Hypertensive Schwangerschaftserkrankungen

Der Blutdruck ist direkt proportional zum systemischen Gefäßwiderstand und der Herzleistung. Die periphere Vasodilatation stellt die primäre schwangerschaftsspezifische Kreislaufveränderung dar. Der kontinuierliche Abfall des Afterloads und des Preloads bewirket eine kompensatorische Zunahme der Herzleistung um 40–50 % und eine komplexe Aktivierung volumenregulierender Mechanismen (Renin-Angiotensin-Aldosteron-System), die einen signifikanten Anstieg des Plasmavolumens verursachen. Die Trägheit des Systems führt aber initial dazu, dass der Blutdruck in der ersten Hälfte der Schwangerschaft kontinuierlich um 5–10 mm Hg abfällt. Davon ist der diastolische Blutdruck stärker betroffen als der systolische. Ab dem 3. Trimenon steigt der Blutdruck wieder an und erreicht gegen den Termin hin Ausgangswerte. Nach der Geburt fällt der Blutdruck in der Regel ab, kann aber auch langsam wieder ansteigen (Duvekot et al. 1993). Eine Hypertonie liegt vor, wenn bei einer initial normotensiven Frau der Blutdruck auf 140/90 mmHg oder höher ansteigt.

Vor über 100 Jahren haben Briggs und Cook erstmals die Sphyngomanometrie nach Riva-Rocci zur Blutdruckmessung in der Schwangerschaft eingesetzt (Cook und Briggs 1903). Seither stellt dieses Verfahren den Goldstandard dar. Die Angst vor Quecksilber hat aber dazu geführt, dass nicht nur weniger Quecksilberthermometer im Handel erhältlich sind, sondern in den letzten Jahren wurden die Sphyngomanometer zunehmend durch automatische Blutdruckmessgeräte ersetzt. Zur Sicherstellung einer richtigen Messung sollten diese Geräte alle 2 Jahre gegenüber dem Quecksilbersphyngometer kalibriert werden.

Eine richtige Messung des Blutdrucks ist natürlich Voraussetzung für das richtige Management (Übersicht).

Falsch-hohe Blutdruckwerte sind bedingt durch Messfehler oder durch den Einsatz von nicht validierten Blutdruckmessgeräten, aber auch durch persistierend erhöhte Blutdruckwerte ausschließlich in der Arztpraxis oder im Krankenhaus. Von einer sog. „Weißkittelhypertonie “ sind bis 30 % der jungen Frauen betroffen. Entgegen den früheren Meinungen, stellt eine Weißkittelhypertonie ebenfalls eine Entität dar welche ernst genommen werden muss da ein Teil dieser Frauen entweder eine Hypertonie oder in der Schwangerschaft eine Präeklampsie entwickeln können (Brown et al. 2005).

Neben der selbstständigen Blutdruckmessung zu Hause mit für die Schwangerschaft zugelassenen Blutdruckmessgeräten (s. auch www.dableducational.org) kann auch mit einer 24-h-Blutdruckmessung eine Weißkittelhypertonie identifiziert bzw. ausgeschlossen werden (Bellomo et al. 1999; Higgins und de Swiet 2001; Magee et al. 2014) (s. auch Abb. 2 in Abschn. 4.3).

Die semiquantitative Erfassung der Proteinurie mit Hilfe des Streifentests hat sich als Screeningtest etabliert, korreliert jedoch bei leichter Proteinurie (1+) schlecht mit einer 24-h-Urinsammlung (Waugh et al. 2004; Gangaram et al. 2005).

Positive Befunde vor der 20. Woche sprechen für vorbestehende renale Erkrankungen. Bei schwangeren Frauen mit Hypertonie oder mit erhöhtem Risiko für eine Präeklampsie und mindestens 1+ positivem Streifentest sollten validere Verfahren eingesetzt werden, um eine signifikante Proteinausscheidung zu erfassen.

Die Relevanz der Quantifizierung der Proteinurie im Rahmen einer Präeklampsie wird zunehmend in Frage gestellt. Dies umso mehr, da gewisse Gesellschaften eine Proteinurie zusammen mit Hypertonie als Kriterium für eine Präeklampsie nicht mehr fordern (Tab. 1). Zudem wiesen 20 % der Frauen, die eine Eklampsie entwickelt haben, z. B. eine Woche vor dem Ereignis lediglich eine Hypertonie auf, 10 % nur eine Proteinurie und weitere 10 % keines dieser Zeichen (Douglas und Redman 1994).

In den neuen Richtlinien der ISSHP (Tranquilli et al. 2014) findet sich auch der Begriff der Gestationsproteinurie als Pendant zur Gestationshypertonie. Dies stellt eine isolierte, signifikante Proteinurie ohne Hinweise für eine Präeklampsie oder eine primäre Nierenpathologie dar. Entweder verschwindet diese Proteinurie spätestens postpartal wieder, oder es entwickelt sich sekundär eine Präeklampsie. Persistiert diese Proteinurie 3 Monate postpartal, ist dies ein Hinweis für eine renale Pathologie, welche zufälligerweise in der Schwangerschaft entdeckt wurde. Diese Frauen sollten, ähnlich wie bei der Hypertonie, häufiger gesehen werden, um die Entwicklung einer Präeklampsie zu erfassen.

Bedingt durch die erwähnten, früh einsetzenden kardiovaskulären Anpassungen an die Schwangerschaft kann eine chronische Hypertonie auch kaschiert werden. Entsprechend wird empfohlen, postpartal zu verifizieren, dass der Blutdruck sich 6 (EHS) bzw. spätestens 12 Wochen (alle anderen Gesellschaften) nach Entbindung wieder normalisiert hat. Falls nicht, sollte eine irrtümlich als Gestationshypertonie oder Präeklampsie definierte Situation korrigiert werden und als chronische Hypertonie bzw. Pfropfpräeklampsie geführt werden.

Wie in der nichtschwangeren Population wird die chronische Hypertonie in eine primäre oder essenzielle (90–95 %) und in sekundäre Formen (5–10 %) eingeteilt (Übersicht). Während in der essenziellen Gruppe meist eine familiäre Disposition und/oder Übergewicht bzw. Adipositas übervertreten sind, ist bei den sekundären Formen eine diversifiziertere Differenzialdiagnose notwendig (Übersicht) (Rimoldi et al. 2013).

Es wird empfohlen, das Ausmaß der Gefäß- bzw. Organschädigung sorgfältig abzuklären und abzuschätzen. Eine vorbestehende Endorganschädigung erhöht das Risiko von Komplikationen in der Schwangerschaft (mütterlich und/oder fetal), und die Blutdruckschwelle, bei welcher man eine antihypertensive Behandlung initiieren würde, wird tiefer angesetzt (Magee et al. 2014).

Speziell Frauen mit vorbestehender Hypertonie sollten präkonzeptionell ausführlich beraten werden. Sie sollten ihre Kinder wenn möglich in jungem Alter planen, d. h. bevor Gefäßveränderungen auftreten. Eine bestehende antihypertensive Medikation sollte im Hinblick auf die geplante Schwangerschaft überdacht werden, insbesondere, falls es sich um ACE-Hemmer oder Angiotensin-II-Rezeptorblocker handelt (Übersicht).

Eine Metaanalyse von Studien über das Risiko bei Schwangeren mit leichten Formen von chronischer Hypertonie ergab einen Anstieg der perinatalen Mortalität um den Faktor 3, einer Abruptio placentae um den Faktor 2 sowie eine signifikante Zunahme von intrauteriner Wachstumsrestriktion (Rey und Couturier 1994). Das Risiko für Mutter und Fetus ist bei einer lange bestehenden Hypertonie mit Gefäßveränderungen und bei den sekundären Formen noch deutlich höher und damit auch die Rate vorzeitig indizierter Schwangerschaftsbeendigungen infolge einer exazerbierten Hypertonie oder einer Pfropfpräeklampsie. Dies konnte in einer größeren populationsbasierten Studie eindrücklich gezeigt werden. Frauen mit chronischer Hypertonie hatten mehr als ein 10-mal höheres Risiko für eine frühe und ein 5-mal höheres für eine späte (>34 Wochen) Präeklampsie (Lisonkova und Joseph. 2013).

Eine Gestationshypertonie wird in 6 % aller Schwangerschaften beobachtet (Sibai 2002; Lain und Roberts 2002). Die Häufigkeit liegt in den westeuropäischen Ländern etwas niedriger.

Obschon die Gestationshypertonie in der Regel einen gutartigen Verlauf nimmt, ist die Inzidenz einer Präeklampsie bei früher Manifestation erhöht. Bei Anstieg des Blutdrucks vor der 32. Woche besteht ein etwa 50%-iges Risiko, ab 38 Wochen lediglich ein 7%-iges Risiko für eine Präeklampsie (Barton et al. 2001; Saudan et al. 1998; Magee et al. 2003). Nicht nur das Risiko einer Präeklampsie ist erhöht, sondern auch ohne Proteinurie kann eine schwere Hypertonie eine hohe mütterliche und perinatale Morbidität aufweisen, die vergleichbar ist zu derjenigen von Frauen mit schwerer Präeklampsie (Hauth et al. 2000; Magee et al. 2003).

Die Präeklampsie mit frühem Beginn (vor 34 Wochen) unterscheidet sich von der späten Präeklampsie dadurch, dass Symptome erst in den letzten Wochen der Schwangerschaft auftreten. Auch in Bezug auf Erblichkeit, biochemische Marker, Risikofaktoren, Prognose und weitere klinische Merkmale bestehen deutliche Unterschiede, sodass man durchaus von verschiedenen Krankheitsbildern sprechen kann.

In einer auf Bioinformatik basierenden Untersuchung wurde gezeigt, dass die Präeklampsie verschiedene Phänotypen mit charakteristischer mütterlicher und fetaler genetischer Konstellation umfasst (Triche et al. 2014).

Wenn auch die Präeklampsie mit frühem Beginn mit weniger als 20 % aller Fälle deutlich seltener ist als die späte Variante, hat sich die Forschung nicht zuletzt wegen der besonders schweren Verläufe auf die Pathogenese der frühen Präeklampsie konzentriert. Bei der Entstehung werden 2 Phasen unterschieden (Roberts und Hubel 1999):

In der normalen Schwangerschaft ist die Interaktion des mütterlichen Immunsystems mit dem semiallogenetischen embryonalen Gewebe Auslöser einer inflammatorischen Reaktion sowohl lokal im Bereich der fetomaternalen Grenzzone wie auch systemisch im mütterlichen Organismus. Auf die Bedeutung der Interaktion des Trophoblasten mit den mütterlichen Immunzellen mit Aktivierung der Natural-killer-Zellen (NK-Zellen), die durch die Freigabe verschiedener angiogenetisch wirkender Moleküle regulierend auf den Umbau der Spiralarterien und die Entwicklung des uteroplazentaren Kreislaufes einwirken, wurde bereits in Kap. Präimplantation, Implantation und Plazentation ausführlich eingegangen.

Etwa zeitgleich mit der Dysbalance zwischen pro- und antiangiogenetischen Faktoren wurde die Steigerung der inflammatorischen Antwort, die auch qualitativ verändert ist, als typisches Merkmal der Präeklampsie beschrieben (Ahmed 1997; Ahmad und Ahmed 2004; Redman et al. 1999; Redman und Sargent 2003, 2009). Als Folge einer ungenügenden Invasion der Dezidua durch den extravillösen Trophoblasten ist der Umbau der Spiralarterien gestört (Goldmann-Wohl und Yagel 2002; McMaster et al. 2004). Die Beeinträchtigung der Zufuhr mütterlichen Blutes resultiert in oxidativem Stress mit vermehrter Freigabe von Membranfragmenten des Syncytiotrophoblasten (STBM) (Burton et al. 2009; Redman und Sargent 2010). Apoptose bzw. Aponekrose im Bereich des Syncytiums führen zu einer vermehrten Abgabe von vesikulären Plasmamembranfragmenten an den mütterlichen Kreislauf, die zur Entwicklung der Dysfunktion des Endothels beitragen (Knight et al. 1998; Van Wijk et al. 2002; Redman und Sargent 2003; Gupta et al. 2005; Huppertz 2008).

Der mangelhafte Umbau der Spiralarterien wird heute allerdings als initiales Ereignis bei der Entstehung einer Präeklampsie zunehmend in Frage gestellt, da dieser eng mit einer intrauterinen Wachstumsrestriktion des Fetus assoziiert ist, diese jedoch nicht zwingend mit den Symptomen einer Präeklampsie wie Hypertonie und Proteinurie verknüpft ist (Ayuk und Matijevic 2006). Huppertz (2008) hat darauf hingewiesen, dass die Differenzierungsstörung des Trophoblasten sich bereits im Blastozystenstadium manifestiert.

Der Konzentrationsanstieg des löslichen Fms-like Tyrosine-Kinase-Rezeptor-1 (sFlt-1), von löslichem Endoglin sowie die Erniedrigung des plazentaren Wachstumsfaktor (PLGF) ist neben der lokalen Störung der Entwicklung der uteroplazentaren Gefäße und des Zottenkapillarkreislaufes zusammen mit anderen Faktoren an der Entstehung der endothelialen Dysfunktion im peripheren mütterlichen Kreislauf beteiligt. Auch die im mütterlichen Kreislauf zirkulierenden Substanzen wie Zytokine, Lipidperoxide, diverse Proteine und Peptide wirken als Verstärker einer generalisierten Dysfunktion des Endothels in zahlreichen Organen des mütterlichen Organismus. Die Dysfunktion des Endothels begünstigt die Aktivierung von Leukozyten, Monozyten sowie Thrombozyten mit einer prokoagulatorischen Stimulation des Gerinnungssystems.

Als diagnostische Marker für die Früherkennung der Präeklampsie sind die pro- und antiangiogenetischen Faktoren auch klinisch von erheblichem Interesse (Levine et al. 2004, 2006; Abschn. 4.4).

Zellfreies fetales Hämoglobin (HbF) ist ein weiterer Faktor, der für die Pathogenese der Präeklampsie von Bedeutung ist. Bereits im 1. Trimenon wurden im Blut der Schwangeren erhöhte Konzentrationen von HbF gemessen, und nach Manifestation der Erkrankung fand sich eine Korrelation von freiem HbF mit den Blutdruckwerten. In Ex-vivo-Versuchen mit Perfusion von menschlichem Plazentagewebe konnte durch zellfreies Hb eine Schädigung der Blut-Plazenta-Schranke simuliert werden (Hansson et al. 2013). Häm wird durch Hämoxygenase-1 (HO-1) enzymatisch zu Biliverdin, Kohlenmonoxid (CO) und freiem Eisen (Fe²⁺) abgebaut. Diese Abbauprodukte von Häm wirken vasodilatatorisch, antiinflammatorisch, antiapoptotisch, antioxidativ und allgemein zytoprotektiv (Levytska et al. 2013). Durch Induktion von HO-1 oder Zugabe von CO in Kulturen von Human-Umbilikalvenen-Endothelzellen (HUVEC) konnte die Freigabe von sFlt-1 und sEng, die als antiangiogenetische Faktoren für die Entstehung der endothelialen Dysfunktion bei der Präeklampsie mit verantwortlich sind, gehemmt werden (Cudmore et al. 2007).

Nuclear-factor-erythroid-like-2 (Nrf2) verstärkt als Transkriptionsfaktor die Gen-Kodierung von HO-1 sowie von weiteren antioxidativen Enzymen. Diese Zusammenhänge und die mögliche Bedeutung von Nrf2-Aktivatoren für Therapie und Prävention von Präeklampsie wurden kürzlich dargestellt (Kweider et al. 2013).

Eine Störung der Volumenexpansion in der Frühschwangerschaft kann ebenfalls Ursache für eine frühe Störung der Plazentaentwicklung sein (Shojaati et al. 2004).

Die zentrale Rolle der Dysbalance der angiogenetischen Faktoren und der gesteigerten Inflammation bei der Pathogenese einer Präeklampsie ist zwar unbestritten. Bislang konnte allerdings nicht eindeutig geklärt werden, wie weit eine Assoziation von diagnostischen Merkmalen dieser beiden pathologischen Veränderungen mit Krankheitszeichen einer Präeklampsie beweisend für einen kausalen Zusammenhang ist.

Ausgehend von den ursprünglich von Bradford-Hill definierten Kriterien „Zeitlichkeit“ der Beziehung, d. h. das entsprechende Merkmal ist vor der Manifestation von Krankheitssymptomen nachweisbar, Konsistenz und Stärke der Assoziation, Spezifität sowie Kohärenz und Plausibilität konnte gezeigt werden, dass die Dysbalance der angiogenetischen Faktoren mit großer Wahrscheinlichkeit ursächlich für die Entstehung einer Präeklampsie ist, während inflammatorische Merkmale eher als Folge des Krankheitsgeschehens anzusehen sind (siehe Abb. 1; Ramma und Ahmed 2011).

Anhand der Bradford-Hill-Kriterien lässt sich zeigen, dass auch dem freien HbF eine kausale Bedeutung für die Entstehung der Präeklampsie zukommt.

Bei der Präeklampsie mit spätem Beginn ist die Entwicklung der Plazenta in der frühen Schwangerschaft weitgehend normal. Schwangerschaftspathologien mit „großen“ Plazenten wie Mehrlingsschwangerschaften, Triploidie, Blasenmole oder bei einer diabetischen Stoffwechselstörung der Mutter sind mit einem erhöhten Risiko einer Präeklampsie assoziiert, wobei es sich eher um die Variante mit spätem Beginn handelt. Es wurde postuliert, dass der erhöhte Anfall von apoptotischem Trophoblastmaterial von dem „Clearing-System“ des mütterlichen Organismus nicht vollständig bewältigt werden kann. Überschüssige Trophoblastanteile werden nekrotisch und können dann als Auslöser einer endothelialen Dysfunktion mit entsprechenden mütterlichen Krankheitssymptomen wirksam werden (Huppertz 2008). Dafür spricht auch, dass es in der normalen Spätschwangerschaft als Ausdruck der Zunahme der Plazentamasse zu Veränderungen kommt, wie sie verstärkt bei einer Präeklampsie auftreten können (Redman et al. 1999; Übersicht).

Auch die mit vorbestehenden Krankheiten wie chronische Infekte, Hyperhomozysteinämie und angeborene Thrombophilien (APC-Resistenz, Protein-C- und -S-Mangel) verknüpfte besondere Anfälligkeit gegenüber einer Präeklampsie ist nicht primär plazentar bedingt, sondern muss auf eine konstitutionell bedingte erhöhte Vulnerabilität des mütterlichen Endothels zurückgeführt werden (Ness und Roberts 1996).

Die Beurteilung des Schweregrads der Präeklampsie wird durch das breite Spektrum der klinischen Symptome, das Ausdruck der unterschiedlichen Organbeteiligung ist, erschwert (Tab. 3).

Das Ausmaß der Hypertonie ist nicht unbedingt maßgebend für den Schweregrad der Erkrankung. Leichte Formen der Hypertonie können mit einer schweren Beeinträchtigung der Leber- und Nierenfunktion verbunden sein, z. B. beim HELLP-Syndrom. Schwere Verläufe machen sich klinisch meist in einem früheren Gestationsalter bemerkbar.

Die Early-onset-Präeklampsie ist meistens mit einer Plazentainsuffizienz vergesellschaftet, während dies bei der Late-onset-Präeklampsie seltener der Fall ist (Lisonkova und Joseph 2013).

Die neueste kanadische Klassifizierung hypertensiver Schwangerschaftserkrankungen (Magee et al. 2014) unterscheidet sich in diesem Punkt sehr von den anderen (Tab. 1) Die SOGC differenziert zwischen einem „ungünstigen Zustand“ und einer „schweren Komplikation“ im Rahmen einer Präeklampsie. Letztere Situation wäre dann eine klare Indikation zur Entbindung, unabhängig vom Gestationsalter. Interessanterweise gehört das HELLP-Syndrom dabei nicht zu den „schweren Komplikationen“, da es nicht eine absolute Indikation zur Entbindung darstellt. Auch wenn die Argumentation der Kanadier logisch und nachvollziehbar erscheint, wird sie in dieser Form von keiner anderen Gesellschaft geteilt.

Entgegen den Empfehlungen der ACOG macht die ISSHP berechtigterweise geltend, dass es wenig Sinn macht, bei einer schweren Hypertonie 4 oder 6 h zu warten auf eine Bestätigung (Magee et al. 2014; Tranquilli et al. 2013). Dies könnte zu einer suboptimalen Betreuung und schlechterem Outcome führen.

In den folgenden Abschnitten werden die wichtigsten klinischen Symptome der Präeklampsie besprochen. Das breite Spektrum spiegelt die Natur der Präeklampsie als Multiorganerkrankung wider.

Die Symptome entwickeln sich typischerweise Wochen bis Monate nach den pathogenetischen Störungen der Plazentation im 1. und frühen 2. Trimenon. Frühe klinische Zeichen, d. h. vor der 20. SSW, werden bei Schwangerschaften mit Blasenmole, chromosomalen Aneuploidien (Broekenhuizen et al. 1983) sowie Kokainabhängigkeit der Mutter beobachtet (Towers et al. 1993).

Für die Ausprägung der Pathologie in verschiedenen Organen und den unterschiedlichen Phänotypen des Krankheitsbildes gibt es bislang keine schlüssige Erklärung.

Zu den wichtigsten Symptomen gehören:

Die mit einer Präeklampsie assoziierte hohe Rate an mütterlichen und fetalen Komplikationen und die insbesondere in der Dritten Welt hohe Mortalität unterstreichen die Dringlichkeit von effektiven Screeninguntersuchungen, die es erlauben, Hochrisikopopulationen zu selektionieren, bei denen durch intensivierte antenatale Überwachung und Maßnahmen im Sinne einer sekundären Prophylaxe versucht werden könnte, einerseits die Prävalenz der Erkrankung zu senken und andererseits durch frühe Erfassung die damit verbundenen maternofetalen Komplikationen zu reduzieren.

Eine primäre Prophylaxe erscheint wegen der komplexen und multifaktoriellen Genese des Krankheitsbildes unrealistisch. Auf die Screeninguntersuchung bezüglich Präeklampsie wird in Kap. (Risikostratifizierung im 1. Trimester) näher eingegangen, und die folgenden Ausführungen zum Screening sind als Ergänzung zu betrachten.

Anamnestische Angaben zusammen mit der Beurteilung des Blutdrucks, der Proteinurie und von Ödemen werden seit über 50 Jahren zur Früherkennung der Entwicklung einer Präeklampsie genutzt (Barton und Sibai 2008). Ein Screening basierend lediglich auf anamnestischen Angaben würde nicht mehr als 30 % der schweren und 20 % der leichten Formen einer Präeklampsie erfassen (Poon et al. 2009). Während die herkömmliche Blutdruckmessung wenig effektiv ist, ist der mittlere arterielle Blutdruck (MAD) (Formel) für die Vorhersage einer Präeklampsie deutlich besser geeignet.

Mittlerer arterielle Blutdruck (MAD) = diastolischer Blutdruck + 1/3 × [systolischer–distolischer Blutdruck]

Ein MAD von ≥90 mm Hg ist mit einem 3,5-fach (95 %-CI 2,0–5,0) höheren Vorhersagewert assoziiert und weist eine bessere Diskriminierungsfähigkeit auf als der systolische oder diastolische Blutdruck im 1. oder 2. Trimenon (Cnossen et al. 2009).

Auf den Stellenwert von biophysikalischen Markern wie die Impedanzparameter der uterinen Arterien für die Präeklampsierisikoevaluation wurde bereits in Kap. Risikostratifizierung im 1. Trimester hingewiesen.

In den 1960er-Jahren konzentrierte sich die Forschung auf eine erhöhte Sensitivität gegenüber vasoaktiven Substanzen wie Angiotensin-II als Indikator für eine Präeklampsie (Talledo 1966). In den Folgejahren fokussierte sich die Wissenschaft auf die Identifikation von biochemischen Substanzen für die Risikoevaluation einer im weiteren Verlauf manifest werdenden Präeklampsie. Die Liste potenzieller Serummarker für die Vorhersage einer Präeklampsie wird ständig länger (Baumann et al. 2007): Inhibin A, Activin A, „placental growth factor“ (PlGF), „vascular endothelial growth factor“ (VEGF), „soluble vascular endothelial growth factor receptor-1“ (sVEGFR-1) oder „soluble fms-like tyrosine kinase-1“ (sFlt-1), „placental protein 13“ (PP-13), „pregnancy-associated plasma protein A“ (PAPP-A), humanes Choriongonadotropin (HCG) , „soluble endoglin“ (sEng), α-Fetoprotein (AFP), „corticotropin-releasing factor“ (CRF), „CRF-binding protein“ (CRF-BP), „insulin-like growth factor-1“ (IGF-1), „IGF-binding protein-1“ (IGFBP-1), Homozystein, „asymmetric dimethylarginine“ (ADMA), fetale Erythroblasten und fetale DNA im mütterlichen Serum.

Zellfreies fetales Hämoglobin (HbF) in Verbindung mit dem Antioxidans α₁-Mikroglobulin wurde ebenfalls als Biomarker im 1. und frühen 2. Trimenon für die Vorhersage einer Präeklampsie beschrieben (Anderson et al. 2011).

Viele dieser Marker wurden während des 2. Trimenons untersucht und sind wegen des relativ späten Zeitpunktes einer Risikoevaluation sowie auch wegen niedriger prädiktiver Werte für ein Screening nicht geeignet (Levine et al. 2005).

Wie bereits in Abschn. 4.1 („Ätiologie und Pathogenese“) beschrieben, entwickelt sich die Präeklampsie aufgrund einer gestörten Trophoblastdifferenzierung im Blastozystenstadium 6 Tage post conceptionem (Huppertz 2008). Die daraus resultierende beeinträchtigte Trophoblastfunktion führt zu einem Ungleichgewicht in der Sezernierung von angiogenen und antiangiogenen Faktoren (Stepan und Jank 2009), die eine pathologische Plazentation bewirken (Ahmad und Ahmed 2004). Systemische Inflammation und eine generalisierte endotheliale Dysfunktion führen zu einer Schädigung verschiedener Organe im mütterlichen Organismus (Venkatesha et al. 2006).

Angiogene Faktoren wie „placental growth factor“ (PLGF) und antiangiogene Faktoren wie sEng und sFlt-1 rückten auf der Suche nach Präeklampsiemarkern und einer prophylaktischen oder therapeutischen Interventionsmöglichkeit ins Zentrum der Forschung. Bereits in der 12–14. Woche sind die Serumkonzentrationen von sFLT-1- und sEng bei Schwangeren, die später eine Präeklampsie entwickelten, im Vergleich mit Kontrollen deutlich erhöht (Baumann et al. 2008). Zwischen der Feststellung pathologischer Serumspiegel und der Manifestation von Präeklampsiessymptomen lagen mehr als 21 Wochen, während in einer anderen Studie zwischen dem Nachweis eines erhöhten sFlt-1/PLGF-Quotient (Cut-off-Wert: 85) und dem Auftreten von klinischen Zeichen einer Präeklampsie 5 Wochen vergingen (Verlohren et al. 2010).

Diese vielversprechenden Screeningmarker müssen jedoch noch in prospektiven Longitudinalstudien geprüft werden, bevor sie für den klinischen Alltag genutzt werden können.

Es liegt nahe, dass durch den kombinierten Einsatz verschiedener voneinander unabhängiger Parameter (biochemische und nichtbiochemische Marker) und durch die Verwendung von Prädiktionsalgorithmen die Vorhersage verbessert werden kann. Während des 2. Trimenons konnte durch eine kombinierte Messung von uteriner Dopplersonographie, von Serumspiegeln von sEng und sFlt-1 für die Prädiktion einer Präeklampsie eine Sensitivität von 80 % bei einer Spezifität von 89 % und eine positive Vorhersage von 50 % erreicht werden (Stepan et al. 2008). Für die Early-onset-Präeklampsie erhöhen sich diese Werte substanziell auf eine Sensitivität von 99 %, eine Spezifität von 93 % und eine positive Vorhersage von 71 %.

Der Grund der besseren Vorhersage der Early-onset-Präeklampsie liegt wohl darin, dass die als Marker verwendeten antiangiogenen Faktoren sEng und sFlt-1 vorwiegend plazentarer Provenienz sind und auch ein pathologischer Doppler der Uterina Ausdruck einer Plazentationsstörung ist, die bei der Entstehung der frühen Präeklampsie von besonderer Bedeutung ist. Bei den späten Formen sind eher konstitutionelle Momente der Mutter mit Dysfunktion der mütterlichen Endothelien von Bedeutung.

Diese von verschiedenen Gruppen beschriebenen Resultate (s. auch Kap. Risikostratifizierung im 1. Trimester) sind vielversprechend, müssen jedoch vorerst noch in prospektiven Studien mit unterschiedlichen Populationen validiert werden, bevor ein solcher Algorithmus für den klinischen Alltag empfohlen werden kann.

Ein Screening macht nur dann Sinn, wenn bei positivem Resultat mittels einer geeigneten Intervention die Prävalenz der Erkrankung und/oder die damit assoziierte Morbidität gesenkt werden können. Für die Präeklampsie wurde eine ganze Reihe von Interventionen untersucht, die größtenteils als ineffizient oder sogar als gefährlich eingestuft werden mussten (Meads et al. 2008). So wurde z. B. in älteren Arbeiten eine kochsalzarme Diät zur Ödemtherapie im Rahmen einer Präeklampsie propagiert. Diese Empfehlung ist weitgehend obsolet (Robinson 1958). Eine kochsalzrestriktive Ernährung ist nur dann angezeigt, wenn entweder eine kochsalzempfindliche Hypertonie oder eine eingeschränkte mütterliche Nierenfunktion vorliegen.

Als Prophylaxe, die die Entwicklung einer Präeklampsie verhindern oder in ihrer Ausprägung günstig beeinflussen kann, werden die folgenden Interventionen diskutiert:

In diesem Abschnitt werden allgemeine therapeutische Konzepte diskutiert, speziell bei Frauen mit chronischer Hypertonie, die im Gegensatz zu jenen mit einer Gestationshypertonie ein höheres Risiko für einen ungünstigen Schwangerschaftsverlauf aufweisen. Generell gibt es keine Unterschiede bei der Behandlung einer chronischen oder Gestationshypertonie oder einer Hypertonie im Rahmen einer Präeklampsie. Im Vergleich zur chronischen Hypertonie toleriert man bei einer Gestationshypertonie höhere Blutdruckwerte, da in einem geringeren Prozentsatz mit einer vorbestehenden Endorganschädigung zu rechnen ist. Während bei einer leichten chronischen oder Gestationshypertonie eine ambulante Betreuung die Regel ist, erfordert die Betreuung von Frauen mit einer Präeklampsie oder bei schwerer Hypertonie eine stationäre Überwachung.

Im letzten CMACE-Report (Centre for Maternal and Child Enquiries) wird empfohlen, dass auf jeden Fall bei Blutdruckwerten von systolisch ≥160 mm Hg und/oder diastolisch ≥100 mm Hg antihypertensiv behandelt werden sollte (Centre for Maternal and Child Enquiries; CMACE 2011). Hier sind sich alle Fachgesellschaften einig.

Herz-Kreislauf-Versagen und Hirnblutungen sind die häufigsten Ursachen der maternalen Mortalität im Rahmen der hypertensiven Komplikationen und im Speziellen der Präeklampsie. Man unterscheidet prinzipiell eine chronische von einer akuten Blutdrucksenkung. Bei einer chronischen Hypertonie mit Endorganschädigung (Tab. 3) ist eine antihypertensive Therapie eher angezeigt, um einerseits kardiovaskuläre Komplikationen, insbesondere intrazerebrale Blutungen, zu vermeiden und anderseits dem Fortschreiten des Grundleidens, insbesondere von Nierenkrankheiten, vorzubeugen.

Die anzustrebenden Zielblutdruckwerte werden in verschiedenen Fachgesellschaften kontrovers diskutiert. Nur ein Teil der Frauen wird auf die initiale Therapie ansprechen, insbesondere wenn der Blutdruck systolisch >20 mm Hg und diastolisch >10 mm Hg über dem Sollwert liegt. In solchen Situationen sind Kombinationstherapien notwendig. Daneben sollten β-Blocker z. B. bei Asthmaanamnese, nicht verabreicht werden. Bei Frauen mit schwarzer Hautfarbe sind Kalziumantagonisten zu bevorzugen.

Bei einer leichten Hypertonie (Blutdruck <160/110 mm Hg) ist der Nutzen einer antihypertensiven Therapie nicht erwiesen. So konnte in kontrollierten Studien weder eine Verminderung der Häufigkeit von Pfropfpräeklampsien oder vorzeitiger Plazentalösung noch eine Verbesserung des fetalen Outcome im Vergleich zu Frauen ohne Therapie gefunden werden (Sibai 1996; Magee et al. 1999; Abalos et al. 2007; Redman 1991).

Die Europäische Gesellschaft für Hypertonie und Kardiologie empfiehlt z. B. in ihrer letzten Stellungnahme (Mancia et al. 2013), bereits ab einem Blutdruck von 140/90 mm Hg (mit oder ohne Proteinurie) eine antihypertensive Behandlung zu beginnen. Andere (Podymov und August 2008; Magee et al. 2014) hingegen empfehlen einen Therapiebeginn bei leichter Hypertonie erst, wenn Hinweise für Endorganschädigungen bestehen (Tab. 3). Das Royal College of Obstetrics and Gynecology (NICE 2011) und auch das NIH im Seventh Report of the Joint National Committee (JNC 7 2004) empfehlen, ab 150/100 mm Hg und das ACOG (2013) gar erst ab 160/110 mm Hg (mit oder ohne Proteinurie) den Blutdruck zu senken.

Zielblutdruckwerte unter antihypertensiver Behandlung werden auch sehr unterschiedlich definiert. Die Kanadier (Magee et al. 2014) empfehlen, bei leichter Hypertonie einen Bereich von systolisch 130–155 mm Hg und diastolisch 80–105 mm Hg anzustreben, bei Komorbiditäten <140/90 mm Hg. Gemäß den NICE Guidelines (NICE 2011) soll der systolische Blutdruck <150 mm Hg und der diastolische Blutdruck zwischen 80 und 100 mm Hg gehalten werden. Die ISSHP (Tranquilli et al. 2014) wiederum geben keinen Grenzbereich an, sagen aber, dass der systolische Blutdruck nicht unter 110 mm Hg und der diastolische über 80 mm Hg bleiben sollte. Ein allzu rascher Blutdruckabfall sollte vermieden werden.

In einer randomisierten Studie (CHIPS Trial) wurde untersucht, ob eine strenge Blutdrucksenkung (Zielwert diastolisch 85 mm Hg) verglichen mit einer weniger strengen (Zielwert diastolisch 100 mm Hg) bei vorbestehender oder Gestationshypertonie mit einem besseren Outcome assoziiert sei. Obwohl die weniger strenge Blutdrucksenkung mit etwas mehr schweren Hypertonien assoziiert war, waren die Unterschiede zwischen den beiden Gruppen hinsichtlich Outcome vergleichbar. Eine strengere Kontrolle des diastolischen Blutdrucks war tendenziell mit einer höheren Prävalenz von SGA-Kindern vergesellschaftet (Magee et al. 2015).

Für das Management der Präeklampsie hat sich die Unterscheidung zwischen einer leichten und einer schweren Form der Erkrankung bewährt. Dabei ist zu beachten, dass sich eine schwere Präeklampsie langsam über Tage aus einer leichten Präeklampsie entwickeln oder auch ohne prodromale Symptome binnen Stunden auftreten kann.

Die Entscheidung zwischen einem konservativen, die Schwangerschaft verlängernden Management und der raschen Entbindung orientiert sich an den folgenden Parametern:

Bei einer leichten Präeklampsie bietet sich ein konservatives Management an. Die erforderliche engmaschige Überwachung der Mutter und des Fetus muss in der Mehrzahl der Fälle unter Klinikbedingungen erfolgen.

Ein klinisches Dilemma stellt die Behandlung der frühen schweren Präeklampsie dar. Verschiedene Autoren (Odendaal et al. 1990; Sibai et al. 1994; Visser und Wallenburg 1995a, b; Hall et al. 2000) konnten in randomisierten kontrollierten Studien zeigen, dass ein konservatives Management in der 25.–34. Woche die kindlichen Überlebenschancen verbessert, ohne dass dadurch die Morbidität und die Mortalität der Mutter erhöht wird. Während die Lungenreifebehandlung mit Glukokortikoiden vor der 34 0/6 Woche unbestritten ist, wird der Nutzen einer antihypertensiven Therapie kontrovers beurteilt (unten). Bei nachgewiesener Reife des Fetus oder fortgeschrittenem Gestationsalter (>34 Wochen) sollte wegen der Gefahr des Übergangs in eine schwere Präeklampsie die Indikation zur Entbindung großzügig gestellt werden.

Bei einer schweren Präeklampsie muss die Patientin unverzüglich hospitalisiert und die Beendigung der Schwangerschaft geplant werden. Vor der Entbindung muss eine stabilisierende Behandlung der Mutter durchgeführt werden, da sonst schwere Komplikationen wie ein eklamptischer Anfall oder eine Hirnblutung auftreten können.

Dazu gehören neben der Reizabschirmung gegenüber Lärm, grellem Licht und Schmerz in erster Linie die antikonvulsive Prophylaxe mit Magnesium, die Senkung des Blutdrucks und strikte Kontrolle der Ausscheidung. Bei Vorliegen einer Gerinnungsstörung und bei einer Thrombozytenzahl <50.000/μl sollten unmittelbar vor der Entbindung Gerinnungsfaktoren (FFP, Fibrinogen) bzw. Thrombozytenkonzentrate gegeben werden.

Eine rasche Entbindung ist bei den in der Übersicht „Indikationen für den Abbruch des konservativen Managements“ (unten) genannten Komplikationen angezeigt.

Bettruhe führt zu einer Verminderung des Sympathikotonus und zu einer Verbesserung der renalen und uteroplazentaren Durchblutung. Sinkende Blutdruckwerte und eine Gewichtsabnahme infolge der Ausschwemmung von Ödemen stellen eine positive Reaktion auf die Bettruhe dar. Einige Stunden zusätzlicher Bettruhe, bei der die Schwangere sich vorwiegend auf die Seite legen soll, sind ausreichend. Der Nachweis des Nutzens von strikter Bettruhe konnte nicht erbracht werden (Goldenberg et al.1994).

Eine kochsalzarme Diät, die früher zur Therapie von Ödemen bei der Präeklampsie häufig eingesetzt wurde, ist heute obsolet, da sie die Tendenz zur Hypovolämie verstärkt. Die einzige prospektive Studie zur Kochsalzrestriktion in der Schwangerschaft zeigte, dass die perinatale Mortalität in der Gruppe mit kochsalzarmer Diät doppelt so hoch war wie in der Kontrollgruppe mit normaler Diät. Unter Kochsalzrestriktion trat zudem häufiger eine „Toxämie“ auf (Robinson 1958).

Der Grundsatz, dass die Entbindung die einzige kausale Therapie bei einer schweren Präeklampsie ist, hat weiterhin Gültigkeit. Auch wenn dank der dramatischen Fortschritte in der neonatologischen Intensivmedizin Feten bereits ab 24 SSW extrauterin eine realistische Überlebenschance haben, ist in diesem Bereich die Morbidität mit bleibenden neuromotorischen Störungen noch beträchtlich. Deshalb besteht weiterhin bei schweren früh auftretenden Formen der Erkrankung ein großes Interesse an neuen Möglichkeiten der Schwangerschaftsverlängerung. In Tierversuchen konnte gezeigt werden, dass antiangiogenetisch wirkendes sFlt-1 Krankheitssymptome der Präeklampsie verursacht und es wurde auch gezeigt, dass eine Neutralisierung von sFlt-1 einen sehr effizienten therapeutischen Ansatzpunkt liefert. Beim Menschen wurde die Entfernung von sFlt-1 mit Hilfe der extrakorporalen Apherese mit Dextransäulen getestet. In einer Pilotstudie an 8 Schwangeren konnte in einer 2-stündigen Behandlung die sFlt-1 Konzentration im mütterlichen Plasma um 25–30 % gesenkt werden (Thadhani et al. 2011). Durch wiederholten Einsatz der Behandlung konnten erneut ansteigende Konzentrationen von sFlt-1 wieder gesenkt werden, sodass eine signifikante Verlängerung der Schwangerschaft erzielt wurde. Es kam zu einer Stabilisierung des mütterlichen Zustandes und die Behandlung wurde auch vom Feten gut toleriert.

Im Rattenmodell konnte mit Hilfe eines Agonisten des plazentaren Transskriptionsfaktors Peroxisome Proliferator aktivierter Rezeptor-γ (PPAR-γ) ein positiver Effekt auf Präeklampsie-ähnliche Symptome erzielt werden (McCarthy et al. 2011a, b). PPAR-γ spielt bei der Regulation der endothelialen Vasodilatation eine wichtige Rolle. Bis zum Einsatz dieses therapeutischen Ansatzes bei Schwangeren ist es allerdings noch ein weiter Weg, da dieser direkte Eingriff in Regulationsmechanismen des Trophoblasten wegen unerwünschter Nebenwirkungen nicht unbedenklich ist.

Als auslösende Faktoren der Eklampsie werden eine zerebrale Ischämie infolge von Spasmen und Mikrothromben der kleinen intrakraniellen Gefäße, endotheliale Schädigung sowie eine hypertensive Enzephalopathie mit Hyperperfusion und Blutung diskutiert (Morris et al. 1997). Im CT und MRT können Veränderungen festgestellt werden, die charakteristisch für eine zerebrale Ischämie, einen Infarkt oder eine Blutung sind (Zeeman et al. 2004). Die histopathologischen Befunde sind denjenigen bei anderen hypertensiven Enzephalopathien ähnlich und umfassen Thrombosen und fibrinoide Nekrosen der Arteriolen, Mikroinfarkte und fokale Blutungen (Redman 1995).

Die Inzidenz der Eklampsie beträgt in Westeuropa 1:2000 bis 1:3500 Geburten. Die Inzidenz ist im Laufe der letzten 50 Jahre drastisch gesunken, z. B. in Großbritannien von 8:1000 auf 0,5:1000 Geburten (Douglas und Redman 1994). Die Abnahme wird hauptsächlich auf die verbesserte Diagnostik und das aggressive Management der Präeklampsie zurückgeführt. In Ländern der Dritten Welt variiert die Inzidenz erheblich und liegt bei 6–100 auf 10.000 Lebendgeburten (WHO 1988). Am höchsten ist sie bei jungen farbigen Erstgebärenden mit niedrigem Sozialstatus.

Ein erhöhtes Risiko besteht (Douglas und Redman 1994):

Nach Douglas und Redman (1994), die 383 Fälle mit Eklampsie retrospektiv untersuchten, ereigneten sich 38 % der eklamptischen Anfälle vor der Geburt, 18 % während der Geburt und 44 % nach der Geburt. 12 % der postpartalen Anfälle traten mehr als 48 h, 2 % mehr als 6 Tage nach der Geburt auf. Die Eklampsie manifestierte sich in 77 % der Fälle während der Hospitalisation. Nur bei 62 % dieser Patientinnen waren vor dem Anfall eine Hypertonie und eine Proteinurie bekannt, in 10 % nur eine Proteinurie und in 20 % nur eine Hypertonie. Prodromale Symptome hatten 59 % der Patientinnen, am häufigsten Kopfschmerzen (50 %), gefolgt von Sehstörungen (19 %) und epigastrischen Schmerzen (19 %).

Die mütterliche Mortalität beträgt 1,5–2 %. In Westeuropa ist die Eklampsie für etwa 10 % aller mütterlichen Todesfälle verantwortlich (Steiner 1989; Douglas und Redman 1994; Welsch und Krone 1994). Die mütterliche Morbidität ist hoch (Tab. 6).

Die kindliche Mortalität beträgt 7–12 %. Die Mehrzahl der kindlichen Todesfälle ist mit extremer Frühgeburtlichkeit oder mit einer vorzeitigen Plazentalösung assoziiert (Ounsted 1988).

Das Management des eklamptischen Anfalls beruht auf 3 Prinzipien:

Die Symptomentrias des HELLP-Syndroms lässt sich durch die Mikrozirkulationsstörung im Rahmen der Präeklampsie erklären. Infolge der Endothelzellschädigung kommt es zu einer Vasokonstriktion, zu einer gesteigerten Aggregation der Thrombozyten und zu einer Aktivierung der intravasalen Gerinnung mit Bildung von Mikrothromben. Daraus resultieren eine Thrombozytopenie und eine mehr oder weniger ausgeprägte Hämolyse, die durch eine mechanisch-hypoxische Schädigung der Erythrozyten bei der Passage durch die verengten Blutgefäße verursacht wird. Die erhöhten Leberenzyme sind Ausdruck einer hypoxischen Leberzellschädigung, die sich histologisch in periportalen Leberzellnekrosen äußert (Abildgaard und Heimdal 2013).

Das HELLP-Syndrom ist gemäß der älteren Literatur mit einer mütterlichen Mortalität von 3–5 % und einer perinatalen Mortalität von 22–24 % belastet. In neueren Studien liegen die mütterliche Mortalität bei 0–1 % und die perinatale Mortalität unter 15 % (Visser und Wallenburg 1995a).

Neben der Manifestation einer disseminierten intravasalen Gerinnung muss in bis zu 20 % der Fälle mit einer vorzeitigen Plazentalösung, bei 8 % mit einer Niereninsuffizienz, bei 5 % mit intrakranialen Blutungen und bei 4,5 % mit einem Lungenödem gerechnet werden (Sibai et al. 1993).

Eine lebensbedrohliche Komplikation stellt die Ruptur eines subkapsulären Leberhämatoms dar, die bei 1,5–1,8 % der Patientinnen mit HELLP-Syndrom auftritt und mit einer mütterlichen Mortalität von 56–61 % und einer fetalen Mortalität von 62–77 % belastet ist (Hüskes et al. 1991). Bei klinischem Verdacht auf ein subkapsuläres Hämatom kann besonders vor der Ruptur eine MRT- oder Ultraschalluntersuchung hilfreich sein (Barton und Sibai 1996). Die Leberruptur kann sich sowohl ante- als auch postpartal ereignen und manifestiert sich durch Schockzeichen sowie Schulter- und Flankenschmerzen.

Bei schwerer Symptomatik muss neben Schockbekämpfung mit Substitution von Volumen, FFP, Erythrozyten- und Thrombozytenkonzentraten unverzüglich laparotomiert werden. Die Blutstillung kann durch gezielte Gefäßumstechungen, Fibrinkleber, eine Netzplombe oder Einpacken der Leber in ein hämostatisches Vicrylnetz erfolgen. Auch der erfolgreiche Einsatz von rekombinantem Faktor VIIa (Merchant et al. 2004) sowie Lebertransplantation wurde beschrieben (Hunter et al. 1995).

Sibai et al. (1993) haben bei 442 Schwangerschaften mit HELLP-Syndrom folgende Charakteristika gefunden: Auftreten in 69 % der Fälle antepartal (3 % im 2. Trimenon) und in 30 % der Fälle postpartal (meist innerhalb von 48 h). Bei 79 % der Patientinnen lagen Zeichen einer Präeklampsie vor.

Die Symptome des HELLP-Syndroms sind unspezifisch. Die Patientinnen klagen über allgemeines Unwohlsein (90 %)‚ epigastrische Schmerzen (90 %), Nausea oder Erbrechen (50 %). Die klinische Untersuchung zeigt eine Druckdolenz im rechten Oberbauch (80 %)‚ eine rasche Gewichtszunahme oder generalisierte Ödeme (60 %). Die Hypertonie ist schwer (50 %), leicht (30 %) oder kann in 20 % der Fälle sogar fehlen. Eine Proteinurie liegt in 85–95 % aller Fälle vor. Gelegentlich präsentiert sich das Syndrom als Krampfanfall, gastrointestinale Blutung, Hämaturie, Flanken- oder Schulterschmerz. Häufige Fehldiagnosen sind Gastroenteritis, Pyelonephritis, Appendizitis, Glomerulonephritis, Cholezystitis, Magenulkus oder akute Schwangerschaftsfettleber.

Frauen mit Zustand nach HELLP-Syndrom weisen ein erhöhtes Risiko auf, in einer nächsten Schwangerschaft eine hypertensive Erkrankung zu entwickeln. Dieses Risiko wird mit mindestens 20 % beziffert (Range 16–52 %). Das Risiko für die Wiederholung eines HELLP-Syndroms bewegt sich zwischen 2 % und 19 % und ist abhängig u. a. vom Gestationsalter bei Diagnose bei der vorhergehenden Problemschwangerschaft sowie von vorbestehenden, chronischen Erkrankungen (Chames et al. 2003; Martin et al. 2006).

Schwangere mit einem HELLP-Syndrom bedürfen einer intensiven Überwachung, am besten in einem perinatalen Zentrum. Da der Verlauf des HELLP-Syndroms mit dem Auftreten von schweren Komplikationen nicht vorhersehbar ist, müssen der Blutdruck, die Urinausscheidung und die Laborparameter bei der Mutter engmaschig kontrolliert und der fetale Zustand mittels CTG und Ultraschall/Doppler mehrmals täglich beurteilt werden entsprechend den Richtlinien für eine schwere Präeklampsie.

Für das geburtshilfliche Management kommt der Entwicklung einer Gerinnungsstörung eine besondere Bedeutung zu. Die globalen Gerinnungstests (Quick, PTT, Thrombinzeit) und das Fibrinogen sind im Zustand der kompensierten intravasalen Gerinnungsaktivierung meist noch normal. Die serielle Bestimmung von sensitiven Gerinnungsparametern (TAT-III-Komplex, Fibrinopeptid A, lösliches Fibrin, D-Dimere, Antithrombin III, Protein C), die den Übergang in eine dekompensierte intravasale Gerinnung anzeigen könnten, ist aufwändig und bezüglich ihres Vorhersagewerts zu wenig untersucht. Die laborchemischen Untersuchungen sollten initial in 6- bis 8-stündlichen Intervallen wiederholt werden, insbesondere wenn initial die Kriterien nur marginal oder inkomplett erfüllt sind.

Die akute Schwangerschaftsfettleber ist eine seltene Krankheit mit einer Inzidenz von 1:7.270–13.000 Schwangerschaften (Joshi et al. 2010; Ahmed et al. 2013). Diese Zahl ist wahrscheinlich zu niedrig, da viele Fälle nicht diagnostiziert oder nicht mitgeteilt werden.

Die akute Schwangerschaftsfettleber tritt i. d. R. im 3. Trimenon auf und ist etwas häufiger bei Mehrlingsschwangerschaften. Häufig liegt eine Mikroangiopathie, ausgehend von einer Endothelzellschädigung, mit Thrombozytopenie, aktivierter Gerinnung und Hämolyse vor, die an eine Verwandtschaft mit der Präeklampsie bzw. mit HELLP-Syndrom denken lässt. Als prädisponierender Faktor wird ein genetischer Defekt der LCHAD („long chain 3-hydroxyacyl-coenzyme A“) oder anderer Enzyme, die an der mitochondrialen β-Oxidation von Fettsäuren beteiligt sind (Papafragkakis et al. 2013), vermutet. Die autosomal-rezessiv vererbten Genmutationen können durch die Störung der β-Oxidation von Fettsäuren in den Geweben des Fetus sowie der Plazenta zu einer Anhäufung toxischer Metabolite in der mütterlichen Leber führen.

In den 1980er-Jahren wurde eine mütterliche Mortalität von 75 % und eine kindliche von bis zu 85 % beschrieben (Varner und Rinderknecht al. 1980). Seither ist die mütterliche Mortalität gegen Null und die fetale Mortalität auf 20–30 % gesunken, v. a. dank früherer Diagnosestellung, verbesserter intensivmedizinischer Therapie und rascherer Schwangerschaftsbeendigung.

Die initialen klinischen Symptome sind uncharakteristisch und umfassen Unwohlsein, Nausea oder Erbrechen und Schmerzen im rechten Oberbauch. Oft dominieren die Symptome von Begleitkrankheiten. Häufig handelt es sich dabei um eine Präeklampsie, seltener um eine intrahepatische Cholestase oder um einen Diabetes insipidus. Spät auftretende Symptome sind Ikterus (meist ohne Pruritus), Fieber und Bewusstseinstrübung oder Koma als Ausdruck der Hypoglykämie oder des Leberversagens. In fortgeschrittenen Stadien kommt es häufig zu gastrointestinalen Blutungen und einem Nierenversagen.

Geburtshilfliche Komplikationen umfassen vorzeitige Wehen und einen fetalen Distress infolge der uteroplazentaren Minderdurchblutung und der metabolischen Azidose der Mutter.

Die Komplikationen bei akuter Schwangerschaftsfettleber und deren Häufigkeit beschreibt Tab. 8.

An eine akute Schwangerschaftsfettleber muss bei allen Schwangeren mit Zeichen einer Präeklampsie, einer Hypoglykämie, einer Hypofibrinogenämie oder einer disseminierten intravasalen Gerinnung in Abwesenheit einer vorzeitigen Plazentalösung gedacht werden.

Die Diagnose kann durch eine Leberbiopsie erhärtet werden. Eine panlobuläre feintropfige Steatose unter Aussparung der periportalen Region spricht für eine akute Schwangerschaftsfettleber, periportale Leberzellnekrosen für eine Präeklampsie oder ein HELLP-Syndrom, diffuse Leberzellnekrosen mit Entzündungszeichen für eine akute (virale) Hepatitis (Rolfes und Ishak 1985).

Um die Diagnose einer akuten Fettleber zu verbessern, wurde eine Kriterienliste (Swansea-Kriterien, Übersicht) von klinischen Befunden und Laborresultaten erstellt. Es sind 6 oder mehr Kriterien notwendig, um die Diagnose „akute Schwangerschaftsfettleber“ zu stellen, vorausgesetzt dass andere Pathologien ausgeschlossen worden sind (Joshi et al. 2010). Die Bestimmung von Antithrombin (<65 %) zusammen mit den Swansea-Kriterien (Übersicht) kann dabei hilfreich sein und die Diagnose dieser potenziell lebensgefährlichen Erkrankung beschleunigen (Minakami et al. 2014).

Die Computertomographie (erniedrigte Leberintensität) scheint gegenüber dem Ultraschall (helle Leber) Vorteile zu zeigen. In einer größeren Übersichtsarbeit konnten jedoch keine größeren Unterschiede zwischen diesen zwei nichtinvasiven Verfahren gefunden werden. Im Ultraschall wurden in 79,7 % und im CT in 85,3 % der Fälle die typischen Zeichen der Fettleber beschrieben (Wei et al. 2010) Diese zwei Verfahren können auch zum Ausschluss von Krankheiten der Gallenblase und des Pankreas eingesetzt werden.

In Anbetracht der Zuverlässigkeit der nichtinvasiven Diagnostik sollte die risikoreiche Leberbiopsie weitgehend vermieden werden.

Mit der zunehmenden Überlebenschance der Mütter stellt sich die Frage nach dem Wiederholungsrisiko einer akuten Fettleber bei einer zukünftigen Schwangerschaft. Wiederholungsfälle wurden beschrieben. Dabei wird von einem Wiederholungsrisiko von 20–70 % ausgegangen. Es wird deshalb empfohlen, Schwangere, die eine akute Schwangerschaftsfettleber durchgemacht haben, auf die Zeichen der Krankheit hinzuweisen und bei nachfolgenden Schwangerschaften im 3. Trimenon engmaschig zu kontrollieren.

Patientinnen mit einer akuten Schwangerschaftsfettleber müssen in einem perinatalen Zentrum behandelt werden. Ein kontinuierliches Monitoring der kardiorespiratorischen Funktionen ist angezeigt. Serielle Kontrollen der Leber- und Nierenfunktion, der Blutgerinnung und des Säure-Basen-Haushalts sind wichtig.

Die Glukosespiegel im Serum müssen stündlich gemessen werden. Die Hypoglykämie kann schwer sein und mehrere Tage über die Geburt hinaus andauern. Ein zentraler Venenkatheter ist für die Infusion von hochprozentiger Glukoselösung (10–50 % Dextrose) notwendig.

Gerinnungsstörungen sollen mit FFP, Gerinnungsfaktorkonzentraten und Vitamin K behandelt werden. Ein Plättchenersatz ist bei Werten <20.000/l angezeigt, präoperativ bereits bei Werten <50.000/l. Ein Plasmaaustausch oder eine Therapie mit antithrombotischen Substanzen (Prostazyklin, Dazoxiben) hat sich in einzelnen schweren Fällen als nützlich erwiesen.

Die fehlende spontane Regression mit Erholung der Leberfunktion vor der Geburt sowie die rasche Besserung nach der Geburt rechtfertigen eine rasche Beendigung der Schwangerschaft, i. d. R. durch Sectio. Die Gerinnungsstörung und/oder eine Enzephalopathie können sich komplizierend auf die Anästhesie auswirken. Dennoch scheint in der Regel eine regionale Anästhesie möglich zu sein.

Die Wirksamkeit von Heparin (5.000 IE/Tag s.c.) oder niedermolekularem Heparin (z. B. Deltaparin, 5.000 IU/Tag s.c.) in Kombination mit 75–100 mg Aspirin täglich ist bei Vorliegen eines APS die Therapie der Wahl.

Die vorliegenden randomisierten Studien über den Einsatz dieser Prophylaxe unterscheiden sich z. T. erheblich, was die Einschlusskriterien bzw. die Definition eines APS anbelangt. So sind oft nicht die strikten klinischen Kriterien für ein APS verwendet worden, die Laboruntersuchen waren nicht einheitlich, oder es wurden Fälle nur mit Antiphospholipidantikörpern ohne Klinik eingeschossen. Ein Problem stellt auch die Gruppe mit den habituellen Fehlgeburten dar. Selten wird dabei ein Karyotyp des Embryos gemacht, und somit ist nicht immer klar, ob diese frühen Fehlgeburten nicht Folge einer Aneuploidie sind. Die Tatsache, dass gefordert wird, dass die Partner genetisch normal sind, schließt eine solche Problematik nicht unbedingt aus. Entsprechend sind diese generellen Empfehlungen bezüglich der Kombination von Aspirin und Heparin bei allen Formen des APS etwas mit Vorbehalt zu interpretieren und lassen Raum für eine mehr individualisierte Behandlungsstrategie.

Für die Formulierung verbindlicher Therapieempfehlungen in den verschiedenen Untergruppen dieses komplexen Krankheitsbildes fehlt es jedoch noch an großen Studien. Es macht aber Sinn, dieses Krankheitsbild in 2 Gruppen zu unterteilen, nämlich (wie von Danza et al. 2012 empfohlen): APS mit geburtshilflichen Komplikationen und APS mit Thrombose.

Es wurde auch eine 3. Gruppe diskutiert, und zwar die ehemaligen Fälle, welche als sekundäre APS bezeichnet wurden im Rahmen von immunologischen Erkrankungen wie z. B. bei systemischem Lupus erythematodes (Tab. 11). Eine Sondergruppe sind Frauen mit positiven Antikörpern, aber ohne Klinik.

Aspirin kann präkonzeptionell verabreicht werden und LMWH, sobald die Schwangerschaft verifiziert worden ist bzw. ein lebender Embryo im Ultraschall nachgewiesen werden kann. Bei antikoagulierten Frauen mit APS wird bei geplanter Schwangerschaft eine Umstellung auf LMWH entweder vor der Konzeption oder möglichst früh, d. h. vor der 6. SSW, empfohlen. Niedermolekulares Heparin muss nur einmal täglich appliziert werden und hat ein deutlich geringeres Risiko für Blutungen, Thrombopenie oder Osteoporose. Wegen der Gefahr eines Hämatoms bei der Periduralanästhesie muss in Nähe des Geburtstermins auf unfraktionierte Heparininfusion umgestellt werden. Bei APS mit einem oder mehreren Schwangerschaftsverlusten nach der 10. SSW wird ebenfalls niedermolekulares Heparin in Kombination mit Aspirin tgl. eingesetzt.

Postpartal wird niedermolekulares Heparin bis 6 Wochen weitergegeben oder durch orale Antikoagulation ersetzt, die bei einer Thrombose in der Anamnese als Dauertherapie weitergeführt wird.

Glukokortikoide sollen nur angewandt werden, wenn die Aktivität einer Grundkrankheit (z. B. SLE) dies erfordert. Andere immunsuppressive Therapien, z. B. Azathioprin, Plasmapherese oder hochdosierte Immunglobuline sind für die Routine nicht zu empfehlen und kommen nur bei Versagen der oben genannten Therapiekonzepte in Einzelfällen in Frage.

Die Überwachung dieser Risikoschwangerschaften erfordert eine Reihe von Zusatzmaßnahmen (ACOG Committee Opinion 1998). Zu Beginn der Schwangerschaft wird eine 24-h-Urinsammlung für eine Kreatininclearance und die Bestimmung der Eiweißausscheidung sowie eine Kontrolle von ASAT und ALAT zum Ausschluss von vorbestehender Leber- oder Nierenpathologie vorgenommen. Unter Heparin ist eine Kontrolle der Thrombozyten 3 Tage nach Therapiebeginn und einmal wöchentlich während 3 Wochen erforderlich.

Ein Frühultraschall zur Festlegung des Gestationsalters sowie Wiederholung alle 3–4 Wochen ab dem 2. Trimenon werden zur Kontrolle des fetalen Wachstums sowie der Fruchtwassermenge empfohlen. Für die Überwachung des Fetus werden Dopplerultraschall, biophysikalisches Profil und CTG angeregt. Der Beginn der Überwachung und die Wiederholungsfrequenz müssen individuell festgelegt werden.

Die Schwangere muss über Frühsymptome einer Präeklampsie sowie eines thromboembolischen Ereignisses aufgeklärt werden. In Abhängigkeit vom Zustand der Mutter bzw. des Fetus muss die rechtzeitige Entbindung erfolgen.

Die Prognose für den Schwangerschaftsausgang hängt von der anamnestischen Vorbelastung ab. Auch bei ≥2 Schwangerschaftsverlusten kann in 70–80 % mit einer Lebendgeburt gerechnet werden. wenn die genannten Therapiemodalitäten in Kombination mit einer engmaschigen und konsequenten Überwachung der Schwangerschaft eingesetzt werden (Kutteh 1997). Trotz der Gefahr einer frühen Frühgeburt konnte bei 55 Kindern von Müttern mit APS im Alter von 5 Jahren keine erhöhte Rate von Fehlbildungen, Thrombosen oder Verzögerung der neurologischen Entwicklung festgestellt werden (Ruffati et al. 1998).