Multiples Myelom

Das Multiple Myelom (MM) oder Plasmozytom ist eine maligne Proliferation der Plasmazellen, Zellen auf der Endstufe der B-lymphatischen Differenzierung (Swerdlow et al. 2008). Die Plasmazellen machen normalerweise ca. 2 % der Knochenmarkzellen aus und produzieren vor allem Immunglobulin (Ig) G oder IgA. Kommt es zu einem unkontrollierten Wachstum der Plasmazellen (Abb. 1a, b), geht im Regelfall damit auch eine vermehrte Immunglobulinproduktion einher, bei einigen Patienten werden aber auch nur mehr freie Leichtketten (FLC) produziert. Da es sich um eine monoklonale Proliferation handelt, wird ein im elektrischen Feld homogen wanderndes Eiweiß, das monoklonale Protein (M-Protein) oder Paraprotein, im Serum zu finden sein (Abb. 1c, d). In Fällen, in denen kein komplettes Immunglobulin (Immunglobulinstruktur in Abb. 2), sondern nur eine Kappa- oder Lambda-Leichtkette hergestellt wird, kann diese zwar häufig auch im Serum nachweisbar sein (Abb. 1e), wird aber meistens im Urin als Bence-Jones-Protein ausgeschieden (Leichtketten-MM, bei fehlender Urinausscheidung der Leichtketten oligosekretorisches MM). Asekretorische maligne Plasmazellen und IgD-Myelome sind selten; IgM- und IgE-Myelome sind sehr selten.

Das Auftreten einer geringen Menge an Paraproteinen ohne Endorganschäden und ohne nennenswerte Plasmazellvermehrung wird als monoklonale Gammopathie unbestimmter Signifikanz (MGUS) bezeichnet, eine Vorstufe, die vermutlich jedes Multiple Myelom durchläuft. Hiervon können asymptomatische Multiple Myelome mit schon erheblicher Plasmazellaktivität, sog. „Smoldering Myeloma“, abgegrenzt werden (Tab. 1). Eine Knochenmarkinfiltration von mehr als 10 % Plasmazellen, ein Serumspiegel an monoklonalem Protein von mehr als 3000 mg/dl und ein abnormales Verhältnis der freien Leichtketten (FLC) im Serum von entweder <0,125 oder >8 erhöht die Wahrscheinlichkeit, dass ein asymptomatisches „Smoldering Myeloma“ in ein Multiples Myelom übergehen wird (Dispenzieri et al. 2008; Landgren 2013).

Extramedulläre, isoliert auftretende Plasmozytome oder unilokulär im Skelettsystem auftretende Plasmozytome sind selten und häufig als Manifestation eines systemisch, wenn auch oft in unterschiedlichem Ausmaß in verschiedenen Knochenmarkabschnitten auftretenden Multiplen Myeloms anzusehen. Sonderformen maligner Plasmazellerkrankungen sind die, von Myelomen in der Endphase mit Ausschwemmung von Plasmazellen ins Blut abzugrenzenden, genuinen Plasmazellleukämien. Die AL-Amyloidose (Merlini et al. 2011), Light-Chain Deposition Disease (LCDD) und das POEMS-Syndrom (Dispenzieri 2014) sind ebenfalls zu differenzieren (Tab. 1).

Zwar wurde postuliert, dass die maligne Plasmazellentartung von einer unreifen hämatopoietischen Stammzelle ausgeht, sicher ist jedoch, dass die Plasmazellen eine gleichförmige Umlagerung ihres Immunglobulingens aufweisen. Die Plasmazelle ist offensichtlich sehr abhängig von der Mikroumgebung und Adhäsionsmolekülen und verlässt das Knochenmark selten. Das Konzept der intraklonalen Heterogenität mit sich verzweigenden Entwicklungslinien verschiedener Tumorstammzellen und durch die Therapie mitbedingter Subklone ist allgemein akzeptiert (Morgan et al. 2012; Morgan et al. 2014).

Auch die malignen Plasmazellen unterliegen starken Zytokineinflüssen und produzieren selbst Botenstoffe, mit denen sie z. B. mit Osteoklasten kommunizieren. Eine besonders bedeutende Rolle spielt hierbei Interleukin-(IL-)6, das nach Bindung an den IL-6-Rezeptor und im Komplex mit dem Signal-vermittelnden gp130 wichtige Wachstums- und anti-apoptotische Impulse setzt. Das pleiotrope Zytokin IL-6 muss im Kontext mit von der Plasmazelle abgegebenen IL-6-Rezeptoren sowie löslichem gp130 gesehen werden. So bindet etwa ein Komplex aus IL-6 und IL-6-Rezeptor an benachbarte Osteoklasten und erhöht deren knochenabbauende Aktivität (Abb. 5). Zudem beachtenswert ist, dass die IL-6-Rezeptoren zu der Zytokinfamilie um gp130 und den LIF-Rezeptor β gehören (Abb. 3). Diese Redundanz (Burger et al. 2017) dürfte auch für Ausweichphänomene bei etwa Kortison-bedingter verminderter IL-6-Produktion bedeutend sein. Ein ebenfalls wichtiger Rezeptor auf der Plasmazelle ist der Insulin-like Growth Factor (IGF) 1. Wichtige Signalwege sind u. a. die RAS-RAF-Kaskade aber auch Signalwege über JAK/STAT3 oder über die Phosphatidylinositol-3-Kinase, AKT und mToR (Abb. 4). Hierbei ist von einer großen Variabilität der jeweils relevanten Signalkaskaden von Patient zu Patient auszugehen. Hinsichtlich des Zytokinnetzwerks sind zudem gerade in ihrer Auswirkung auf die Osteoklasten auch das RANK-Ligand- und Osteoprotegerinnetzwerk von Bedeutung (Abb. 5).

Das Multiple Myelom tritt erst ab dem 40. Lebensjahr auf und steigt in seiner Inzidenz mit dem Alter zunehmend an (Abb. 6). Etwa 80 % der Patienten zeigen in ihren Myelomzellen zytogenetische Abnormalitäten, die auch prognostische Bedeutung haben (Tab. 2, 3) (Fonseca et al. 2009). Nicht geklärt ist, welche molekularen Ereignisse zur Progression von einer mäßigen Plasmazellvermehrung mit lange wenig verändertem monoklonalen Protein hin zu aggressivem Wachstum führen. Dies und die häufigen zytogenetischen Veränderungen an Immunglobulinschwerkettengenort 14q32 legen Störungen in den Immunrekombinationsprozessen als charakteristisch für diese Erkrankung nahe. Multiple onkogene Ereignisse mit Karyotypinstabilität und ein mehrschrittiger Transformationsprozess kommen hinzu (Morgan et al. 2012; Hallek et al. 1998).

Afroamerikaner sind mit einer Inzidenz von 13,1 auf 100.000 bei Männern und 9,5 auf 100.000 bei Frauen stärker als Kaukasier mit 6,7 pro 100.000 bei Männern und 4,1 pro 100.000 bei Frauen betroffen (Sirohi und Powles 2006). Eine gewisse Beziehung zur Exposition mit Chemikalien, speziell Pestiziden/Treibstoffen, und ionisierender Strahlung scheint zu bestehen.

Schläfrigkeit durch Hyperkalzämie, Anämiezeichen wie Müdigkeit und Blässe, Knochenschmerzen, Zeichen der Niereninsuffizienz, Infekte oder periphere Nervenstörungen sind die führenden Symptome. Gerade unter Aspekten der Behandlungsnotwendigkeit werden die CRAB-Kriterien angeführt, nämlich:

Ergänzend muss der sekundäre Antikörpermangel hervorgehoben werden, kenntlich vor allem an einer Verminderung des Immunglobulinspiegels der nicht betroffenen Immunglobulinklassen. Infekte, insbesondere wenn sie vermehrt oder schwerer verlaufen, können Erstmanifestation eines Multiplen Myeloms sein. Auch nervale Störungen etwa durch Wirbelsäulenkompression oder eine periphere Polyneuropathie können auftreten. In Zeiten vermehrter Gesundheitsvorsorge kann auch eine Sturzblutsenkung oder die Anfertigung einer Eiweißelektrophorese mit entsprechendem im β- oder γ-Bereich vorkommenden zusätzlichen spitzzipfligen M-Protein Anlass für weitere Abklärung geben.

Das typische Beschwerdebild lässt sich zurückführen auf die massive Proliferation der Plasmazellen im Knochenmark, die Produktion von komplettem Immunglobulin bzw. freien Immunglobulinleichtketten und deren Auswirkungen auf die Blutflusseigenschaften, die Nierenfunktion sowie den Zytokin-bedingten Knochenabbau (Tab. 4). Bei dem Versuch, Leichtketten abzugeben bzw. rückzuresorbieren, dem erhöhten Kalziumabbau und evtl. einer Ablagerung von Leichtketten im Gewebe kann die Niere geschädigt werden. Die Aktivierung normaler Osteoklasten führt zu einem Knochenabbau mit Strukturschwächung bis hin zur pathologischen Fraktur, die Kalziumfreisetzung kann zur Hyperkalziämie mit komatösen Zuständen führen. Oft übersehen wird, dass die normalen Plasmazellen und das von ihnen gebildete polyspezifische Immunglobulin massiv vermindert sind und insofern ein erheblicher sekundärer Immundefekt auftreten kann. Dieser ist zudem oft schwierig zu quantifizieren, da das M-Protein einen substanziellen Immunglobulinspiegel vorspiegeln kann. Die Beeinflussung der normalen Knochenmarkproduktion durch proliferierende Plasmazellen kann zu einer zunehmenden Knochenmarkinsuffizienz führen, wobei die Anämie charakteristischerweise meist zuerst auftritt.

Das frühere Stagingsystem nach Durie und Salmon (Durie und Salmon 1975) ist durch das International Staging System (ISS; Greipp et al. 2005) abgelöst worden. Das ISS unterscheidet 3 Stadien in Abhängigkeit vom Albumin und der Höhe des Serumalbumins (Tab. 5, 6). Da das β2-Mikroglobulin sowohl von der Plasmazellmenge wie auch der Nierenfunktion abhängig ist, finden sich niereninsuffiziente Patienten regelhaft im Stadium III. Die mittlere Lebenserwartung der Patienten aus den 1980er- und 1990er-Jahren betrug 29 Monate im Stadium III, 44 Monate im Stadium II und 62 Monate im Stadium I. Die heutige Lebenserwartung ist durch die jetzige Therapie deutlich besser (vgl. Abb. 9) (Kumar et al. 2008).

Neben der anfangs naturgemäß auf die Beschwerde als solche gerichtete Labor- oder bildgebende Abklärung gehört zur kompletten Initialdiagnostik eines Multiplen Myeloms:

Die Struktur eines IgG aus 2 leichten und 2 schweren Ketten ist in Abb. 2 gezeigt. Nicht immer gelingt in den malignen Plasmazellen der Zusammenbau, sodass FLC auftreten können. Zu beachten ist, dass die Bestimmung von FLC im Urin auch heute noch technisch anspruchsvoll und begrenzt reproduzierbar ist. Das Knochenmark sollte mithilfe einer Knochenmarkaspiration und -biopsie durch Jamshidi-Punktion des Beckenkamms erfasst werden. Die Sternalpunktion ist wegen der Frakturgefährdung in der Nähe vitaler Organe kontraindiziert. Zu beachten ist ferner, dass die quantitative Bestimmung der Plasmazellinfiltration am besten in der Knochenmarkhistologie geschieht und aufgrund des oft wenig homogenen Befalls nur als Annäherung gesehen werden kann. Insbesondere wenn direkt in eine Osteolyse hinein punktiert wird, kann zudem eine fast 100 %ige Infiltration nicht als repräsentativ für das gesamte Knochenmark übertragen werden.

Die Histologie wird neben Plasmazell-typischen Markern die Leichtkettenrestriktion erbringen. Sollte eine Immunzytologie durchgeführt werden, ist zu beachten, dass hier regelhaft die ermittelte Plasmazellzahl um Dimensionen niedriger ist als in der Histologie oder Zytologie, da die Plasmazellen nur sehr begrenzt in Einzelzellsuspensionen zu überführen sind. Bei der Immunzytologie wird man bei den auf der Oberfläche Immunglobulin-negativen Plasmazellen intrazelluläre Färbungen zur Bestimmung der Immunglobulinklasse und Leichtkettenrestriktion anwenden sowie eventuell zusätzlich für maligne Plasmazellen typische Marker wie CD56 oder CD117 bestimmen. Bei extramedullärem Geschehen ist ähnlich wie bei Lymphomen über eine Biopsie vorzugehen.

Zur Verlaufsdiagnostik mit Bestimmung des Remissionsstatus (Tab. 7) ist die quantitative Messung des Ig sowie der FLC, ggf. auch im Urin, notwendig. Kalkulationen der M-Proteinmenge sind häufig inkorrekt und bestenfalls Abschätzungen. Die sehr sensitive Immunfixation muss für eine komplette Remission (CR) negativ ausfallen (Blade et al. 1998), für eine stringente CR (sCR) müssen auch die Leichtketten normal sein (Durie et al. 2006). Inwiefern die Bestimmung von minimaler Resterkrankung mittels in der Immunzytologie oder mit molekularen PCR-Techniken für die Routine hilfreich ist, wird zur Zeit exploriert.

Aufgrund der häufigen Beteiligung des Skelettsystems muss dieses möglichst zuverlässig evaluiert werden. Hier empfiehlt sich das „Low-dose“-Ganzkörper-Computertomogramm mit modernen Geräten, die zwar die Strahlenbelastung nicht vollkommen zurückführen, aber die bei Multiplem Myelom aufgrund häufiger Nierenvorschädigung problematische Kontrastmittelgabe vermeiden. Konventionelle Röntgenfilme sind überholt und werden im Gegensatz zur Computertomographie Verlaufskontrollen nicht zuverlässig erlauben. Die Ganzkörper-Magnetresonanztomographie und die für extramedulläre Myelome sinnvolle Positronenemissionstomographie sind sonst nur ergänzend.

Anlass, an ein Plasmozytom zu denken, sollten therapierefraktäre Knochenschmerzen, Anämiesymptome wie Müdigkeit und Blässe, gehäufte Infekte, zunehmende Schläfrigkeit oder Nierenfunktionseinschränkungen sein. Aufgrund der recht typischen Beschwerden und Befunde wird sich die Differenzialdiagnose gegenüber anderen hämatolymphatischen Erkrankungen oft einfach gestalten. Im Detail werden andere Plasmazelldysplasien abzuklären sein, nämlich insbesondere die Amyloidose (hier kann es sich auch um eine zusätzliche Amyloidoseablagerung bei Multiplem Myelom handeln), das POEMS-Syndrom, der ggf. mit IgM-Vermehrung einhergehende Morbus Waldenström (lymphoplasmazelluläres indolentes Non-Hodgkin-Lymphom), selten die chronische lymphatische Leukämie (CLL), die Plasmazellleukämie, die benigne Paraproteinämie und evtl. das Castleman-Syndrom (Tab. 1).

Über viele Jahrzehnte war die Therapie mit Melphalan (Alkeran) in vier- bis sechswöchigem Abstand kombiniert mit Kortikosteroiden die einzige Möglichkeit, Symptome oder Endorganschäden zu behandeln. Mit der Möglichkeit, unter Granulozytenkolonie-stimulierendem Faktor (G-CSF) hämatopoietische Stammzellen aus dem Blut durch Leukapherese zu erhalten, kam die autologe Stammzelltransplantation (SCT) als weiterer therapeutischer Baustein hinzu (Abb. 7) (Attal et al. 1996; Child et al. 2003). Melphalan, das in Dosierungen ab 100 mg/m² Körperoberfläche (KOF) besonders toxisch für Plasmazellen ist, konnte so mit nur vergleichsweise kurzer Aplasiezeit dank autolog transplantierter Stammzellen gegeben werden (Abb. 8). Besonders effektiv scheint die in kurzem Abstand als Tandem-SCT wiederholte autologe SCT zu sein. Die Mortalität des Verfahrens liegt unter 2 %.

Seit Ende der 1990er-Jahre kamen dann mit dem IMiD (Immunmodulatory Drug) Thalidomid, dem Proteasomeninhibitor Bortezomib (Velcade) gefolgt von den neuen IMiDs Lenalidomid (Revlimid) und Pomalidomid (Imnovid) sowie den neuen Proteasomeninhibitoren Carfilzomib (Kyprolis) und Ixazomib (Ninlaro) innovative Behandlungsmethoden hinzu, auch als „Novel Drugs“ zusammengefasst. Dazu sind in jüngster Zeit noch monoklonale Antikörper wie Daratumumab (Darzalex), Elotuzumab (Empliciti) und der Histondeacetylaseinhibitor Panobinostat (Farydak) als Vertreter neuer Wirkstoffklassen hinzugetreten.

Die Indikation zur Therapie ist bei Vorliegen von Symptomen, also CRAB, Neuropathien oder sekundärem Antikörpermangel mit vermehrten oder schweren Infekten gegeben. Ob eine Behandlung früherer Stadien, wie etwa der „Smoldering Myeloma“, zielführend ist, bleibt abzuwarten. Wenn auch nur in Ausnahmefällen eine wirkliche Heilung zu erreichen ist, hat das Zusammenspiel der nunmehr verfügbaren Therapiemaßnahmen ein zumindest 40 %iges 10-Jahres-Überleben erreicht (Abb. 9) (Gay et al. 2013). Während früher vielerorts ein Altersschnitt bei 65 Jahren für diese Therapiestrategie gewählt wurde, wird heute nach Möglichkeit die autologe Stammzelltransplantation auch über 70 Jahre angewandt. Insofern wird zwischen „transplantationsgeeigneten“ und „nicht transplantablen“ Patienten jetzt rein biologisch unterschieden.