Klinische Angiologie

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Publiziert am: 09.10.2023

Venöse Thrombosen bei Kindern

Verfasst von: Martin Olivieri und Karin Kurnik

Thrombosen treten im Kindesalter deutlich seltener als bei Erwachsenen auf. Allerdings können sie in der Betreuung von Patienten in der Neonatologie, der Onkologie und bei Patienten mit chronischen, oft entzündlichen Erkrankungen eine große Rolle spielen. Bei ansonsten gesunden Kindern können sie im Rahmen einer Immobilisation auftreten. Insgesamt sind sie, wie auch bei Erwachsenen, multifaktoriell bedingt. Erworbene Risikofaktoren wie zentrale Venenkatheter sind primär als Ursache für Thrombosen von herausragender Bedeutung, während angeborene Risikofaktoren das Risiko einer Thrombose zusätzlich erhöhen. Arteriosklerotische Gefäßwandveränderungen, die bei Erwachsenen zu arteriellen Verschlüssen wie Schlaganfällen oder Herzinfarkt führen, sind im Kindesalter unbekannt. Da eine Thrombose die Morbidität und Mortalität entscheidend beeinflussen kann, kommt der Therapie auch bei Kindern ein hoher Stellenwert zu.

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Häufigkeit und Ursachen
Altersabhängige Normalwerte hämostaseologischer Laborparameter
Risikofaktoren
Bildgebung bei Verdacht auf Thrombose
Therapie von Thrombosen im Kindesalter
Nebenwirkungen
Thromboseprophylaxe

Häufigkeit und Ursachen

Thrombosen im Kindesalter sind zwar selten, aber über die letzten Jahre zeigt sich zunehmend vor allem bei stationär aufgenommenen, aber auch bei ansonsten gesunden Kindern eine steigende Inzidenz an Thrombosen. Dies liegt einerseits an einer Zunahme von Behandlungskomplikationen bei kritisch kranken Neugeborenen und Kindern sowie andererseits an einem verstärkten Bewusstsein und einer sensitiveren Diagnostik, durch die Thrombosen frühzeitig zu erkennen sind (Raffini et al. 2009).

Insgesamt wird eine jährliche Inzidenz für venöse Thromboembolien (VTE) von (mindestens) 0,07–0,14/10.000 Kindern bzw. von 5,3/10.000 stationären Einweisungen von Kindern und 24/10.000 stationären Aufnahmen Neugeborener geschätzt. Die Thromboseinzidenz zeigt einen Gipfel im Neugeborenenalter sowie ab der Pubertät (Nowak-Göttl et al. 2013).

Die Letalität liegt bei 2,2 %, Rezidive treten bei 3 % der Neugeborenen und bei 21 % der Kinder auf (Nowak-Göttl et al. 2013). Langzeitbeobachtungen zeigen, dass in ca. 50 % der Thrombus nicht erfolgreich behandelt werden konnte und mehr als ein Drittel der Kinder mit VTE ein postthrombotisches Syndrom entwickeln (Goldenberg et al. 2010; Betensky und Goldenberg 2018).

Bei Neugeborenen werden am häufigsten Nierenvenenthrombosen, Vena-cava-Thrombosen und thromboembolische Schlaganfälle, meist venösen Ursprungs, gesehen. Bei Kindern jenseits des Neugeborenenalters sind meist Thrombosen peripherer Gefäße, Sinusvenen- oder Pfortaderthrombosen zu beobachten. Zentrale Venenkatheter (ZVK) spielen als Risikofaktor in allen Altersgruppen eine entscheidende Rolle. Ca. 50–80 % der Thrombosen im Kindesalter sind Katheter-assoziert (Revel-Vilk und Ergaz 2011; Citla Sridhar et al. 2020; Smitherman et al. 2015).

Altersabhängige Normalwerte hämostaseologischer Laborparameter

Die Grundlage für die Diagnostik und Therapie von Thrombosen im Kindesalter ist die Kenntnis der altersabhängigen Normalwerte in der laborchemischen Gerinnungsdiagnostik. Tab. 1 zeigt eine Übersicht der altersabhängigen Normalwerte, modifiziert nach Andrew et al. und Monagle et al. (Andrew et al. 1987, 1988; Attard et al. 2013; Ignjatovic et al. 2012; Kurnik et al. 2016)

Tab. 1

Altersabhängige Normalwerte, Globaltest und Inhibitoren, modifiziert nach Andrew et al., Monagle et al.

		Gesunde Frühgeborene (30–36 SSW)					Gesunde Reifgeborene > 36 SSW
		Tag 1	Tag 5	Tag 30	Tag 90	Tag 180	Tag 1	Tag 3	1 Monat – 1 Jahr	1–5 Jahre	6–10 Jahre	11–16 Jahre	Erwachsene
TCT (sec)	Monagle et al.	nicht vorhanden	nicht vorhanden	nicht vorhanden	nicht vorhanden	nicht vorhanden	nicht vorhanden	nicht vorhanden	17,1 (16,3–17,6)	17,5 (16,5–18,2)	17,1 (16,1–18,5)	16,9 (16,2–17,6)	16,6 (16,2–17,2)
TCT (sec)	Andrew et al.	24,8 (19,2–30,4)	24,1 (18,8–29,4)	24,4 (18,8–29,9)	25,1 (19,4–30,8)	25,2 (18,9–31,5)	23,5 (19,0–28,3)	23,1 (18,0–29,2)	24,3 (19,4–29,2)	nicht vorhanden	nicht vorhanden	nicht vorhanden	nicht vorhanden
PT (sec)	Monagle et al.	nicht vorhanden	nicht vorhanden	nicht vorhanden	nicht vorhanden	nicht vorhanden	15,6 (14,4–16,4)	14,9 (13,5–16,4)	13,1 (11,5–15,3)	13,3 (12,1–14,5)	13,4 (11,7–15,1)	13,8 (12,7–16,1)	13,0 (11,5–14,5)
PT (sec)	Andrew et al.	13,0 (10,6–16,2)	12,5 (10,0–15,3)	11,8 (10,0–13,6)	12,3 (10,0–14,6)	12,5 (10,0–15,0)	13 (11,6–14,33)	12,4 (10,5–13,86)	12,3 (10,7–13,9)	11 (10,6–11,4)	11,1 (10,1–12,1)	11,2 (10,2–12,0)	12 (11,0–14,0)
INR	Monagle et al.	nicht vorhanden	nicht vorhanden	nicht vorhanden	nicht vorhanden	nicht vorhanden	1,26 (1,15–1,35)	1,20 (1,05–1,35)	1,00 (0,86–1,22)	1,03 (0,92–1,14)	1,04 (0,87–1,20)	1,08 (0,97–1,30)	1,00 (0,8–1,2)
INR	Andrew et al.	nicht vorhanden	nicht vorhanden	nicht vorhanden	nicht vorhanden	nicht vorhanden	1 (0,53–1,62)	0,91 (0,53–1,48)	0,88 (0,61–1,17)	1 (0,96–1,04)	1,01 (0,91–1,11)	1,02 (0,93–1,109	1,10 (1,0–1,3)
aPTT	Monagle et al.	nicht vorhanden	nicht vorhanden	nicht vorhanden	nicht vorhanden	nicht vorhanden	nicht vorhanden	nicht vorhanden	nicht vorhanden	nicht vorhanden	nicht vorhanden	nicht vorhanden	nicht vorhanden
aPTT	Andrew et al.	53,6 (27,5–79,4)	50,5 (26,9–74,1)	44,7 (26,9–62,5)	39,5 (28,3–50,7)	37,5 (21,7–53,3)	38,7 (34,3–44,8)	36,3 (29,5–42,2)	39,3 (35,1–46,3)	37,7 (33,6–43,8)	37,3 (31,8–43,7)	39,5 (33,9–46,1)	33,2 (28,6–38,2)
Fibrinogen (g/l)	Monagle et al.	nicht vorhanden	nicht vorhanden	nicht vorhanden	nicht vorhanden	nicht vorhanden	2,80 (1,92–3,74)	3,30 (2,83–4,01)	2,42 (0,82–3,83)	2,82 (1,62–4,01)	3,04 (1,99–4,09)	3,15 (2,12–4,33)	3,1 (1,9–4,3)
Fibrinogen (g/l)	Andrew et al.	2,43 (1,50–3,37)	2,80 (1,60–4,18)	2,54 (1,50–4,14)	2,46 (1,50–3,52)	2,28 (1,5–3,60)	2,83 (2,25–3,41)	3,12 (2,37–3,87)	2,51 (1,5–3,87)	2,76 (1,70–4,05)	2,75 (1,57–4,0)	3 (1,54–4,48)	2,78 (1,56–4,0)
Antithrombin [%]	Monagle et al.	nicht vorhanden	nicht vorhanden	nicht vorhanden	nicht vorhanden	nicht vorhanden	76 (58–90)	74 (60–89)	109 (72–134)	116 (101–131)	114 (95–134)	111 (96–126)	96 (66–124)
Antithrombin [%]	Andrew et al.	38 (14–62)	56 (30–82)	59 (37–81)	83 (45–121)	90 (52–128)	63 (51–75)	67 (54–80)	104 (84–124)	111 (82–139)	111 (90–131)	105 (77–132)	100 (74–126)
Protein C chromogen [%]	Monagle et al.	nicht vorhanden	nicht vorhanden	nicht vorhanden	nicht vorhanden	nicht vorhanden	36 (24–44)	44 (28–54)	71 (31–112)	96 (65–127)	100 (71–129)	94 (66–118)	104 (74–164)
Protein C chromogen [%]	Andrew et al.	28 (12–44)	31 (11–51)	37 (15–59)	45 (23–67)	57 (31–83)	35 (26–44)	42 (31–53)	59 (37–81)	66 (40–92)	69 (45–93)	83 (55–111)	96 (64–128)
Protein C clotting [%]	Monagle et al.	nicht vorhanden	nicht vorhanden	nicht vorhanden	nicht vorhanden	nicht vorhanden	32 (24–40)	33 (24–51)	77 (28–124)	94 (50–134)	94 (64–125)	88 (59–112)	103 (54–166)
Protein C clotting [%]	Andrew et al.	nicht vorhanden	nicht vorhanden	nicht vorhanden	nicht vorhanden	nicht vorhanden	nicht vorhanden	nicht vorhanden	nicht vorhanden	nicht vorhanden	nicht vorhanden	nicht vorhanden	nicht vorhanden
Protein S clotting [%]	Monagle et al.	nicht vorhanden	nicht vorhanden	nicht vorhanden	nicht vorhanden	nicht vorhanden	36 (28–47)	49 (33–67)	102 (29–162)	101 (67–136)	109 (64–154)	103 (65–140)	75 (54–103)
Protein S clotting [%]	Andrew et al.	26 (14–38)	37 (13–61)	56 (22–90)	76 (40–112)	82 (44–120)	36 (24–48)	50 (36–64)	87 (55–119)	86 (54–118)	78 (41–114)	72 (52–92)	81 (60–113)

Die Gerinnungsnormalwerte des Kindes, insbesondere von Neugeborenen (NG) und Säuglingen unterscheiden sich wesentlich von denen des Erwachsenen. Die Gerinnungskaskade läuft zwar in gleicher Weise ab, einzelne prokoagulatorische und inhibitorische Gerinnungsfaktoren sind aber physiologisch erniedrigt bzw. erhöht. Direkt nach der Geburt zeigt sich eine kurz andauernde leichte Quickwert-Erniedrigung und eine evtl. über einige Monate anhaltende leichte aPTT-Verlängerung. Zudem sind die Normalwerte der inhibitorischen Proteine Antithrombin (AT), Protein C (PC) und Protein S (PS) deutlich erniedrigt und erreichen erst im Laufe des 1. Lebensjahrs die Erwachsenennormalwerte. Zur Diagnostik, Interpretation der gemessenen Laborwerte und Therapie ist somit die Kenntnis der Altersabhängigkeit der einzelnen Faktoren und Inhibitoren unabdingbar (Kurnik et al. 2016; Ignjatovic et al. 2012).

Risikofaktoren

Angeborene Risikofaktoren

Angeborene Risikofaktoren (Tab. 2, Angeborene und erworbene Risikofaktoren) wie Antithrombin-(AT)-, Protein-C-, Protein-S-Mangel bzw. die Faktor-V-Leiden-Mutation (G1692A) und Prothrombinmutation (G20210A) sind auch bei Kindern mit der Entstehung von Thrombosen assoziert (Holzhauer et al. 2012; Kenet et al. 2007; Klostermeier et al. 2015; Limperger et al. 2014a, b).

Tab. 2

Thromboserisikofaktoren

Angeborene Risikofaktoren	Erworbene Risikofaktoren
Faktor V Leiden (G1609A)	Zentralvenöse Zugänge
Prothrombin-Mutation (G20210A)	Immobilisation, OP
Antithrombin-Mangel	Exsikkose
Protein-C-Mangel	Alter, Rauchen, Schwangerschaft
Protein-S-Mangel	Sepsis/schwere Infektion
Lp(a)-Erhöhung	Nephrotisches Syndrom
Homozystein-Erhöhung	Medikamente (Steroide, Asparaginase, Hormone)
(MTHFR-Polymorphismus)	Maligne oder rheumatische Erkrankungen
Faktor-VIII-Erhöhung	Antiphospholipidsyndrom/Autoimmunerkrankungen

Bei 60 % der Kinder mit Thrombosen kann ein Risikofaktor, bei 20 % mehrere thrombogene Risikofaktoren und bei 20 % kein hereditärer Risikofaktor nachgewiesen werden. Ein Antithrombinmangel geht mit dem höchsten Risiko für eine Thrombose einher (gepoolte OR 9,4), eine Prothrombinmutation hat das niedrigste Risiko (gepoolte OR 2,4). Rezidivthrombosen treten insbesondere bei Kindern mit Prothrombinmutation, Protein-S- oder Antithrombinmangel auf. Insbesondere Kombinationen von zwei und mehr hereditären Störungen erhöhen das Risiko für Erst- und Zweitthrombosen (Young et al. 2008).

Homozygote Antithrombin- und Protein-C/S-Mängel sind selten und manifestieren sich in der Regel bereits in der Perinatalzeit mit multiplen Thrombosen. Der homozygote Protein-C-Mangel ist klassischerweise mit einer Purpura fulminans sowie retinalen und Glaskörperblutungen, hämorrhagischem Schlaganfall und multiplen Thrombosen assoziert (Minford et al. 2014; Limperger et al. 2014b; Klostermeier et al. 2015). Viele Feten mit homozygotem Antithrombinmangel versterben bereits intrauterin (Limperger et al. 2014a).

Der schwere angeborene Protein-C-Mangel manifestiert sich in der Neonatalzeit bereits durch die typische Trias: multiple Thrombosen/hämorrhagischer Schlaganfall, Purpura fulminans, Retina- und Glaskörperblutungen.

In seltenen Fällen entstehen Thrombosen durch das Vorliegen von verschiedenen Störungen im Fettstoffwechsel (z. B. angeborene Hypercholesterinämie) oder anderen Stoffwechselerkrankungen, wie z. B. das CDG-Syndrom, „Congenital-Disorders-of-Glycosylation-Syndrom“ (Jaeken 2013).

Erworbene/exogene Risikofaktoren

Tab. 2 zeigt die im Kindesalter relevanten erworbenen Risikofaktoren für die Entstehung einer Thrombose. Die wichtigsten Risikofaktoren sind hier zentrale Katheter (50–80 %) (Revel-Vilk und Ergaz 2011; Smitherman et al. 2015).

Der Endothelschaden durch die Insertion eines Gefäßkatheters, die zusätzliche Hyperkoagulabilität (Fremdoberfläche, Grunderkrankung, angeborene Risikofaktoren usw.) sowie die venöse Abflussbehinderung durch ein ungünstiges Katheter-Blutgefäß-Verhältnis (kleines Blutgefäß, großer Katheter) begünstigen die Thromboseentstehung (Citla Sridhar et al. 2020).

Gerade bei Neugeborenen können exogene Risikofaktoren die alleinige Ursache für Thromboembolien darstellen, z. B. ZVK (14 %), Herzkatheter-Untersuchungen (0,5–3,4 %). Thrombosebegünstigend sind Situationen wie peripartale Asphyxie, Fetopathia diabetica, Exsikkose, Sepsis oder zyanotische Herzvitien (Revel-Vilk und Ergaz 2011).

Kinder und Jugendliche mit Thrombosen leiden meist zusätzlich an einer schwerwiegenden Erkrankung wie nephrotisches Syndrom (Verlust an AT und Protein C), an Herzvitien und Herzrhythmusstörungen, malignen Erkrankungen, Lebererkrankungen, schweren Infektionen, Autoimmunerkrankungen, chronisch entzündlichen Darmerkrankungen, Polytraumata/thermischen Verletzungen oder Traumata im Rahmen von großen Operationen.

Auch medikamentenbedingte Thromboembolien im Rahmen von Chemotherapien bei malignen Erkrankungen (z. B. Asparaginase), Glukokortikoid- oder Kontrazeptiva-assoziiert oder im Rahmen einer Hormontherapie können im Kindesalter auftreten (Jaffray und Young 2018).

Thrombophilie-Screening auf angeborene Risikofaktoren

Während bei Erwachsenen eher Zurückhaltung hinsichtlich der Testung auf hereditäre Risikofaktoren besteht, ist bei Kindern die Diskussion um eine Diagnostik insbesondere im Rahmen des Gendiagnostikgesetzes schwieriger. Einerseits möchte man im Hinblick auf eine deutlich größere Lebenspanne Komplikationen und Rezidive durch rechtzeitige Prävention vermeiden, andererseits sind Thrombosen im Kindesalter selten und eine „unnötige“ Diagnostik kann unvorhersehbare Folgen haben, wie z. B. Probleme beim Abschluss von Versicherungen. Neben dem möglichen Blutungsrisiko darf auch die fehlende Zulassung bei einem Großteil der Antithrombotika im Kindesalter nicht außer Acht gelassen werden.

Bei Indexpatienten sollten als Minimum die potenziell behandelbaren Risikofaktoren (Antithrombinmangel, Protein-C-Mangel) in der Akutphase untersucht werden, um sie ggf. zu substituieren. Ein komplettes Screening sollte im Verlauf durchgeführt werden (Nowak-Göttl et al. 2011, 2018). Auch bei Kindern, deren erstgradige Verwandte eine manifeste Thrombose mit Vorliegen von schwerwiegenden familiären Risikofaktoren hatten, wird ein Thrombophilie-Screening befürwortet (Holzhauer et al. 2012).

Bei der genetischen Beratung muss das Gendiagnostikgesetz beachtet werden.

Ist das Thrombophiliescreening unauffällig, muss berücksichtigt werden, dass wahrscheinlich nicht alle denkbaren Risikofaktoren bekannt sind und zudem Kinder aus Familien mit vielen Thrombosen auch dann besonders gefährdet erscheinen, wenn sie selbst keinen nachweisbaren Risikofaktor tragen (Middeldorp 2011).

Bildgebung bei Verdacht auf Thrombose

Abhängig von der Lokalisation einer (möglichen) Thrombose erfolgt eine Stufendiagnostik (Sonografie, CT/MRT ggf. mit Angiografie) Allerdings müssen den anatomischen und physiologischen Besonderheiten, wie z. B. der Möglichkeit der Schädelsonografie im Säuglingsalter, aber auch der Notwendigkeit einer Sedierung oder Narkose für CT- oder MRT-Untersuchungen Beachtung geschenkt werden.

Therapie von Thrombosen im Kindesalter

Die möglichst zeitnahe Rekanalisation der verschlossenen Gefäße, das Vermeiden einer Größenzunahme oder Embolisation sowie die Entwicklung weiterer Thrombosen sind primäres Therapieziel. Da es kaum Studien bei Kindern gibt, erfolgen viele Therapiemaßnahmen analog zur Erwachsenenmedizin.

Wichtig

Ein Großteil der derzeit eingesetzten Antikoagulantien und Thrombolytika sind bei Kindern nicht zugelassen. Vor Therapiebeginn ist eine Aufklärung und Einwilligung der Eltern zu diesem „Off label use“ notwendig.

Folgende Therapieoptionen zur primären Rekanalisation sowie zur Primär- und Sekundärprophylaxe stehen analog zu den Erwachsenen zur Verfügung (Witmer und Raffini 2020; Monagle et al. 2012, 2018):

Thrombektomie
Thrombolyse
Antikoagulation
Thrombozytenaggregationshemmung

Bei hereditärem Antithrombin- und Protein-C-Mangel sollte insbesondere in der Akutphase eine Substitution mit den entsprechenden „Gerinnungskonzentraten“ erfolgen (Minford et al. 2014).

Empfehlungen zur Therapie von Thrombosen im Kindesalter geben die ACCP-Guidelines (Monagle et al. 2012) sowie die ASH-Guidelines (Monagle et al. 2018).

Thrombektomie

Operative Methoden zur Thrombusentfernung werden aufgrund der kleinen Gefäßdurchmesser im Kindesalter, insbesondere in der Neonatologie, der hohen Gefahr von Vasospasmen sowie dem hohen Rezidivrisiko durch eine weitere Intimaverletzung äußerst selten eingesetzt. Bei arteriellen Gefäßverschlüssen mit z. B. drohendem Extremitätenverlust oder in der Kardiologie mit Verschluss von Shunts oder Stents sollte eine operative Thrombektomie ggf. diskutiert werden.

Zudem kommt in ausgewählten Fällen eine Rekanalisierung betroffener Venenabschnitte mittels Katheter-gestützter Thrombolyse, Thrombektomie und Stenting in Betracht. Daten zur interventionellen Thrombektomie/Thrombolyse beruhen derzeit auf Fallserien und einzelnen Fallberichten (Gaballah et al. 2016; Dandoy et al. 2015; Goldenberg et al. 2011; Meissner et al. 2012; Olivieri et al. 2016), sodass die Indikation individuell und sehr kritisch gestellt werden muss. Komplikationen wie Dissektionen und Gefäßverletzungen, aber auch Rezidivthrombosen können insbesondere bei jüngeren Kindern auftreten und das Outcome deutlich negativ beeinflussen, zumal häufig eine Rekanalisation auch medikamentös erreicht werden kann. In der Indikationsstellung, Durchführung und Langzeitbetreuung ist hier ein interdisziplinäres Team unabdingbar.

Thrombolyse

Die derzeit eingesetzten Thrombolytika sind im Kindesalter nicht zugelassen. Die Anwendung setzt eine individuelle Nutzen-/Risikoabwägung sowie Aufklärung und Einwilligung der Eltern im Rahmen eines Heilversuches voraus.

Die Thrombolysetherapie wird bei Kindern weiterhin selten und vor allem bei lebensbedrohlichen Thromboembolien oder bei drohendem Organ- oder Extremitätenverlust durchgeführt, zumal das Blutungsrisiko sehr hoch ist und z. B. bei Neugeborenen mit einem ca. 10 %-igen Risiko für intrakranielle Blutungen einhergehen kann. Dosisempfehlungen und Therapieschemata sind gewichtsadaptiert von den Erwachsenen übernommen. Tab. 3 zeigt die eingesetzten Dosierungen. Die aktuellen Leitlinien empfehlen weiterhin einen sehr zurückhaltenden Einsatz (Monagle et al. 2012, 2018). Bei ilio-femoralen Thrombosen kann ggf. eine kathetergesteuerte Intervention mit lokaler Lyse durchgeführt werden (Meissner et al. 2012; Goldenberg et al. 2011).

Tab. 3

Dosierungsempfehlungen rtPA (Actilyse®) Alle Dosierungen wurden nach bestem Wissen und Gewissen recherchiert und hier aufgeführt, entbindenjedoch Anwender*innen nicht davon, die Dosierung vor der Anwendung zu überprüfen und an den Zustand des Patienten anzupassen. Es kann keine Gewähr für die Richtigkeit übernommen werden!

Systemische Lyse	z. B. Nierenvenenthrombose: 0,01–0,06 mg/kg/h rtPA(Actilyse®), ggf. Bolus
Systemische Lyse	z. B. Lungenembolie: Rechtsherzbelastung, hämodynamisch instabil: 0,1 mg/kgKG rtPA (Actilyse®) als Bolus, dann 0,9 mg/kgKG über 2 h i.v. Reanimation: 0,6 mg/kgKG rtPA (Actilyse®) als Bolus
Lokale Lyse	0,5 mg/h bis max. 2 mg/h rtPA (Actilyse®) (Tagesdosis 50 mg) für 6–12–24 h (wenn kein Erfolg → ggf. länger)

Physiologisch erniedrigte Plasminogenspiegel im Säuglingsalter müssen im Rahmen der Therapie in Betracht gezogen werden. Eine verminderte Wirksamkeit muss hier postuliert werden.

Eine niedrigdosierte Begleitheparinisierung z. B. mit unfraktioniertem Heparin (UFH) wird empfohlen: 100–200 IE/kg/Tag, aPTT nicht > 50–55 sec.

Die Thrombolyse bedingt einen Anstieg der D-Dimere. Dadurch zeigt sich unter Umständen messtechnisch eine deutliche Erniedrigung der gemessenen Fibrinogenspiegel. Eine Substitution ist nicht erforderlich. Bei Auftreten von Blutungszeichen sollte die Therapie beendet werden.

Antikoagulation und Thrombozytenaggregationshemmung

Auch ohne Zulassung stellen Heparine – unfraktioniertes Heparin (UFH) oder niedermolekulares Heparin (NMH) – die wichtigste Therapieoption der venösen Thrombosen im Kindesalter dar. Thrombozytenaggregationshemmer wie ASS oder Clopidogrel werden vordergründig als Primär-/Sekundärprophylaxe in der Kardiologie bzw. bei arteriellen Thrombosen verwendet. Orale Antikoagulantien, wie die Vitamin-K-Antagonisten (Phenprocoumon, Warfarin) werden häufig in der Kardiologie eingesetzt, haben derzeit aber auch noch einen Stellenwert bei der Primär-/Sekundärprophylaxe von kindlichen Thromboembolien, insbesondere bei schweren angeborenen Thromboseneigungen (Monagle et al. 2012, 2018).

Trotz langjähriger Erfahrung und breitem Einsatz bei vielen Indikationen fehlt aufgrund mangelnder Studien weiterhin die Zulassung im Kindesalter für die meisten Medikamente. Indikationen, Dosierungen, Therapieschemata sind häufig von den Erfahrungen bei Erwachsenen abgeleitet (McCrindle et al. 2014). Zugelassen zur Therapie der venösen Thrombose bei Kindern > 2,5 kg Körpergewicht und nach fünf Tagen parenteraler Standardbehandlung sind in Deutschland aktuell Rivaroxaban und Dabigatran. In verschiedenen Studien konnte die Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern nachgewiesen und entsprechende Dosierungsempfehlungen vorgelegt werden (Thom et al. 2020; Young et al. 2020).

Tab. 4 zeigt die Dosierungen der gängigsten Antikoagulantien und Thrombozytenaggregationshemmer bei Kindern (Law und Raffini 2015). Zu beachten ist, dass insbesondere Neugeborene häufig deutliche höhere Heparinmengen (UFH und NMH) benötigen als ältere Kinder oder Erwachsene. Aus diesem Grund empfiehlt sich ein regelmäßiges Therapiemonitoring. Die aPTT (aktivierte partielle Thrombinzeit) eignet sich aufgrund hoher Variabilität und Fehleranfälligkeit oft nur bedingt. AntiXa-Messungen haben sich hingegen für alle Heparine bewährt.

Tab. 4

Dosierung der gängigsten Antikoagulantien modifiziert nach (Law und Raffini 2015) Alle Dosierungen wurden nach bestem Wissen und Gewissen recherchiert und hier aufgeführt, entbindenjedoch Anwender*innen nicht davon, die Dosierung vor der Anwendung zu überprüfen und an den Zustand des Patienten anzupassen. Es kann keine Gewähr für die Richtigkeit übernommen werden!

UFH: (100)–300–600 IE/kgKG/Tag

bzw. 50 IE/kg KG als Bolus über 10 min., dann < 1 J: 20–30 IE/kg/h, > 1 J 20–25 IE/kg KG/h

Ziel PTT (50)–60–85 sec, Antithrombin-Spiegel bei 60–80 % halten

NMH: Enoxaparin: < 2 Monate* 1,5 mg/kg KG 1–2×/Tag s.c. (0,75 mg/kg KG Prophylaxe)

> 2 Monate* 1,0–1,5 mg/kg KG s.c.(0,5 mg/kg KG Prophylaxe)

Dalteparin: 100–150–200 IE/kg/Tag s.c.

Aspirin: 1–5 mg/kg KG 1×/Tag

Clopidogrel: 1 mg/kg KG 1×/Tag

Argatoban: 0,75–1 μg/kg/min, Ziel PTT 50–60 s, Antithrombinspiegel bei 60–80 % halten

CAVE: Quick messtechnisch niedrig!

Phenoprocoumon: 0,2–0,3 mg/kg KG/Tag an Tag 1, 50 % an Tag 2, nach INR ab Tag 3

Warfarin: 0,2 mg/kg KG 1×/Tag p.o. an Tag 1, dann 0,05–0,2 mg/kg KG nach INR

Als Beispiel für ein DOAK – Rivaroxaban:

Körpergewicht in kg		Rivaroxaban Dosis (mg) Regime aus der Studienphase 3
		Tägliche Gesamtdosis (mg)	Regime (mg)
		2,4	3 × täglich 0,8
3	< 4	2,7	3 × täglich 0,9
4	< 5	4,2	3 × täglich 1,4
5	< 7	4,8	3 × täglich 1,6
7	< 8	5,4	3 × täglich 1,8
8	< 9	7,2	3 × täglich 2,4
9	< 10	8,4	3 × täglich 2,8
10	< 12	9	3 × täglich 3,0
12	< 30	10	2 × täglich 5,0
30	< 50	15	1 × täglich 15,0
	> 50	20	1 × täglich 20,0

*aus der klinischen Erfahrung benötigen Säuglinge nicht nur < zwei Monate höhere Dosen NMH. Eine Spiegelmessung zur Dosisfindung ist obligat

Bei Nichterreichen der Therapieziele (Verlängerung der aPTT oder des Anti-Xa-Spiegels) sollte nach Dosissteigerung die Substitution von Antithrombin und Anheben in den Erwachsenennormalbereich erwogen werden.

Tab. 5 zeigt die Therapieempfehlungen in Abhängigkeit von der Thromboselokalisation, modifiziert nach Bosch et al. (Bosch und Albisetti 2020).

Tab. 5

Therapievorschläge in Abhängigkeit von der Thrombuslokalisation

CAVE: Stets individuelle patientenbezogene Entscheidung notwendig!

Lokalisation	Komplikation	Therapieoptionen
Sinusvenenthrombosen	Ohne Begleitblutung	Vollheparinisierung i.v., hochdosiert LMWH, ggf. interventionelle Thrombektomie/Thrombolyse
Sinusvenenthrombosen	Mit Begleitblutung	Low Dose Heparin
Hirninfarkt	Ohne Begleitblutung	Ggf. Thrombolyse, Vollheparinisierung i.v., hochdosiert LMWH, ASS,
Hirninfarkt	Mit Begleitblutung	Low-Dose-Heparin, ggf. keine Therapie (später ASS)
Unilaterale Nierenvenenthrombose	Ohne V. Cava Thrombose	Vollheparinisierung i.v., hochdosiert LMWH
Unilaterale Nierenvenenthrombose	Mit V. Cava Thrombose	Vollheparinisierung i.v., hochdosiert LMWH, ggf. Lyse
Bilaterale Nierenvenenthrombose		Lyse, Vollheparinisierung i.v., hochdosiert LMWH
Venöse Thrombosen		Vollheparinisierung i.v., hochdosiert LMWH, ggf. mechanische oder interventionelle Thrombektomie und Thrombolyse
Arterielle Thrombosen		Mechanische/interventionelle Thrombektomie/Thrombolyse, Vollheparinisierung i.v., hochdosiert LMWH, ASS
Lungenembolie		Ggf. Thrombolyse, Vollheparinisierung i.v., hochdosiert LMWH, ggf. interventionelle Thrombektomie

Die Therapiedauer beträgt in Abhängigkeit von der Lokalisation, dem Schweregrad und vorliegenden Risikofaktoren zwischen 3–(6)–12 Monate. Eine Langzeitantikoagulation wird nur in Ausnahmefällen (z. B. rezidivierende Thrombosen, schwerwiegende Risikofaktoren mit hohem Rezidivrisiko usw.) durchgeführt.

Nebenwirkungen

Die häufigste Nebenwirkung ist natürlich eine vermehrte Blutungsneigung. Allergische Reaktionen und Haarausfall können auftreten, Osteoporose kann insbesondere bei Langzeittherapien auftreten. Die Heparin-induzierte Thrombozytopenie (HIT) vom Typ II ist bei Kindern äußerst selten, vereinzelt kann sie unter UFH auftreten, ist aber bisher nicht unter NMH beschrieben. Bei Verdacht auf eine HIT muss jegliches Heparin abgesetzt werden und alternativ mit Argatroban antikoaguliert werden (Young et al. 2011).

Thromboseprophylaxe

Aufgrund der deutlich geringeren Inzidenz von Thrombosen und fehlender ausreichender Daten zur medikamentösen und physikalischen Prophylaxe wird bei Kindern keine generelle primäre Thromboseprophylaxe in Risikosituationen empfohlen.

Bei Jugendlichen ab dem Pubertätsstadium Tanner II: Risikoabschätzung wie bei Erwachsenen
BMI > 25 kg/m², bzw. Gewicht > 40 kg
Bei Kindern und Jugendlichen unter Hormontherapie (z. B. Hochwuchstherapie): Risikoabschätzung wie bei Erwachsenen

Die medikamentöse Thromboseprophylaxe erfolgt primär durch frühzeitige Mobilisation und Flüssigkeitszufuhr, mechanisch ggf. mit pneumatischen Kompressionsschienen bzw. medikamentös mit unfraktioniertem (UFH) oder niedermolekularem (NMH) Heparin (AWMF o. J.).

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