Epidemiologie
Venöse Thrombosen sind im Kindesalter sehr selten, sie entstehen zumeist multifaktoriell und können mit einer Mortalität von ca. 2 % ein schweres Krankheitsbild darstellen. Sie haben unter Umständen Einfluss auf Wachstum und Entwicklung und können Langzeitschäden verursachen, wie das auch bei Kindern auftretende postthrombotische Syndrom.
Die Inzidenzrate ist über die letzten Jahrzehnte ansteigend mit 0,7–1,4/100.000 Kinder. Dies erklärt sich durch den Fortschritt in der
Intensivmedizin und operativen Techniken – verbunden mit dem häufigen Einsatz zentralvenöser Katheter, wodurch das Überleben sehr unreifer und sehr kranker Kinder ermöglicht wird, und nicht zuletzt mit der deutlich verbesserten Detektionsrate durch die nichtinvasive Bildgebung, wie die Dopplersonografie. Zahlen aus den USA belegen im Zeitraum 1994–2009 einen Anstieg von 4,7 auf 9,5/100.000 Krankenhausaufnahmen mit der Diagnose Thrombose. Der Anstieg betrifft besonders Kinder <1. Lebensjahr (18,1 auf 49,6/100.000), ein 2. Inzidenzgipfel liegt in der
Pubertät bzw. bei den Jugendlichen. Für alle Altersgruppen ist die Verdoppelung des Einsatzes von zentralvenösen Kathetern in diesem Zeitraum als wichtiger Trigger für den Gefäßverschluss zu berücksichtigen. In der Neonatalperiode sind 90 % der Thrombosen katheterassoziiert und auch im weiteren Kindesalter liegt die Rate noch bei 50 %. Bei Kindern sind die erworbenen Ko-Risikofaktoren wichtiger Auslöser der Thrombose. Eine mögliche hereditäre Disposition spielt für die Erstmanifestation nur eine untergeordnete Rolle.
Mehr als 70 % der Kinder haben mindestens 1 klinischen Risikofaktor (Tab.
2).
Tab. 2Komorbiditäten als Risikofaktoren für Thrombosen im Neugeborenen- und Kindesalter (nach Barthels
2013, mit freundl. Genehmigung des Georg Thieme Verlags)
Perinatale Erkrankungen | Asphyxie, RDS/ARDS, diabetische Fetopathie, neonatale Infektionen, Exsikkose/Dehydratation, |
Medizinische Interventionen | ZVK, operative Eingriffe, Immobilisation∗, Gips∗, ECMO-Beatmung |
Akute Erkrankungen | Trauma, Dehydratation, akute rheumatische Erkrankung, nephrotisches Syndrom, HUS, TTP, akute Leukämie |
Chronische Erkrankungen | Malignome, Nierenerkrankungen, Herzfehler, Herzerkrankungen, rheumatische Erkrankung, Sichelzellanämie |
Medikamente | Prednison, E.-coli-Asparaginase, Heparin (HIT), Antifibrinolytika, orale Kontrazeptiva |
Daher wird zunehmend kontrovers diskutiert, ob eine Laboranalyse zu diesem Zeitpunkt indiziert ist, da das Ergebnis in den meisten Fällen weder die Behandlung der Thrombose noch die Prognose beeinflussen wird. Dies gilt
nicht für die schwere,
erworbene Thrombophilie, das Antiphospholipid-Syndrom und in sehr seltenen Fällen sollte auch an eine HIT (Heparin-induzierte
Thrombozytopenie) gedacht werden.
Das Rezidivrisiko für Neonaten ist niedrig (ca. 3 %), für ältere Kinder wird es mit 8 % angegeben und ist häufiger mit der Kombination hereditärer Thrombophiliedefekte assoziiert.
An dieser Stelle wird auf das in Deutschland gültige Gendiagnostikgesetz von 2010 verwiesen, Abschnitt zur
prädiktiven Diagnostik. Insbesondere sind auch Nachteile um das Wissen/Dokumentation eines genetischen Befundes zu bedenken, Verunsicherung der Eltern, Überbehandlung, spätere Versicherungsabschlüsse, Verbeamtung etc.
Die
Prävalenz hereditärer Thrombophiliefaktoren in der Normalbevölkerung liegt bei ca. 10–15 % und ist als Selektion für den präthrombotischen Zustand anzusehen. Offensichtlich wurde von der Evolution ein effektives System zur Blutstillung nach Verletzung und insbesondere bei Frauen zur Vermeidung starken Blutverlusts im Rahmen der Regelblutung und bei Geburten begünstigt. Die negative Seite der Selektion, die Neigung zu Thrombosen, trifft das Individuum meist erst nach der Reproduktionsphase und ist damit zumindest aus evolutionärer Sicht nur von geringer Bedeutung für die Population.
Es ist zu unterscheiden, ob es sich um eine getriggerte Thrombose in einer Risikosituation handelt oder um einen Patienten mit positiver Familienanamnese (d. h. Thrombosen bei erstgradigen Verwandten vor dem 50. Lebensjahr) handelt oder um eine spontane Thrombose bei einem Jugendlichen. Im letzteren Fall wird man mit ca. 50-prozentiger Wahrscheinlichkeit eine
Thrombophilie nachweisen können. Insbesondere bei den katheterassoziierten Thrombosen erwartet man allerdings eine Rate nur entsprechend der normalen
Prävalenz.
Falls unter Berücksichtigung der Regularien des Gendiagnostikgesetzes tatsächlich eine Indikation zur Testung auf
hereditäre Thrombophilie gegeben ist, sollte man diese auf die empfohlenen Parameter beschränken, entsprechend der ISTH-Empfehlung (ISTH, International Society on Thrombosis and Hemostasis) sog. Level-I-Parameter (Tab.
3) da für viele andere Parameter die klinische Konsequenz für das Individuum unbekannt/nicht gegeben ist.
Tab. 3Level-I-Analysen: Empfehlungen für die Diagnostik (nach Schneppenheim et al. aus Niemeyer und Eggert
2018, Springer-Verlag)
Antithrombin-Aktivität | Antiphospholipid-Antikörpera: funktioneller Gerinnungstest für Lupusantikogulanz (dRVVT-Test und ggf. lupusempfindliche aPTT oder 2. unabhängiges Testsystem), Elisa-Tests für Anticardiolipin- und Anti-β2-GPI-Ak IgG und IgM |
Protein-C-Aktivität∗ | |
| |
aPC-Resistenz/Faktor-V-Leiden-Genmutation (FVL); p.Arg506Gln | |
Prothombingenmutation g.20210G>Ab | |
Stoffwechselparameter • Lp(a) (ethnische Variabilität des Referenzbereichs beachten) • Homocystein (Cave! Sollte nur nüchtern analysiert werden, Spezialmonovette) | |
Zeitpunkt der Testung: In der Akutsituation wird die Testung nicht empfohlen, da Artefakte durch die Antikoagulation oder durch den Verbrauch der Inhibitoren möglich sind, mit Ausnahme der Untersuchung auf Antiphospholipid-AK (möglichst immer im Talspiegel vor einer nächsten Heparingabe, falsch-positives Lupusantikoagulanz auch bei Gabe eines DOAK (direkten oralen Antikoagulanz)), sollte diese Diagnostik erst ca. 6–8 Wochen nach Absetzen der Antikoagulation erfolgen (Wirkung der Vitamin-K-Antagonisten kann ca. noch 4 Wochen anhalten, falsch-niedrige Protein-S-Bestimmung).
Altersentsprechende Referenzbereiche, insbesondere für die physiologischen Inhibitoren Antithrombin,
Protein C und S sind zwingend zu berücksichtigen bei der Interpretation. Trotzdem ist die Unterscheidung zwischen einem heterozygoten Mangel und dem altersentsprechenden, niedrig normalen Wert bei Kindern <1 Jahr oft nicht sicher möglich. Scheinbar pathologische Befunde müssen immer durch eine 2. Analyse nach einigen Wochen oder Monaten bestätigt werden, im Zweifelsfall ist eine molekulargenetische Bestätigung beim Indexpatienten anzustreben, insbesondere wenn die sichere Diagnosestellung über die Untersuchung der Eltern nicht möglich ist.
An dieser Stelle muss auf das Dilemma der Familienuntersuchung hingewiesen werden. Nur bei Vorliegen schwerer thrombophiler Defekte sollten nach entsprechender Aufklärung und mit schriftlichem Einverständnis der Eltern asymptomatische Geschwister auch im frühen Kindesalter untersucht werden. Momentan wird dies für die schweren
Thrombophilien empfohlen. Ziel ist die Risikoreduktion durch bedarfsangepasste Thromboseprophylaxe, Lebensstilmodifikation (
Rauchen, Gewicht) und insbesondere die Testung der Mädchen vor Erstverschreibung eines oralen Kontrazeptivums. Für die milden Risikofaktoren (FV-Leiden- und Prothrombin-Genmutation) wird die früher Testung nicht empfohlen, da das Risiko für eine Thrombose bei einer asymptomatischen Merkmalsträgerin mit positiver Familienanamnese gering ist (0,2–0,5/Jahr).
Die etablierten angeborenen Thrombophilie-Risikofaktoren können in folgende Gruppen aufgeteilt werden.
Störungen des Protein-C-Systems
Sonstige Thrombophilien
Hierzu gehören seltene hereditäre Defekte und häufigere Varianten weiterer Faktoren, deren Bedeutung für die
Thrombophilie teils relevant ist, teils aber noch diskutiert wird und damit noch nicht abschließend beurteilt werden kann.
Mutation im Prothrombin-Gen
Durch
Kopplungsanalyse von Thrombosefamilien konnte ein weiterer hereditärer Thrombophiliefaktor identifiziert werden. Dabei handelt es sich um die Mutation G20210A im 3′-untranslatierten Ende des Prothrombin-Gens, die mit einem erhöhten Prothrombinspiegel verbunden ist (Gain-of-function-Mutation), die Bestimmung der FII-Gerinnungsaktivität im Individuum ist als
Screeningtest allerdings nicht geeignet. Bezüglich der Wertigkeit dieses Faktors gilt Ähnliches wie für die aPCR: Es ist ein milder Thromboserisikofaktor, die homozygote Ausprägung ist extrem selten, zur
Prävalenz dieses
Polymorphismus, Abb.
5.
Hyperhomocysteinämie
Homocystein-Werte >12–30 μMol/L werden als moderate Erhöhung angesehen, 30–100 μMol/l als intermediäre und >100 μMol/l als schwere Hyperhomocysteinämie definiert.
Eine schwere Hyperhomocysteinämie, wie sie von der seltenen Stoffwechselkrankheit Homocystinurie bekannt ist, geht mit einer arteriellen und venösen Thromboseneigung einher. Pathophysiologisch wird ein Endothelschaden, hervorgerufen durch erhöhte Homocysteinspiegel, diskutiert. Reduzierte Aktivitäten der
Enzyme Cystathionin-β-Synthase und 5-Methyltetrahydrofolsäure-Homocystein-Methyltransferase führen zur Akkumulation von
Homocystein. Die Aktivität der 5-Methyltetrahydrofolsäure-Homocystein-Methyltransferase wiederum ist vom Angebot an 5-Methyltetrahydrofolsäure abhängig, dessen Spiegel u. a. durch 5,10-Methylentetrahydrofolsäure-Reduktase (MTHFR) reguliert wird. Eine häufige genetische thermolabile
MTHFR-Variante (MTHFR, 677C > T) geht unter Umständen in ihrer homozygoten Form mit einem mäßig erhöhten Homocysteinspiegel im Blut einher. Es besteht aber keine strenge Genotyp-Phänotyp-Korrelation. Das thermolabile
MTHFR-Allel findet sich zu ca. 40 % der kaukasischen Normalbevölkerung, ca. 10 % sind homozygot. Somit ist die Definition eines
Polymorphismus erfüllt. Diese genetische Analyse wird heute nur bei Homocysteinwerten >50 μM/l empfohlen und ist auch nur dann eine Leistung der Krankenkasse.
Frühere Berichte eines Zusammenhangs zwischen der
MTHFR-Mutante und thromboembolischen Ereignissen auch im Kindesalter konnten nicht bestätigt werden.
Metaanalysen zahlreicher Studien zum Einfluss der
MTHFR-Mutante auf das Auftreten von
Thromboembolien ließen ebenfalls keinen signifikanten Zusammenhang erkennen, was durch den Einfluss des Folsäureangebots mit der Nahrung erklärt wird. Da der Homocysteinspiegel auch vom Angebot an
Folsäure und Vitamin B
12 abhängig ist, lässt er sich diätetisch beeinflussen. Allerdings konnte eine Metaanalyse verschiedener Studien keinen Effekt einer Folsäure-Supplementation auf das Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse nachweisen – die langfristige Einnahme wird nicht empfohlen, da auch pathologische Zellen zum Wachstum angeregt werden können. Diätetische Maßnahmen sind zu bevorzugen.
Eine Vielzahl von erhöhten Homocysteinwerten ist auf eine falsche Präanalytik zurückzuführen und daher kritisch zu prüfen, ob die
Blutentnahme morgens nüchtern erfolgte (ein eiweißreiches Frühstück erhöht den Wert) und ob eine Spezialmonovette eingesetzt wurde, um die kontinuierliche Freisetzung von
Homocystein aus den
Erythrozyten zu blocken. Alternativ kann Homocystein aus
Serum bestimmt werden, welches binnen 1 Stunde nach Entnahme vom Blutkuchen separiert wurde.
Erhöhter Lipoprotein(a)-Spiegel
Ein erhöhter Spiegel von
Lipoprotein(a) (Lp[a]) wurde ebenfalls als erblicher Thrombophiliefaktor beschrieben. So scheint Lp(a) mit der koronaren Herzkrankheit und mit zerebrovaskulären Ereignissen und in jungen Jahren auch mit venösen Thrombosen zu korrelieren.
Lp(a) besteht aus einem Low-density-Lipoproteinanteil und einem Glykoproteinanteil, dem
Apolipoprotein a (Apo[a]). Apo(a) besitzt eine hohe strukturelle Homologie mit
Plasminogen ohne dessen funktionelle Aktivität. Der pathophysiologische Mechanismus könnte daher auf einer kompetitiven Hemmung von Plasminogen beruhen. Gegen diese Hypothese spricht das Fehlen einer ausgesprochenen Thromboseneigung bei Patienten mit komplettem Plasminogenmangel.
Lp(a)-Spiegel sind in der Bevölkerung sehr variabel und meist genetisch determiniert. Die Normwerte liegen zwischen 7,2 ± 13,1 mg/dl bzw. 17 ± 31 nmol/l (ist die heute gebräuchliche Einheit) bei Singapur-Chinesen und 45,7 ± 25,9 bzw. 110 ± 62 nmol/l bei Schwarzafrikanern sowie bei Kaukasiern bei 18,7 ± 23,1 bzw. 45 ± 55 nmol/l. Diese großen Unterschiede in den bisher untersuchten Populationen relativieren die Bedeutung von Lp(a) als etabliertem Risikofaktor für Thrombosen im Kindesalter.
Die
Prävalenz erhöhter Werte bei Kaukasiern wird mit 7–8 % angegeben, in einigen Studien bei Kindern mit Gefäßverschlüsse zeigte sich eine ähnliche Prävalenz, es konnte auch kein erhöhtes Rezidivrisiko für die isolierte Lp(a)-Erhöhung gezeigt werden, anders für die Kombination mit weiteren hereditären Risikofaktoren.
Faktor-VIII-Erhöhung
Persistierend erhöhte Faktor-VIII-Plasmaspiegel über der >90er-Perzentile des altersentsprechenden Referenzbereiches bzw. bei Jugendlichen >150 % gelten auch im Kindesalter als milder Risikofaktor (Level I). Vermutet wird ebenfalls eine genetische Disposition, da es ein familiäres Vorkommen gibt. Der FVIII ist aber ein Akutphaseprotein, erhöhte Werte müssen daher mehrfach bestätigt werden und die erstmalige Bestimmung sollte frühestens 2–3 Monate nach der akuten Thrombose erfolgen. Bei parallel erhöhten CRP-Werten ist von einer erworbenen, passageren Störung auszugehen, die weniger thrombogen ist.
Der Faktor VIII ist nicht transportstabil und sollte daher nur aus frisch entnommenem Zitratblut bestimmt werden.
Schwerer ADAMTS13-Mangel
ADAMTS13, die spezifische VWF-spaltende Metalloprotease, wurde 2001 identifiziert. Das
ADAMTS13-Gen ist 37 kb groß und liegt auf
Chromosom 9q34. Das Gen, verteilt auf 29
Exons, kodiert für ein Protein von 1427
Aminosäuren. Die Protease spaltet normalerweise die besonders großen VWF-Multimere, die in der primären
Hämostase, vor allem unter Bedingungen hoher Scherkräfte, wie sie in der Mikrozirkulation vorherrschen, eine besondere Rolle spielen. Die proteolytische
Schnittstelle des VWF liegt in dessen A2-Domäne zwischen Y1605 und M1606.
Der schwere ADAMTS13-Mangel ist für das lebensbedrohliche Krankheitsbild der thrombotisch-thrombozytopenischen Purpura (TTP) in ca. 50 % der Fälle verantwortlich (Mortalität ohne Therapie 80–90 %). Ihr liegt eine Mikroangiopathie mit hyalinen Thromben in der Mikrozirkulation zugrunde, die erstmals 1924 von Moschkowitz beschrieben wurde. Es existieren eine hereditäre, autosomal-rezessiv vererbte Form, die auch Upshaw-Schulman-Syndrom (USS) genannt wird, und eine erworbene Form auf der Basis von
Autoantikörpern gegen die Protease. Beim USS findet man homozygote und compound-heterozygote
ADAMTS13-Mutationen, die über das gesamte Gen verteilt sind. Bisher wurde nur eine einzige Mutation identifiziert, die häufiger auftritt (4143insA). Sie ist auf Patienten aus Zentral- und Nordeuropa beschränkt.
Fehlt die Protease als Regulator der VWF-Multimergröße, findet eine unkontrollierte Adhäsion und Aggregation von
Thrombozyten in der Zirkulation statt, mit der Folge der Bildung der oben genannten hyalinen Thromben. Diese findet man in vielen Organen, insbesondere in den Nieren, dem ZNS, der Lunge und den Mesenterialgefäßen, dem Herzen, weniger in der Leber.
Bei Kindern mit einer TTP ist die hereditäre Form häufiger, während bei Erwachsenen meist durch
Antikörper bedingte Formen vorherrschen. Beiden Formen gemeinsam ist klassischerweise die hämolytische
Anämie mit
Fragmentozyten und erhöhter LDH, die
Thrombozytopenie, eine mehr oder weniger ausgeprägte neurologische Symptomatik und eine unterschiedlich schwere Einschränkung der Nierenfunktion. Die Unterscheidung zum hämolytisch-urämischen Syndrom (HUS) ist manchmal schwierig, aber von besonderer Bedeutung, da die therapeutischen Optionen unterschiedlich sind (Kap. „Hämolytisch-urämisches Syndrom“). Hier hilft die rasche Bestimmung der ADAMTS13-Aktivität aus Zitratblut in einem Speziallabor.
