Perioperative Kardioprotektion – „From bench to bedside“

Die zeitnahe Wiederherstellung der Durchblutung nach stattgefundener Ischämie stellt mit die wichtigste Behandlungsstrategie im klinischen Alltag dar, um das Ausmaß eines myokardialen Infarktareals zu begrenzen, und ist damit entscheidend für die Mortalität und Morbidität der Patienten. Paradoxerweise führt die Reperfusion nach einer Ischämie jedoch auch zu einem Schaden und Untergang von Kardiomyozyten, ist mitverantwortlich für bis zu 50 % der finalen Infarktgröße und mindert somit den vorteilhaften Effekt der wiederhergestellten koronaren Perfusion [1]. Dieser zusätzliche Gewebeschaden wird als Ischämie- und Reperfusionsschaden (I/R-Schaden) bezeichnet und beruht auf dynamischen zellulären Prozessen, hervorgerufen durch die mangelnde Sauerstoffversorgung in den Kardiomyozyten.

In Kürze zusammengefasst (Abb. 1) führen die anaeroben Bedingungen zu einem Mangel an Adenosintriphosphat (ATP) – und damit zur Inhibition ATP-abhängiger Membrantransporter – und einer Akkumulation von Lactat, was wiederum zu einer Reduktion des pH-Werts unter 7,0 führt [2]. Um diese Acidose auszugleichen, werden Protonen (H⁺) im Austausch gegen Natrium aus der Zelle heraustransportiert. Die daraus resultierende Natriumakkumulation in der Zelle induziert wiederum eine Umkehr des Natrium-Kalzium-Antiporters, wodurch zwar Natrium aus der Zelle eliminiert wird, die Kalziumkonzentration intrazellulär jedoch ansteigt. Durch die Reperfusion und das Wiederangebot von Sauerstoff kann der pH-Wert – durch die wiedereinsetzenden aeroben Prozesse – nahezu unmittelbar wieder auf Normalwerte angeglichen werden. Diese rapide pH-Verschiebung sowie der am Ende der Ischämie vorliegende intrazelluläre Kalziumüberschuss und zuletzt auch die – durch den oxidativen Stress freigesetzten – reaktive Sauerstoffspezies (ROS) führen zu einer Öffnung der mitochondrialen Permeabilität-Transition-Pore (mPTP) [1, 2]. Bei der mPTP handelt es sich um eine nichtspezifische Pore zwischen der inneren und äußeren Mitochondrienmembran, welche den Einstrom von Molekülen bis zu einem Molekulargewicht von 1500 Da erlaubt. Eine verlängerte Öffnung der mPTP resultiert in einem Verlust des mitochondrialen Membranpotenzials. Den Molekülen folgend strömt zudem Wasser entlang des osmotischen Gradienten in das Mitochondrium, was eine Schwellung und letztendlich Ruptur der äußeren Mitochondrienmembran mit Freisetzung proapoptotischer Faktoren bewirkt [3, 4]. Zuletzt führt der intrazelluläre Kalziumüberschuss, welcher durch die Ruptur der Mitochondrien noch verstärkt wird, zu einer Hyperkontraktur der Kardiomyozyten und damit zu einer weiteren Schädigung der Zellmembran der betroffenen und benachbarten Zellen.

Auch wenn die grundlegenden Mechanismen der Kardioprotektion noch nicht abschließend im Detail geklärt sind, konnte bereits eine Vielzahl an beteiligten Signalwegen und Mediatoren identifiziert werden (Abb. 2; [6, 7]). An dieser Stelle sind insbesondere der Reperfusion-injury-salvage-kinase(RISK)- und Survivor-activating-factor-enhancement(SAFE)-Signalweg hervorzuheben, welche untereinander interagieren und das Mitochondrium als Endeffektor beeinflussen [5, 8, 9].

Vereinfacht zusammengefasst führt die Aktivierung des RISK-Signalweges, über G‑Protein-gekoppelte Rezeptoren, u. a. zu einer erhöhten Aktivität der Phospatidylinositol-3-Kinase (PI3K) sowie der nachgelagerten Proteinkinase B, Proteinkinase A und der „extracelullar-signal regulated kinases“ (ERK) [11]. Diese wiederum phosphorylieren die Proteinkinase C, endotheliale Stickstoffmonoxidsynthase (eNOS) und Glykogensynthasekinase-3 β (GSK3β). Phosphorylierte GSK3β liegt dadurch als inaktive Form vor, wodurch die Öffnung der mPTP inhibiert wird [7, 8].

Der SAFE-Signalweg beruht auf der Phosphorylierung von Januskinasen (JAK) über eine Bindung von Tumor-Nekrose-Faktor‑α (TNF-α) an die zugehörigen TNF-Typ-2-Rezeptoren [12]. Die JAK wiederum phosphoryliert und aktiviert „signal transducers and activators of transcription“ (STAT), wodurch ROS und die mPTP-Aktivität reguliert werden [13].

Aufgrund der Aktivierung dieser Signalwege kommt es zu einer verminderten Öffnungswahrscheinlichkeit der oben beschriebenen mPTP (Abb. 1), was folglich den durch Schwellung und Ruptur der Mitochondrienmembran sowie Freisetzung proapoptotischer Faktoren hervorgerufenen I/R-Schaden abschwächt [8, 14].

Neben der Regulierung der mPTP scheinen auch die mitochondrialen Kaliumkanäle im Kontext der Kardioprotektion entscheidend zu sein. In mehreren experimentellen Studien konnten hier insbesondere die mitochondrialen ATP- und kalziumabhängigen Kaliumkanäle identifiziert werden [15‐17], welche durch Öffnung und damit Kaliumeinstrom zu einer Abnahme des mitochondrialen Membranpotenzials führen, was schließlich den Einstrom von Kalzium mindert und die Menge reaktiver Sauerstoffverbindungen reduziert [18]. Diese Mechanismen führen ebenfalls zu einer verringerten Öffnungswahrscheinlichkeit der mPTP und damit zur Protektion des Herzens gegen einen I/R-Schaden [3]. Paradoxerweise scheint im Kontext der Kardioprotektion bezüglich der Regulierung mitochondrialer Prozesse nicht das „Alles-oder-nichts“-Prinzip führend zu sein. So konnte gezeigt werden, dass eine gewisse Menge an ROS und auch eine transiente bzw. reversible Öffnung der mPTP essenziell sind, um eine Protektion der Kardiomyozyten zu erzielen. Lediglich die dauerhafte Aktivierung der mPTP und überschießende Mengen reaktiver Sauerstoffverbindungen scheinen schädlich zu sein [8].

Die bekannten Signalwege der ischämischen Konditionierungsstrategien (IPC und RIPC) können auch durch Applikation diverser pharmakologischer Substanzen imitiert werden und so eine Protektion des Herzens gegen einen I/R-Schaden vermitteln [29]. Die pharmakologische Postkonditionierung ist dabei vermutlich die aussichtsreichste Strategie: nichtinvasiv, praktikabel und problemlos nach Auftreten des ischämischen Ereignisses durchführbar. Insbesondere Medikamente, die bereits im klinischen Alltag eingesetzt werden, scheinen hierbei vielversprechende Kandidaten für die erfolgreiche Translation von „bench to bedside“. Im Folgenden Abschnitt werden daher konkret die im anästhesiologischen Alltag relevanten Medikamente in den Fokus genommen.

Die Unterschiede zwischen einer experimentellen Untersuchung und einer pragmatischen klinischen Studie sind offensichtlich sehr groß. Während die Versuche im Labor in der Regel unter klar definierten Bedingungen strikt nach Protokoll ablaufen, muss im klinischen Setting eine Vielzahl von Einflussgrößen berücksichtigt werden. Dazu zählen ganz besonders Komorbiditäten sowie Komedikationen, die potenziell zu einer Verfälschung der Ergebnisse führen können. Ein Schwerpunkt der Forschung der letzten Jahre wurde auf den Einfluss einer diabetischen Erkrankung sowie des Patientenalters gelegt [76, 77]. Bezüglich des Diabetes mellitus gibt es bereits Hinweise darauf, dass eine Hyperglykämie kardioprotektive Effekte negativ beeinflussen könnte. Wie bereits erwähnt, konnten tierexperimentelle Untersuchungen zeigen, dass sowohl RIPC als auch pharmakologische Strategien der Kardioprotektion in einem Rattenmodell mit Typ-2-Diabetes zu keiner signifikanten Reduktion der Infarktgröße führen [31, 76, 78, 79].

Im klinischen Setting existieren bisher nur wenige Studien, die sich mit der Frage beschäftigt haben, ob RIPC bzw. eine pharmakologische Konditionierung durch das Vorliegen eines Diabetes mellitus negativ beeinflusst werden könnte. So konnte eine retrospektive Studie beispielsweise zeigen, dass RIPC bei Diabetikern keinen positiven Effekt hatte und sich sogar negativ auswirkte, wenn Patienten Sulfonylharnstoffe in ihrer Medikation hatten [80]. Eine mögliche Erklärung für den negativen Effekt könnte der Einfluss von Sulfonylharnstoffen auf mitochondriale Kaliumkanäle sein. Dieser Aspekt wurde bereits in weiteren Studien zur ischämischen Konditionierung untersucht. So konnte eine Studie an humanem Gewebe des rechten Vorhofes zeigen, dass der Effekt von IPC durch die Langzeiteinnahme von Sulfonylharnstoffen blockiert wird. Eine weitere prospektive placebokontrollierte Studie mit einer ähnlichen Fragestellung unterscheidet zusätzlich zwischen den verschiedenen Wirkstoffen und kommt zu dem Schluss, dass der protektive Effekt von IPC durch die Einnahme von Glibenclamid blockiert wird, bei Einnahme von Glimepirid jedoch erhalten bleibt. Um den klinischen Einfluss von Diabetes mellitus auf pharmakologische und nichtpharmakologische kardioprotektive Therapien evidenzbasiert beurteilen zu können, bedarf es weiterer großer Studien mit translationalem Ansatz.

Im Hinblick auf das Patientenalter geht es u. a. um die Tatsache, dass die Alterung des Herzens zu strukturellen Veränderungen führt, die die Freisetzung der kardioprotektiv wirksamen humoralen Faktoren beeinflussen könnten [81]. Zudem haben ältere Patienten häufiger kardiovaskuläre Vorerkrankungen und nehmen damit begleitend Medikamente ein, wie z. B. Acetylsalicylsäure, Statine oder diverse Antihypertonika, die einen Einfluss auf Mechanismen der Kardioprotektion haben könnten [10, 82]. Im Hinblick auf die Interferenz zwischen Kardioprotektion und Komedikationen liegt derzeit die beste Evidenz für Thrombozytenaggregationshemmer vor. Diese scheinen selbst einen kardioprotektiven Effekt zu vermitteln, was möglicherweise limitierend ist, für den Nachweis eines zusätzlichen kardioprotektiven Effektes durch RIPC oder eine pharmakologische Konditionierung [76]. Bezüglich des Einflusses des Alters konnte eine prospektive, randomisierte Studie mit 80 Patienten zeigen, dass der kardioprotektive Effekt von RIPC bei Patienten über 68 Jahren abgeschwächt ist [83]. Eine weitere Studie kam zu dem Schluss, dass die myokardiale Ischämietoleranz bei jüngeren Patienten höher ist als bei Patienten über 65 Jahren, was ebenfalls dafür sprechen könnte, dass kardioprotektive Strategien bei dieser Patientengruppe weniger effektiv sind [84]. Ob ältere Patienten aus den genannten Gründen wirklich schlechter auf kardioprotektive Therapien ansprechen, kann bislang allerdings noch nicht abschließend beantwortet werden. Eine ausführlichere Übersicht zum Einfluss von Diabetes mellitus und fortgeschrittenem Alter auf Mechanismen der Kardioprotektion bieten weitere bereits veröffentlichte Übersichtsarbeiten [76, 77].

Einen wichtigen Einflussfaktor, der v. a. im Hinblick auf die limitierte Translation im perioperativen Setting diskutiert wird, stellt die Wahl des Anästhesieverfahrens dar. Propofol scheint, basierend auf experimentellen Daten, mit kardioprotektiven Mechanismen zu interferieren [45, 46]. Interessant ist in diesem Zusammenhang v. a., dass 2 multizentrische, randomisierte kontrollierte Studien zum Effekt von RIPC bei herzchirurgischen Patienten jeweils eine propofolbasierte Anästhesie verwendet haben und beide keine Verbesserung des klinischen Outcome zeigen konnten [72, 75]. So kommt der ERICCA Trial von Hausenloy et al. in einer randomisierten kontrollierten Multizenterstudie mit 1612 Patienten zu dem Schluss, dass RIPC bei Patienten, die sich einer koronaren Bypass- bzw. einer Herzklappenoperation unterziehen, und bei denen die Aufrechterhaltung der Allgemeinanästhesie mit Propofol erfolgte, zu keiner Verbesserung des klinischen Outcome führt [72]. Ein ähnliches Ergebnis lieferte der deutsche RIPHeart Trial von Meybohm et al., der in 1403 herzchirurgischen Patienten mit propofolbasierter Anästhesie ebenfalls keinen relevanten Benefit von RIPC zeigen konnte [75]. Beide Studien verwendeten einen zusammengesetzten primären Endpunkt aus Mortalität und kardiovaskulären Komplikationen. Eine 2018 veröffentlichte Sekundäranalyse des RIPHeart Trial zeigte außerdem, dass RIPC in dieser Studie zu keiner Freisetzung der kardioprotektiven humoralen Faktoren führte, was die Hypothese eines negativen Einflusses von Propofol zusätzlich unterstreicht [85]. Die Wahl des Anästhesieverfahrens stellt daher aktuell einen der vielversprechendsten Ansatzpunkte bei der Planung zukünftiger Studien dar. Eine Allgemeinanästhesie könnte auch ohne den Einsatz von Propofol erfolgen und stattdessen alternative Hypnotika zur Einleitung und volatile Anästhetika zur Aufrechterhaltung der Anästhesie verwendet werden. Erwähnenswert ist jedoch, dass aktuell noch unklar ist, ob eine Einmalgabe von Propofol als Einleitungshypnotikum bereits Einfluss auf kardioprotektive Effekte nimmt oder lediglich die kontinuierliche Applikation in dieser Hinsicht von Bedeutung ist.

Die meisten klinischen Studien zum Thema Kardioprotektion wurden an Patienten mit akutem Myokardinfarkt (AMI) und Indikation zur Koronarangiographie durchgeführt. Hierbei handelt es sich also um Strategien der Postkonditionierung, da das ischämische Ereignis in der Vergangenheit liegt. Bei Patienten mit AMI hängt der kardioprotektive Effekt jedoch von vielen Faktoren ab, u. a. von der Größe und Lokalisation des Infarktes oder auch vom Zeitpunkt bzw. Resultat der Koronarangiographie. Im Gegensatz dazu handelt es sich im herzchirurgischen Setting um eine geplante, globale Ischämie, in der Regel mit Einsatz der Herz-Lungen-Maschine, sodass hier auch Strategien der Präkonditionierung eingesetzt werden können. Diesbezüglich muss aber bedacht werden, dass herzchirurgische Patienten häufig bereits präoperativ Angina-pectoris-Beschwerden hatten, was eine eigene Art von ischämischer Präkonditionierung darstellt [86, 87] oder z. B. mit Glyceroltrinitrat vorbehandelt wurden, einem Wirkstoff, dem ebenfalls kardioprotektive Effekte zugeschrieben werden [88]. Beides könnte die Wirkmechanismen einer kardioprotektiven Behandlung beeinflussen, und so bestehen auch hier mögliche Störfaktoren, die es bei der Interpretation der klinischen Daten zu berücksichtigen gilt.

Bezüglich der großen Diskrepanz zwischen experimentellen und klinischen Ergebnissen soll ein weiterer Aspekt hier noch einmal ganz besonders beleuchtet werden: die Wahl des Studiendesigns bzw. die methodologische Herangehensweise. Unter dem Aspekt, dass klinische Studien eher ein heterogenes Patientenkollektiv mit diversen möglichen Einflussfaktoren (Diabetes mellitus, Arteriosklerose, Alter, Komedikation) abbilden, sollten experimentelle Studien vermehrt auch auf die Betrachtung eben genau dieser Einflussgrößen ausgerichtet sein. Während experimentelle Studien am gesunden Tier die Basis bilden, um grundlegende Signalwege und Mechanismen zu verstehen, sollten im nächsten Schritt Tiermodelle durchgeführt werden, welche mögliche Einflüsse von Pathologien auf Kardioprotektion untersuchen. Diese Relevanz wird unterstrichen durch die bisher bestehenden experimentellen Studien (z. B. Einfluss von DM 2 auf ischämische und pharmakologische Kardioprotektion), welche bereits negative Einflüsse von einzelnen Pathologien auf Konditionierungsstrategien nachweisen konnten. Wenn man dann an dem Punkt angekommen ist, dass eine kardioprotektive Behandlung auf der Basis experimenteller Erkenntnisse am Patienten getestet werden soll, dann folgt klassischerweise zunächst eine sog. Proof-of-concept-Studie. Im Bereich der Kardioprotektion handelt es sich dabei in der Regel um eine Studie, die eine kurzfristige Reduktion der Infarktgröße, in der Regel definiert als reduzierte Freisetzung von Troponin, als primären Endpunkt untersucht. Auch hierbei müssen aber zwei wichtige Punkte bedacht werden: Nicht nur die kardioprotektive Behandlung selbst, sondern beispielsweise auch das unmittelbare chirurgische Trauma einer herzchirurgischen Operation beeinflusst das Ausmaß des I/R-Schadens und schließlich die Troponinfreisetzung. Unter dem Aspekt, dass die Troponinfreisetzung abhängig vom Operationsausmaß stark variieren kann [89], könnte der primäre Endpunkt möglicherweise verfälscht werden. Daher scheinen Biomarker den myokardialen Schaden nicht gleichermaßen sensitiv abzubilden, wie z. B. bildgebende Verfahren oder die Messung der Infarktgröße im tierexperimentellen präklinischen Setting [90]. Weiterhin ist es auch im Rahmen einer Proof-of-concept-Studie sinnvoll, die untersuchte Studienpopulation zunächst klar zu definieren, um möglichst nah an die Gegebenheiten einer experimentellen Voruntersuchung heranzukommen. Erst der letzte Schritt wäre dann die Konzeption einer pragmatischen klinischen Studie, die das langfristige Patienten-Outcome untersucht. Diese Reihenfolge wird nicht immer eingehalten und könnte ein weiterer relevanter Grund für die limitierte Translation präklinischer Daten in die Klinik sein. Dazu kommt die Tatsache, dass sehr viele verschiedene Endpunkte verwendet werden (z. B. Mortalität vs. Lebensqualität), und auch die Durchführung der entsprechenden Behandlungen erfolgt teilweise auf sehr unterschiedliche Art und Weise (z. B. bezüglich der Anzahl an RIPC-Zyklen oder der Dosierung eines Wirkstoffes). Das Resultat ist eine Flut an unterschiedlichsten Studien, die nur sehr schwer miteinander verglichen werden können.