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Publiziert am: 19.11.2014

Nierenbeteiligung bei Amyloidose und Krankheiten mit monoklonaler Immunglobulin Bildung (einschließlich Multiples Myelom)

Verfasst von: Gerald Braun und Ralph Kettritz

Fibrilläre schwerlösliche Proteine (sog. Amyloid) und monoklonale Immungobuline (Ig) oder deren Bestandteile sind meist extrarenalen Ursprungs und treten im Rahmen chronisch entzündlicher oder hämatologischer Erkrankungen auf. Kommt es zur Ablagerung dieser Moleküle in der Niere, sind Schädigungen in unterschiedlichen Bereichen der Glomeruli und Tubuli möglich, die als gemeinsame Endstrecke den Funktionsverlust der Niere, häufig begleitet von einer Proteinurie, zur Folge haben. Die Therapie besteht in erster Linie in der Reduktion der Amyloid-/Immunglobulinlast der Niere durch Behandlung der Grunderkrankung.

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Einführung und Definition
Renale Amyloidose
Monoklonale Immunglobulinablagerungserkrankungen
Cast-Nephropathie/Myelomniere und weitere Nierenbeteiligungen bei Multiplem Myelom

Einführung und Definition

Die Gemeinsamkeit der Erkrankungen in diesem Kapitel ist das Auftreten glomerulärer und tubulointerstitieller Proteinablagerungen, die entweder aus Teilen von monoklonalen Immungobulinen (Ig) oder aus fibrillären schwerlöslichen Proteinen bestehen (sog. Amyloid). Die Bildung von Amyloidfibrillen kann bei der Amyloidose sowohl auf Ig- als auch auf eine Reihe von Nicht-Ig-Proteinen zurückzuführen sein. Die Ablagerung von leichten bzw. schweren Ig-Ketten kann alternativ zu den Leichtketten- oder Schwerkettenablagerungserkrankungen der Niere führen. Monoklonale filtrierte Ig-Ketten (z. B. im Rahmen des Multiplen Myeloms) können sowohl zur Schädigung des proximalen Tubulus als auch zu intratubulären Ausgüssen mit Obstruktion, der sog. Cast-Nephropathie oder „Myelomniere“ führen. Die biochemischen Eigenschaften, die eine Ig-Kette pathogen machen, ihren Organtropismus bestimmen und über die Fibrillenbildung (Amyloid) entscheiden, sind weitgehend unklar. Ein möglicher Algorithmus zur Gruppierung der Erkrankungen ist in Abb. 1 vorgeschlagen. Wegen der klinischen Bedeutung werden in diesem Kapitel Amyloidosen, Leichtkettenablagerungserkrankungen sowie die Cast-Nephropathie einschließlich weiterer Komplikationen des Multiplen Myeloms gemeinsam diskutiert.

Renale Amyloidose

Pathophysiologie

Bei der Amyloidose finden sich meist glomerulär und ggf. in Blutgefäßen Kongorot-positive Ablagerungen von etwa 10 nm breiten Fibrillen. Dabei bilden verschiedene Precursorproteine schwerlösliche β-Faltblattstrukturen um einen Kern aus Serumamyloid P (SAP). Die häufigsten Vorläuferproteine sind leichte Ig-Ketten (AL-Amyloidose, λ>> κ ) oder Serum-A-Amyloidprotein (AA-Amyloidose) (Falk u. Comenzo et al. 1997). Weitere Amyloidvorläufer wurden beschrieben (Merlini u. Bellotti 2003) (Tab. 1). AA-Amyloidosen treten bei einer Reihe chronisch-entzündlicher Krankheiten auf (Tab. 2). AL-Amyloidosen treten bei monoklonaler Plasmazellexpansion auf – entweder als primäre AL-Amyloidose oder z. B. beim Multiplen Myelom.

Tab. 1

Auswahl an Amyloidvorläuferproteinen, die mit renaler Manifestation beschrieben wurden

Amyloidprotein	Vorläufer	Krankheitsassoziation
AA	Serumamyloid A	Chronisch-entzündliche Erkrankungen
AL	Leichte Kette Immunglobulin	Plasmazellerkrankungen, inklusive Multiples Myelom
AH	Schwere Kette Immunglobulin	Plasmazellerkrankungen, inklusive Multiples Myelom
AFib	Fibrinogen	Vererbt
Aβ2M	β2-Mikroglobulin	Chronische Dialyse
AApoAI	Apolipoprotein A-I	Vererbt
AApoAII	Apolipoprotein A-II	Vererbt

Tab. 2

Häufige Ursachen einer AA-Amyloidose

Rheumatische Erkrankungen	Rheumatoide Arthritis
	Arthritis psoriatica
	M. Bechterew
	M. Behçet
Nichtrheumatische nichtinfektiöse Erkrankungen	M. Crohn
	Colitis ulcerosa
	Familiäres Mittelmeerfieber
	TNFR-assoziiertes periodisches Fieber
	Muckle-Wells-Syndrom
	Castleman’s-Syndrom
Chronisch infektiöse Erkrankungen	Dekubitalulcera
	Osteomyelitis
	i.v.-Drogenabusus
	Tuberkulose

Epidemiologie

20–35 % der AL-Amyloidosen gehen auf ein Multiples Myelom zurück und in bis zu 10 % der Multiplen Myelombiopsien findet sich eine AL-Amyloidose.

Klinik

Renale Symptome der Amyloidose sind eine Proteinurie, häufig mit nephrotischem Syndrom (Proteinurie >3,5 g/24 h oder >5 g/g Kreatinin, hyaline Zylinder in der Urinmikroskopie, Ödeme, Hypalbuminämie, Hyperlipidämie) und eine meist langsam progrediente Niereninsuffizienz (Nasr et al. 2012). Prognostisch ungünstig ist eine Hypotonie mit ausgeprägter Orthostase.

Diagnostik

Labortests

Blutbild, Kreatinin, CRP, Urinstix, Sedimentmikroskopie, Gesamteiweiß im Serum, Serumalbumin, Elektrophorese, Immunfixation, freier Leichtkettentest im Serum, Albumin/Kreatinin-Ratio im Spontanurin, eventuell SAA.

Bildgebung

Röntgen-Thorax und Abdomensonographie, Knochen-Röntgen oder -CT.

Weiteres

Nierenbiopsie, inklusive Kongorotfärbung und Bestimmung des Amyloidvorläuferproteins. Knochenmarkuntersuchung. Eventuell SAP-Szintigraphie (¹²³I-markiertes Serum Amyloid-P bindet an alle abgelagerten Amyloidproteine) zur Verlaufseinschätzung bei AA-Amyloidose. Screening auf Befall weiterer Organe (z. B. Herz, ZNS, Gastrointestinaltrakt, Endokrinium).

Differenzialdiagnostik

Andere Erkrankungen mit nephrotischem Syndrom wie Glomerulonephritiden oder diabetische Nephropathie und „Monoclonal Immunglobuline Deposition Disease“ (MIDD) (s. Abschn. „Monoklonale Immunglobulinablagerungserkrankungen“).

Therapie

Symptomatische Therapie mit ACE-Hemmern/AT1R-Blockern zur Verminderung der Progression der Nierenerkrankung. Eventuell kausale Therapie der Grunderkrankung, wie antiinflammatorische Therapie bei AA-Amyloidose oder Therapie der Plasmazellerkrankung bei AL-Amyloidose (z. B. Hochdosis Melphalan mit autologer Stammzelltransplantation; Dexamethason in Kombination mit Thalidomid, Lenalidomid oder Bortezomib). Siehe dazu auch Kap. „Multiples Myelom“.

Verlauf und Prognose

Das Patientenüberleben bei Amyloidosen liegt bei etwa 70 % nach 1 Jahr und 35 % nach 5 Jahren. Der Verlauf bei AL-Amyloidosen ist schlechter als bei AA-Amyloidosen. Eine kardiale Beteiligung ist prognostisch ungünstig.

Monoklonale Immunglobulinablagerungserkrankungen

Pathophysiologie

Teile glomerulär abgelagerter monoklonaler Ig können Mesangiumzellen stimulieren und zur Synthese von extrazellulärer Matrix und Wachstumsfaktoren führen. Die Ablagerungen sind Kongorot-negativ. Die häufigste Form dieser „Monoclonal Immunglobuline Deposition Disease“ (MIDD) ist die Leichtkettenablagerungserkrankung (LCDD) (κ>> λ). MIDD durch schwere oder die Kombination aus leichter und schwerer Kette treten seltener auf (Basnayake et al. 2011). Neben glomerulären Ablagerungen sind auch solche entlang der Außenseite der tubulären Basalmembran häufig.

Epidemiologie

Bei zwei Drittel aller LCDD-Fälle liegt ein Multiples Myelom zugrunde, während sich beim Rest keine maligne hämatologische Erkrankung nachweisen lässt. Biopsiestudien des Multiplen Myeloms weisen in 5 % ein LCDD auf.

Klinik

Renale Symptome der MIDD sind Proteinurie und eine meist langsam progrediente Niereninsuffizienz (Nasr et al. 2012).

Diagnostik

Labortests

Blutbild, Kreatinin, CRP, Urinstix, Sedimentmikroskopie, Gesamteiweiß und Albumin im Serum, Elektrophorese, Immunfixation in Serum und Urin, freier Leichtkettentest im Serum (als sensitivste Methode des Leichtkettennachweises), Albumin/Kreatinin-Ratio im Spontanurin.

Weiteres

Nierenbiopsie mit Sicherung der glomerulären und tubulären Ablagerungen der monoklonalen Ig-Bestandteile, Kongorotfärbung negativ. Knochenmarkuntersuchung Bildgebung.

Differenzialdiagnostik

Andere renale Erkrankungen mit Proteinurie und Niereninsuffzienz. Wegen des Nachweises monoklonaler Ig insbesondere Ausschluss von AL-Amyloidose und einer Cast-Nephropathie.

Therapie

ACE-Hemmer/AT1R-Blocker zur Progressionsverlangsamung der Nierenerkrankung. Die kausale Therapie der Plasmazellerkrankung lehnt sich an die Strategien beim Multiplen Myelom an.

Cast-Nephropathie/Myelomniere und weitere Nierenbeteiligungen bei Multiplem Myelom

Pathophysiologie

Lymphoproliferative Erkrankungen mit klonaler Plasmazellproliferationen und Bildung von monoklonalen Ig-Leichtketten können zu tubulärer Schädigung führen. Fast immer findet sich ein Multiples Myelom als Grunderkrankung. Frei filtrierte Leichtketten werden im proximalen Tubulus aufgenommen und führen zur Zellschädigung bis hin zur akuten Tubulusnekrose (κ>> λ). Zusätzlich kommt es in den nachgeschalteten Tubulusabschnitten zur Bindung der Leichtketten an Tamm-Horsfall-Protein mit Bildung typischer tubulärer Ausgüsse (Casts) (κ = λ) (Basnayake et al. 2011). Hieraus wurde der Begriff der Cast-Nephropathie geprägt, welche auch als „Myelomniere“ bezeichnet wird.

Epidemiologie

Die Cast-Nephropathie ist mit 30–50 % die häufigste renale Komplikation des Multiplen Myeloms. Die anhand von Biopsiestudien ermittelte Häufigkeit der unterschiedlichen Nierenbeteiligungen beim Multiplen Myelom ist abschließend in Tab. 3 zusammengefasst.

Tab. 3

Die wichtigsten Formen der Nierenbeteiligung beim Multiplen Myelom. (Aus Irish 2010)

Nierenhistologie	Prävalenz (%)
Cast-Nephropathie (= „Myelomniere“)	30–50
Interstitielle Nephritis/Fibrose ohne Cast-Nephropathie	20–30
Amyloidose	10
„Light chain deposition disease“ (LCDD)	5
Akute Tubulusnekrose	10
Andere (Uratnephropathie, tubuläre Kristalle, Hyperkalzämie, fokal segmentale Glomerulosklerose)	5

Klinik

Häufigste renale Präsentation ist die akute Nierenschädigung (AKI) mit akutem GFR-Abfall (Nasr et al. 2012). Zusätzlich findet sich eine Proteinurie und eventuell im Rahmen der Schädigung des proximalen Tubulus ein Fanconi-Syndrom mit Glukosurie, renaler tubulärer Acidose, Phosphaturie und Aminosäureverlusten. Die renale Manifestation kann durch Diuretika, Kontrastmittel und Medikamente wie NSAR präzipitiert werden. Darüber hinaus bestehen extrarenale Symptome eines Multiplen Myeloms wie Anämie, Hyperkalzämie und Knochenschmerzen.

Diagnostik

Labortests

Blutbild, Kreatinin, Kalzium, Phosphat, Blutzucker, Blutgasanalyse, CRP, Urinstix, Sedimentmikroskopie, Gesamteiweiß im Serum, Serumalbumin, Elektrophorese, Immunfixation in Serum und Urin, freier Leichtkettentest im Serum (als sensitivste Methode des Leichtkettennachweises), Albumin/Kreatinin-Ratio im Spontanurin.

Bildgebung

Röntgen-Thorax, Abdomensonographie, Knochen-Röntgen oder -CT.

Weiteres

Nierenbiopsie mit Nachweis von tubulären Ausgüssen (Casts), eventuell mit umgebenden Leukozyten und mehrkernigen Riesenzellen, Tubulusschädigung und interstitieller Begleitentzündung. Die Ausgüsse sind in der Immunfluoreszenz positiv für eine monoklonale Leichtkette. Knochenmarkuntersuchung.

Differenzialdiagnostik

Andere Erkrankungen mit akuter Niereninsuffizienz wie akute Tubulusnekrose. Glomerulonephritiden, Amyloidose und „Monoclonal Immunglobuline Deposition Disease“ (MIDD).

Therapie

Symptomatische Therapie mit ACE-Hemmern/AT1R-Blockern zur Verminderung der Progression der Nierenerkrankung. Kausale Therapie der Plasmazellerkrankung (z. B. Hochdosis Melphalan mit autologer Stammzelltransplantation; Dexamethason in Kombination mit Thalidomid, Lenalidomid oder Bortezomib) (Dimopoulos et al. 2010) (s. Kap. „Multiples Myelom“). Eventuell zusätzliche Anwendung einer sog. „high cut-off“-Dialyse zur Leichtkettenentfernung (Hutchison et al. 2012).

Verlauf und Prognose

Das mittlere Patienten- und Nierenüberleben liegt bei der Cast-Nephropathie bei etwa 44 bzw. 20 Monaten (Nasr et al. 2012).

Literatur

Basnayake K, Stringer SJ et al (2011) The biology of immunoglobulin free light chains and kidney injury. Kidney Int 79(12):1289–1301PubMedCrossRef

Dimopoulos MA, Terpos E et al (2010) Renal impairment in patients with multiple myeloma: a consensus statement on behalf of the International Myeloma Working Group. J Clin Oncol 28(33):4976–4984PubMedCrossRef

Falk RH, Comenzo RL et al (1997) The systemic amyloidoses. N Engl J Med 337(13):898–909PubMedCrossRef

Hutchison CA, Blade J et al (2012) Novel approaches for reducing free light chains in patients with myeloma kidney. Nature reviews Nephrology 8(4):234–243PubMed

Irish A (2010) Myeloma and the kidney. In: Comprehensive clinical nephrology, 4th edn. Saunders/Elsevier, Philadelphia, S 761–769CrossRef

Merlini G, Bellotti V (2003) Molecular mechanisms of amyloidosis. N Engl J Med 349(6):583–596PubMedCrossRef

Nasr SH, Valeri AM et al (2012) Clinicopathologic correlations in multiple myeloma: a case series of 190 patients with kidney biopsies. Am J Kidney Dis 59(6):786–794PubMedCrossRef

Springer Medizin

Nierenbeteiligung bei Amyloidose und Krankheiten mit monoklonaler Immunglobulin Bildung (einschließlich Multiples Myelom)

Einführung und Definition

Renale Amyloidose

Pathophysiologie

Epidemiologie

Klinik

Diagnostik

Labortests

Bildgebung

Weiteres

Differenzialdiagnostik

Therapie

Verlauf und Prognose

Monoklonale Immunglobulinablagerungserkrankungen

Pathophysiologie

Epidemiologie

Klinik

Diagnostik

Labortests

Weiteres

Differenzialdiagnostik

Therapie

Cast-Nephropathie/Myelomniere und weitere Nierenbeteiligungen bei Multiplem Myelom

Pathophysiologie

Epidemiologie

Klinik

Diagnostik

Labortests

Bildgebung

Weiteres

Differenzialdiagnostik

Therapie

Verlauf und Prognose