Retroperitoneale Fibrose (Morbus Ormond)

Bei der retroperitonealen Fibrose (RPF) handelt es sich um eine seltene chronisch entzündlich-fibrosierende Erkrankung des hinteren Bauchraumes. Sie ist gekennzeichnet durch die gutartige Vermehrung von retroperitonealem Weichteilgewebe. In ihrer typischen Lokalisation breitet sich die Fibrose symmetrisch um die Aorta aus, beginnt unterhalb der Nierenstielgefäße und reicht bis unterhalb der Aortenbifurkation (Abb. 1). Bei ihrer Ausbreitung erreicht die Fibrose meist als erstes Organ die Ureteren, so dass eine obstruktive Uropathie mit konsekutiver Hydronephrose die häufigste Komplikation dieser Erkrankung ist.

Obwohl die Anzahl der Forschungsartikel zum Thema Retroperitoneale Fibrose in den letzten Jahren stetig angestiegen ist, zeigen sich nur wenige neue relevante Erkenntnisse über dieses seltene Krankheitsbild.

Die Erstbeschreibung der retropertionealen Fibrose erfolgte im Jahr 1905 durch Albarran. Als eigenständige Erkrankung gilt sie jedoch erst seit 1948, als J.K. Ormond zwei Fälle der Erkrankung veröffentlichte. Seit diesem Zeitpunkt wird die Erkrankung auch als Morbus Ormond bezeichnet.

Grundsätzlich erfolgt eine Einteilung in eine primäre/idiopathische und sekundäre Form der retroperitonealen Fibrose, wobei eine definitive Zuordnung in der Klinik nicht immer möglich ist. In mehr als 2/3 der Fälle kann keine definitive Ursache gefunden werden, so dass von einer idiopathischen Fibrose ausgegangen wird (Vaglio et al. 2006b). In der Literatur diskutierte Ursachen für die sekundäre Form einer RPF sind in Tab. 1 aufgeführt, wobei ein kausaler Zusammenhang lediglich für Methysergid bewiesen wurde. In epidemiologischen Studien konnte darüber hinaus gezeigt werden, dass die Exposition gegenüber Asbest das Risiko an RPF zu erkranken deutlich erhöht (Uibu et al. 2004). Zudem zeigten mehrere klinische Studien, dass über 75 % der Erkrankten teilweise starke Raucher sind (Brandt et al. 2011).

Die Inzidenz der idiopathischen retroperitonealen Fibrose liegt bei 0–1/100.000 Einwohner pro Jahr. Die Prävalenz wird auf ca. 1,38/100.000 Einwohner geschätzt. Männer sind ca. 2–3 mal häufiger von der Erkrankung betroffen als Frauen. Der Erkrankungsgipfel liegt zwischen dem 50. und 60. Lebensjahr. Auch wenn die Erkrankung in jedem Lebensalter auftreten kann, ist die RPF bei Kindern extrem selten (Burkhard Soares et al. 2007).

Die Ätiologie und Pathogenese der primären retroperitonealen Fibrose ist bisher ungeklärt. Es bestehen jedoch zwei hauptsächliche Theorien zur Entstehung:

Die führende Theorie von Mitchinson und Parums geht von einer auto-allergischen Reaktion auf eine Arteriosklerose aus. Sie rechnet die retroperitoneale Fibrose zu den Erkrankungsbildern der chronischen Periaortitis, zu denen ebenfalls das inflammatorische Aortenaneurysma zählt. Diese Erkrankungsformen sind gekennzeichnet durch eine vermehrte Arteriosklerose mit Ausdünnung der Media, so dass ein Austreten von Antigenen in den Perivasalraum möglich wird. Mitchinson und Parums vermuten, dass durch Austreten von oxidiertem LDL (oxLDL) und Ceroid in den Paravasalraum diese durch Makrophagen T- und B-Zellen präsentiert werden, was zu einer lokalen Entzündungsreaktion der Aortenwand mit anschließender Fibrosierung führt. Gestützt wird diese Theorie durch die Tatsache, dass bei Patienten mit chronischer Periaortitis vermehrt aktivierte T- und B-Lymphozyten in der Media und Adventitia, hohe Konzentrationen von Interleukin in der Aortenwand und vermehrt Antikörper gegen oxLDL im Serum gefunden werden (Vaglio und Buzio 2005).

Die zweite Theorie geht davon aus, dass es sich bei der retroperitonealen Fibrose um eine lokale Manifestation einer systemischen Autoimmunerkrankung handelt (Vaglio et al. 2006a; Martorana et al. 2006). Diese Hypothese wird gestützt durch das Auftreten von systemischen Symptomen, erhöhte Konzentrationen von Akute-Phase Proteinen und Auto-Antikörpern sowie die in der Literatur beschriebene vermehrte Vergesellschaftung der RPF mit anderen Autoimmunerkrankungen (Tab. 2). Aktuell konnte diese Theorie durch eine ausgedehnte genetische Analyse bei Patienten mit RPF gestützt werden (Martorana et al. 2018).

Weitere diskutierte Ursachen sind Vaskulitiden der großen Gefäße, Antikörper gegen Fibroblasten sowie eine multifaktorielle Genese der Erkrankung.

Da bei Patienten mit retroperitonealer Fibrose IgG4-positive Plasmazellen in der Histologie sowie erhöhte Serumlevel von IgG4 gefunden wurden, gewinnt in den letzten Jahren die Theorie, dass die retroperitoneale Fibrose zu den IgG4-assoziierten Erkrankungen zu zählen ist, zunehmende Bedeutung. Zu den IgG4-assoziierten Erkrankungen zählen verschiedene Krankheitsbilder unklarer Ätiologie, die mit ähnlichen pathologischen, laborchemischen und klinischen Befunden einhergehen. Zu den pathologischen Befunden zählen ein tumorähnliches Wachstum der betroffenen Organe, eine Infiltration von lymphoplasmatischen Zellen, die mit IgG4-positiven Plasmazellen angereichert sind, und ein unterschiedlicher Grad von Fibrose. Darüber hinaus wird im Serum der Patienten in ca. 60–70 % eine erhöhte Konzentration der IgG4-Subklasse gefunden. Die bisher häufigste Manifestation der IgG4-assoziierten Erkrankungen ist die Typ-1 Autoimmun-Pankreatitis. Gemeinsam ist allen IgG4-assoziierten Erkrankungen ein gutes therapeutisches Ansprechen auf Glucokortikoide (Zen et al. 2009).

Die Bedeutung von IgG4 in Bezug auf die retroperitonealen Fibrose ist bisher noch nicht ausreichend geklärt, jedoch präferieren einige Autoren eine Unterscheidung in IgG4-assozierte und Nicht-IgG4-assoziierte Fibrose (Khosroshahi et al. 2013).

Hinsichtlich einer genetischen Prädisposition konnte ein häufigeres Vorkommen von HLA-DRB1*03, das ebenfalls mit Diabetes mellitus Typ I, Lupus erythematodes und Myasthenia gravis assoziiert ist, bei Patienten mit RPF nachgewiesen werden (Martorana et al. 2006). Bei Patienten, die parallel an einer ankylosierenden Spondylitis leiden, ist in 50 % der Fälle HLA-B27 nachweisbar.

Grundsätzlich zeigen die primäre/idiopathische und die sekundäre Form der retroperitonealen Fibrose gleiche Symptome. Zu unterscheiden sind Allgemeinsymptome bzw. systemische und unspezifische Symptome von lokalen Symptomen, die direkt durch den Entzündungsprozess bzw. die verdrängende Wirkung der fibrotischen Plaques verursacht werden. Meist gehen die Allgemeinsymptome der lokalen Symptomatik voraus, weshalb eine Diagnosestellung der Erkrankung im Frühstadium meist schwierig ist. Tab. 3 gibt eine Übersicht über die hauptsächlich angegebenen Symptome bei Patienten mit retroperitonealer Fibrose (Brandt et al. 2011).

Unspezifische Schmerzen werden in über 90 % der Fälle angegeben. Diese sind meist im Rücken und in den Flanken lokalisiert, können jedoch auch in den Ober- und Unterbauch sowie in die Beine einstrahlen. Die Schmerzen werden meist als dumpf, konstant und bewegungs- und druckunabhängig beschrieben. Nichtsteroidale Antirheumatika wie Acetylsalicylsäure wirken meist besser auf die Schmerzen als Opiate, was an der entzündlichen Komponente der Erkrankung liegen könnte (Scheel und Feeley 2009).

Viele Patienten berichten über eine deutliche Abgeschlagenheit und erhöhte Ermüdbarkeit. Als weitere unspezifische Symptome können Fieber, Nachtschweiß, Übelkeit und Erbrechen, Hodenschmerzen sowie eine Gewichtsabnahme auftreten. In der körperlichen Untersuchung können ein reduzierter Allgemeinzustand, ein kachektischer Ernährungszustand, ein palpabler Tumor, palpable Lymphknotenvergrößerungen, ein druck- oder klopfschmerzhaftes Nierenlager oder Abdomen, Skrotalschwellung, Beinödeme und Zeichen einer Niereninsuffizienz auffallen.

In den späteren Stadien ist die Symptomatik meist geprägt von den betroffenen Organsystemen. Da die Ureteren meist als erstes Organsystem betroffen sind, ist die Ureterkompression mit konsekutiver Hydronephrose die am häufigsten beobachtete Komplikation der retroperitonealen Fibrose. In ca. 25 % der Fälle zeigt sich bereits bei Diagnosestellung oder im weiteren Verlauf der Erkrankung eine einseitige Nierenatrophie mit Ausbildung einer Schrumpfniere. In ca. 1–2 % bildet sich eine bilaterale Atrophie mit terminaler Niereninsuffizienz aus.

In ca. 20 % der Fälle treten Gefäßkomplikationen im Spätstadium auf. Durch die Obstruktion der Vena cava oder häufiger der Iliakalvenen können Beinödeme auftreten. Durch die venöse Stauung können darüber hinaus Thrombosen in den Beinvenen entstehen. Seltener sind Komplikationen durch die Kompression von arteriellen Blutgefäßen, die im Bereich der Beine zu einer Claudicatio und noch seltener im Bereich der Mesenterialarterien zu einer intestinalen Ischämie führen können. Bei Beteiligung der Nierenarterien kann es zur Ausbildung von Schrumpfnieren und ebenfalls zu einem sekundären Hypertonus kommen.

Als weitere Symptome bzw. Komplikationen in Spätstadien des Morbus Ormond sind z. B. Kompressionen von Darmanteilen mit konsekutiven Ileuszuständen und eine Kompression der Gallengänge beschrieben (Brandt et al. 2011).

Die Therapie der retroperitonealen Fibrose stützt sich auf mehrere Säulen. Dabei ist zu Beginn eine Differenzierung in idiopathische und sekundäre Form der Fibrose notwendig, da im Falle einer sekundären RPF vor Beginn einer weiteren Therapie die vermutete Ursache der Erkrankung umgehend eingestellt werden muss, um einen Therapieerfolg zu gewährleisten (Heidenreich et al. 2000).

Bei Patienten, die eine Hydronephrose aufweisen, sollte vor Komplettierung der Diagnostik und Einleitung der Therapie der Abfluss der Niere mittels DJ-Schiene oder Nephrostomie gewährleistet werden.

Es gibt bisher keine standardisierten Therapieverfahren zur Behandlung der Fibrose. Während früher ein operativer Ansatz zur Befreiung der Ureteren die primäre Therapieoption war, wird heute in den meisten Fällen zunächst ein medikamentöser Therapieversuch nach Sicherung des Harnabflusses unternommen (Swartz 2009). Vor Einleitung der Therapie sollte dem Patienten klar sein, dass es sich um eine chronisch-rezidivierende Erkrankung handelt und dies für ihn auch eine längere Therapiezeit und eine lebenslange Überwachung bedeutet.

Dabei ist das Therapieverfahren individuell mit dem Patienten nach unterschiedlichen Gesichtspunkten abzustimmen. Zu diesen Gesichtspunkten zählen:

Die Therapieziele in der Behandlung der retroperitonealen Fibrose sind:

Die Verringerung der Symptomatik und hier insbesondere der Allgemeinsymptome sowie eine Verhinderung der Progression treten meist in den ersten Wochen nach Einleitung einer medikamentösen Therapie ein. Dennoch gibt es einen nicht unerheblichen Anteil an Patienten, die trotz einer medikamentösen, meist immunsuppressiven Therapie persistierend an Symptomen wie Abgeschlagenheit, Schwäche oder starken Schmerzen leiden. In diesen Fällen sollte ein multimodales Therapiekonzept ggf. in Verbindung mit Schmerz-, Physio-, und Ergotherapeuten erwogen werden, da der Leidensdruck dieser Patienten ausgesprochen hoch ist. Darüber hinaus ist eine psychologische Betreuung durchaus sinnvoll. Neben schulmedizinischen Ansätzen sollten den Patienten bei persistierenden Beschwerden ebenfalls alternative Therapieoptionen wie z. B. Akupunktur oder Bewegungstherapie empfohlen werden.

Eine Verringerung der Fibrose mit Entlastung der betroffenen Nachbarstrukturen kann sowohl chirurgisch als auch medikamentös erfolgen. Durch die medikamentöse Therapie kann in den meisten Fällen eine Regression der Fibrose ausgelöst werden. Die Erfolgsrate der medikamentösen Therapie ist in der Literatur in ca. 70–100 % der Fälle beschrieben, weshalb heute meist primär eine medikamentöse Therapie vorgezogen wird (Swartz 2009). Dass durch die Regression jedoch Nachbarstrukturen und insbesondere die Ureteren wieder so freigegeben werden, dass sie Ihre Funktion wieder ohne Einschränkung aufnehmen können, ist nicht immer gewährleistet. Eine erfolgreiche Entfernung von DJ-Harnleiterschienen nach medikamentöser Therapie wird lediglich in 50–90 % beschrieben. Eine primäre operative Behandlung der Fibrose mit Behandlung von Ureterkompressionen sollte gewählt werden, falls atypische Befunde vorliegen, bei der eine Histologiegewinnung mit einer operativen Sanierung der ureteralen Obstruktion einfach kombiniert werden kann, oder Patienten die Harnableitung nicht vertragen. Von einer kompletten Resektion aller retroperitonealen Fibroseanteile sollte aufgrund der hohen Komplikationsrate insbesondere durch die Entfernung von retroperitonealen Gefäß- und Nervenstrukturen Abstand genommen werden.

Eine Verhinderung von Rezidiven ist nur durch eine medikamentöse Therapie möglich. Die Anzahl der Rezidive nach medikamentöser Therapie wird in der Literatur zwischen 5–30 % angegeben (Vaglio 2009). Dabei sind sowohl die Ursache für die Rezidive als auch die Möglichkeit der Rezidivprophylaxe bisher nicht ausreichend verstanden. Insbesondere die Fragen, welche Patienten eine erhöhte Wahrscheinlichkeit eines Rezidives haben, ob eine prophylaktische Therapie diese Rezidive verhindern kann und wie diese Rezidivprophylaxe aussehen kann, sind bisher noch nicht geklärt.