage hinsichtlich eines signifikanten Zusammenhanges einer NAFLD und einer Fibrose weniger einheitlich. In diesem Kapitel soll der Zusammenhang zwischen NAFLD bzw. dem metabolischen Syndrom und anderen chronischen Lebererkrankungen näher beleuchtet werden.

Rafael Käser, Tobias Böttler

Kapitel 27. Medikamentenstoffwechsel

Zusammenfassung

Steatosis, Fibrose und Zirrhose im Rahmen der nicht-alkoholischen Fettlebererkrankung (NAFLD) bzw. Steatohepatitis (NASH) bedingen Veränderungen im hepatischen Stoffwechsel von Medikamenten. Je nach Substanz und Ausmaß der Leberveränderungen sind Aufnahme, intrazelluläre Verteilung, Metabolisierung und/oder Ausscheidung beeinträchtigt. Da bisher wenige klinische Daten zu dieser Fragestellung existieren, ist das Ausmaß der Veränderungen der Medikamentenwirkung insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittener Lebererkrankung häufig unklar (sowohl eine geringere als auch erhöhte Wirkung/Toxizität ist je nach Substanz denkbar). Das Kapitel referiert grundlagenwissenschaftliche und klinische Erkenntnisse zu möglichen Veränderungen und gibt praktische Hinweise für die Eindosierung und Überwachung der Pharmakotherapie von NASH-Patienten.

Christoph G. Dietrich

Kapitel 28. Bariatrische Operation

Zusammenfassung

Übergewicht und Adipositas sind die drängendsten gesundheitspolitischen Herausforderungen des 21. Jahrhunderts. Es leiden aktuell über 50 % der deutschen Bevölkerung an Übergewicht, hiervon über 20 % an Adipositas. Fettstoffwechselstörungen und Diabetes mellitus stellen häufige Begleiterkrankungen bei Adipositas dar. Diese Komorbiditäten begünstigen die Entstehung einer nicht-alkoholischen Fettlebererkrankung (NAFLD). Die bariatrische Chirurgie ist evidenzbasiert die derzeit effektivste Therapie zur Behandlung der morbiden Adipositas und deren Begleiterkrankungen. So verbessern sich bei Patienten mit NAFLD postoperativ die hepatische Inflammation und Fibrose bis hin zur Komplettremission. Aufgrund der vom Gewichtverlust unabhängigen günstigen Effekte auf die metabolischen Begleiterkrankungen wurde der Begriff „metabolische Chirurgie“ geprägt. Das Verständnis der Wirkungsweise dieser Operationen bietet einen wissenschaftlichen Ansatz zur Entwicklung von konservativen Therapien.

Ilona Hering, Florian Seyfried

Kapitel 29. Schlanke Patienten

Zusammenfassung

Die nicht-alkoholische Fettlebererkrankung (NAFLD) ist die hepatische Manifestation des metabolischen Syndroms und geht daher mit Komorbiditäten wie Dyslipidämie oder Diabetes einher. Obwohl die NAFLD vorwiegend bei übergewichtigen und adipösen Individuen auftritt, haben Studien in den letzten Jahren NAFLD auch bei nicht fettleibigen Patienten nachgewiesen. In diesem Kapitel diskutieren wir Pathogenese und aktuelle Behandlungsmöglichkeiten der nicht-alkoholischen Fettlebererkrankung bei normalgewichtigen Patienten. Die zentrale Frage ist, welche endogenen und exogenen Faktoren dazu führen, dass eine Person mit einem normalen Body-Mass-Index (BMI) eine Fettleber entwickelt. Wir fassen zusammen, wie über die bekannten, zur Leberverfettung prädisponierenden genetischen Varianten hinaus endogene und exogene Faktoren eine Rolle spielen können. Ein besonderes Augenmerk gilt den wegen abweichender BMI-Kriterien nach unserem Maßstab normalgewichtigen Individuen asiatischer Herkunft. Wir schlussfolgern, dass Patienten mit ungewöhnlich starker zentraler Fettdeposition und wiederholt erhöhten Leberwerten auch bei normalem BMI auf eine NAFLD hin untersucht werden sollten.

Roman Liebe, Marcin Krawczyk

Kapitel 30. Sekundäre Ursachen der Steatosis hepatis und Steatohepatitis

Zusammenfassung

Als sekundäre Steatosis hepatis und Steatohepatitis wird eine Leberverfettung bezeichnet, welche nicht auf dem Boden eines metabolischen Syndroms oder eines übermäßigen Alkoholkonsums basiert. Die Ursachen für eine sekundäre Steatohepatitis sind vielfältig. Häufige Auslöser sind Medikamente, angeborene oder erworbene Fettstoffwechselstörungen, andere Grunderkrankungen wie z. B. Morbus Wilson, chronisch-entzündliche Darmerkrankungen oder auch eine Schwangerschaft. Daneben kann eine sekundäre Steatohepatitis auch als Begleiterkrankung bei anderen Lebererkrankungen auftreten, z. B. bei der chronischen Hepatitis-C-Virusinfektion. Differenzialdiagnostisch sollten sekundäre Ursachen einer Steatosis hepatitis ausgeschlossen werden, bevor die Diagnose einer nicht-alkoholischen Fettlebererkrankung (NAFLD) gestellt werden kann. Die Pathogenese der sekundären Steatohepatitis und davon abhängig auch das therapeutische Vorgehen basieren auf dem jeweiligen Auslöser und können sich deutlich von der Pathogenese und Therapie der nicht-alkoholischen Steatohepatitis unterscheiden.

Katharina Luise Hupa-Breier, Elmar Jaeckel

Kapitel 31. Sprue, Morbus Wilson und hereditäre Speichererkrankungen

Zusammenfassung

Eine Fettleber sowie deren progressivere Formen wie eine Fettleberhepatitis oder eine Fettleberzirrhose können neben den häufigsten Ursachen, wie die nicht-alkoholische Fettlebererkrankung (NAFLD), die alkoholische Fettlebererkrankung (AFL) oder eine Virusinfektion, auch Folge seltener Erkrankungen sein, wie zum Beispiel einer Sprue oder die hereditären Speicherkrankheiten. In diesem Kapitel wird auf die Sprue sowie auf die Sphingolipidosen Morbus Gaucher und Niemann-Pick, den Morbus Wilson und die genetisch bedingte Defizienz der lysosomalen sauren Lipase als Vertreter der lysosomalen Speicherkrankheiten eingegangen. Obwohl sich alle Erkrankungen wie ein Chamäleon durch ihr heterogenes klinisches Erscheinungsbild verhalten, so bleibt allen gemeinsam die hepatische Beteiligung. Meistens stellt sogar die hepatische Manifestation das erste – initial meist „stumme“ – Symptom dar.

Anna-Sophia Leven, Ali Canbay

Kapitel 32. Nicht-alkoholische Fettlebererkrankung und Alkoholkonsum

Zusammenfassung

Die Definition einer nicht-alkoholische Fettlebererkrankung (NAFLD) schließt relevanten Alkoholkonsum aus. Trotzdem ist Alkoholkonsum bei NAFLD-Patienten weit verbreitet, sodass die Frage nach möglichen Folgen des Alkoholkonsums auf den Verlauf einer NAFLD wichtig ist. Die leberschädigende Wirkung von Alkohol beruht unter anderem auf der Toxizität seines ersten Metaboliten Azetaldehyd und der Verstärkung einer Fettleber. Klinische Studien mit sehr unterschiedlichem Studiendesign haben gezeigt, dass hoher Alkoholkonsum von >30 g reinem Alkohol am Tag eine NAFLD verstärkt, während der progressionsfördernde Effekt bei kleinen Mengen und nur gelegentlichem Konsum nicht nachweisbar war. Einige Studien suggerieren sogar einen günstigen Effekt von leichtem Alkoholkonsum auf die NAFLD-Progression, was jedoch nicht dazu verleiten sollte, eine Empfehlung dazu auszusprechen, da longitudinale Studien unter Berücksichtigung des gesundheitlichen Gesamtrisikos fehlen oder sogar eine Risikoerhöhung für die Gesamtmortalität zeigen.

Felix Stickel, Christian Datz

Kapitel 33. Genussmittel und Fettleber

Zusammenfassung

Kaffeekonsum reduziert die Gesamtmortalität und hat in einer täglichen Menge von bis zu vier Tassen günstige Gesundheitsauswirkungen. Hoher Kaffeekonsum reduziert das Risiko für die Entwicklung einer Fettleber und die Fibroseprogression. Teekonsum ist mit einer Reduktion der Gesamtmortalität und mit einem erniedrigten Fettleberrisiko assoziiert. Grünteeextrakte können in hoher Dosis lebertoxisch sein. Der Konsum von mit Zucker gesüßten Softdrinks ist mit einer erhöhten Rate an Fettlebererkrankungen assoziiert, nicht aber der Konsum von Softdrinks mit Zuckerersatzstoffen. Der Konsum dunkler Schokolade ist assoziiert mit einer Reduktion der kardiovaskulären Mortalität und einer Besserung des metabolischen Syndroms sowie möglicherweise auch der Fettleber. Chili und Peperoni haben günstige Wirkungen auf das metabolische Syndrom und möglicherweise auch auf die Fettleber. Nikotin erhöht die Inzidenz der Fettleber und die Fibrose-Progression. Cocain, Ecstasy und Amphetamine führen zu einer akuten toxischen Leberschädigung und nicht zur Fettleber.

Claus Niederau

Kapitel 34. Gesundheitsökonomie

Zusammenfassung

Die Fettlebererkrankung als chronisches Leberleiden stellt für die ambulante und stationäre Gastroenterologie eine große Herausforderung dar. Häufig werden die Erkrankungen im Frühstadium nicht erkannt, sodass zum Zeitpunkt der Diagnose bereits irreversible Organschäden vorliegen können. Diese führen zu deutlichen Einschränkungen der Lebenserwartung und der Lebensqualität der Patienten und ziehen zudem erhebliche ökonomische Kosten (direkt und indirekt durch den Krankheitsausfall) für die Volkswirtschaft nach sich. Es ist zu erwarten, dass durch die zunehmende Komplexität pharmakologischer Therapien die finanziellen Aufwendungen für den Arztbesuch und die Diagnostik, aber auch für die Therapie fettleberbedingter Komplikationen weiter steigen werden.

Jan Zeidler, Ansgar Lange, Johann-Matthias von der Schulenburg

Kapitel 35. Die Bedeutung der Versorgungsforschung

Zusammenfassung

Die Versorgungsforschung untersucht den Einsatz, den Erfolg und auch die Risiken neuer medizinischer diagnostischer und therapeutischer Verfahren. Die nicht-alkoholische Fettlebererkrankung (NAFLD) eignet sich in besonderem Maße für die Versorgungsforschung. Bei schätzungsweise 25 % der deutschen Bevölkerung sind Zeichen der NAFLD erkennbar. Jedoch ist unbekannt, wie viele Individuen tatsächlich an einer fortgeschrittenen Fibrose oder einer Steatohepatitis leiden. Auch sind weiterhin Fragen zum natürlichen Krankheitsverlauf, z. B. genetische und Umweltfaktoren, die eine Fibroseprogression begünstigen, nicht vollständig beantwortet. Hierzulande haben sich in den letzten Jahren einige Netzwerke gebildet, die schon jetzt den maßgeblichen nationalen Beitrag zur Versorgungsforschung bei der NAFLD leisten.

Wolf Peter Hofmann

Kapitel 36. Endpunkte klinischer Studien

Zusammenfassung

Die nicht-alkoholische Fettlebererkrankung (NAFLD) zeigt einen hoch variablen Verlauf. Dies erschwert die Planung und Durchführung klinischer Studien und die Wahl geeigneter, relevanter Endpunkte. Neue Therapieansätze, die derzeit in klinischen Studien untersucht werden, sind sehr vielversprechend. Bislang fehlt aber der wissenschaftliche Nachweis, dass diese Substanzen das langfristige Outcome verbessern. Als „Surrogat“ für solche langfristigen Outcome-Daten wird von den europäischen und amerikanischen Zulassungsbehörden eine erhebliche Verbesserung der Leberhistologie durch die Intervention gegenüber einer Vergleichsbehandlung (derzeit Placebo) für eine „konditionale Zulassung“ akzeptiert. Daneben müssen Langzeitbeobachtungen angeschlossen werden, um Auswirkungen der Behandlung auf „Patienten-relevante Endpunkte“. Bei pädiatrischer NASH müssen aufgrund praktischer Hindernisse, hormoneller Veränderungen in der Pubertät und höchsten Sicherheitsanforderungen Anpassungen im Studiendesign erfolgen. Bei erwachsenen Patienten mit Zirrhose durch eine nicht-alkoholische Steatohepatitis sind eine Abnahme des Portaldrucks sowie klinische Endpunkte in Studien relevanter geworden. Die Berücksichtigung der natürlichen Fluktuation der Erkrankung, die klinische Auswirkung des gewählten primären Endpunkts und Faktoren, die die Placebo-Ansprechrate beeinflussen können, werden die zuverlässige Beurteilung potenzieller Therapien für NASH erleichtern.

Frank Tacke

Kapitel 37. Gutachtertätigkeit

Zusammenfassung

Für eine “Fettleber (auch nutritiv toxisch) ohne Mesenchymreaktion” ist nach den derzeitig gültigen versorgungsmedizinischen Grundsätzen (VG) der Versorgungsmedizin-Verordnung ein Grad der Behinderung (GdB) von 0–10 vorgesehen. Daher werden die Erkrankungsfolgen durch nicht-alkoholische Fettleberhepatitis (NASH) häufig nicht berücksichtigt. In diesem Beitrag wird die zentrale Bedeutung der in den VG festgelegten Definitionen für die Bewertung von Erkrankungsfolgen für die Gutachtertätigkeit allgemein beschrieben. Für die Bewertung NASH-assoziierten Erkrankungsfolgen ohne Fibrose oder Zirrhose wird vorgeschlagen, analog zur der in den VG vorgeschlagenen Bewertung für die "chronische Hepatitis durch Hepatitis C bei fehlender Histologie" vorzugehen. Danach können länger als sechs Monate anhaltende NASH-bedingte Leberwerterhöhungen die Vergabe eines Einzel-GdB von mindestens 30 begründen und damit im Falle zusätzlich bestehender Beeinträchtigungen die Grundlage für eine Anerkennung einer Schwerbehinderung legen. Die NASH-assoziierte Leberfibrose oder Zirrhose wird nach VG wie Leberfibrose oder Zirrhose anderer Ätiologien bewertet. Zusätzlich zum Vorhandensein einer Fibrose oder Zirrhose sollte der zeitliche Verlauf der NASH assoziierten Leberwerterhöhungen daher gut dokumentiert und in den Befundberichten an die Leistungsträger und Sozialgerichte aufgeführt werden.

Christoph Reichel, Gerald Denk

Kapitel 38. Ein Ausblick in die Zukunft

Zusammenfassung

Die nicht-alkoholische Fettlebererkrankung (NAFLD) wird in der westlichen Welt zunehmen, Prognosen gehen von einer Verdoppelung der NASH-Zirrhosen bis ins Jahr 2030 aus. Bis heute sind in Deutschland keine Versorgungsstrukturen etabliert und weltweit sind keine Medikamente zur Behandlung von Patienten mit NAFLD zugelassen. FDA und EMA haben die Identifizierung von NASH-spezifischen Medikamenten daher zu einem wesentlichen „unmet medical need“ erklärt. Die Weiterentwicklung der Screening-Algorithmen und deren Integration in die Versorgungsstrukturen sind eine erste wichtige Voraussetzung für zukünftige Therapiestrategien. Neue Therapieansätze, die derzeit in klinischen Studien untersucht werden, sind bereits sehr vielversprechend. Der wichtigste Aspekt ist dabei die signifikante Reduktion der prognostisch relevanten hepatischen Fibrose. In klinischer Entwicklung sind derzeit unter anderem Agonisten nukleärer Hormonrezeptoren (FXR- und PPAR-Agonisten), Chemokinrezeptor-Inhibitoren, Agonisten des Schilddrüsenhormonrezeptors β(THR-β) sowie Analoga enterohepatischer Hormone (GLP-1 und FGF 21) und SGLT2-Inhibitoren. Es bleibt zu klären, inwiefern alle Patienten mit relevanter NASH-Fibrose (F2 und 3) oder nur die Patienten mit dem unmittelbar höchsten Progressionsrisiko zur Zirrhose (F3) zukünftig eine spezifische medikamentöse Therapie erhalten sollten. Die Obeticholsäure ist als einziges Medikament mit einem signifikanten Benefit in der Phase-3-Interimsanalyse der primäre Kandidat für die erste konditionale Zulassung.

Andreas Geier

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