Kompendium Internistische Onkologie

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Publiziert am: 28.08.2021

Renale Toxizität antineoplastischer Substanzen

Verfasst von: Winfried Alsdorf, Carsten Bokemeyer und Hans-Peter Lipp

Nephrotoxizität ist eine klinisch relevante und häufige Nebenwirkung von Cisplatin und hoch dosiertem Methotrexat. Die Beachtung von Kontraindikationen, Risikofaktoren sowie eine suffiziente Supportivtherapie kann das Risiko für renale Toxizitäten durch diese Substanzen deutlich reduzieren. Neben einer Verschlechterung der glomerulären Filtrationsrate kann Cisplatin auch zu einem renalen Elektrolytverlust führen, weshalb diese im Rahmen der Supportivtherapie substituiert werden müssen. Selten können auch andere antineoplastische Substanzen wie beispielsweise Ifosfamid, Gemcitabin, Anti-VEGF-Inhibitoren sowie Immuncheckpoint-Inhibitoren zu Nephrotoxizität führen. Bei vorbestehender Nierenfunktionseinschränkung oder Dialysepflichtigkeit können die meisten Zytostatika unter Beachtung von Empfehlungen zur Dosisreduktion sicher verabreicht werden.

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Einleitung
Nephrotoxizität antineoplastischer Medikamente
Immuntherapien mit Checkpoint-Inhibitoren
Dosierungsempfehlungen bei Niereninsuffizienz sowie Hämodialyse

Einleitung

Die Anwendung verschiedener antineoplastischer Medikamente kann zu Niereninsuffizienz und renalen Funktionsstörungen führen (Tab. 1). Das Spektrum der Schädigungen reicht hierbei von renalen Elektrolytverlusten und Proteinurie bis hin zu irreversiblem Nierenversagen und zu Dialysepflichtigkeit.

Tab. 1

Potenziell nephrotoxisch wirksame Zytostatika – eine Übersicht

Wirkstoffklasse	Vertreter	Art der Nephrotoxizität	Pathomechanismus	Anmerkung bzw. Supportivtherapie
Alkylanzien	Ifosfamid	Fanconi-Syndrom, renale tubuläre Azidose	Direkt toxische Effekte auf das Tubulussystem	Angemessene Hydrierung, Monitoring der Elektrolyte, Mesna nur als Uroprotektor wirksam
	Nitrosoharnstoffe (z. B. Lomustin)	Langsam progrediente chronische interstitielle Nephritis	Akylierung tubulärer Proteine	–
	Mitomycin C (MMC)	Thrombotische Mikroangiopathie	Direkt endotheliale Toxizität	Stopp der MMC-Therapie
Antimetaboliten	Methotrexat (MTX)	Akutes Nierenversagen	Dosisabhängige Präzipitation bei pH <7	Angemessene Hydrierung, Alkalisierung (Natriumhydrogenkarbonat, Acetazolamid); Antidot: Carboxypeptidase G2
	Clofarabin	Akutes Nierenversagen	Unklar	Unklar
	Gemcitabin	Thrombotische Mikroangiopathie	Direkte endotheliale und immunassoziierte Toxizität	Stopp der Gemcitabin-Therapie
	Pemetrexed	Akutes Nierenversagen, akute tubuläre Nekrose	Tubulusschädigung, -atrophie	–
Platin-Verbindungen	Cisplatin	Renale tubuläre Azidose, Hypomagnesiämie, Elektrolytverluste, Abnahme der GFR	Tubulusschädigung (S3-Segment des proximalen Tubulus)	Intensive Hydrierung, forcierte Diurese bei Bedarf, Elektrolytsubstitution; cave: nephrotoxische Komedikation
Vinca-Alkaloide	Vinorelbin etc.	Hyponatriämie	SIADH	Natrium-Substitution (begrenzt wirksam), evtl. Tolvaptan (Demeclocyclin)
Antiangiogenetisch wirksame Arzneimittel	Bevacizumab, VEGF-Tyrosinkinaseinhibitor etc.	Proteinurie, Hypertonie, nephrotisches Syndrom, chronische interstitielle Nephritis	VEGF-Inhibition führt zur Beeinträchtigung der natürlichen GFR (dosisabhängig)	–
Anti-EGFR1-Therapeutika	Cetuximab, Erlotinib etc.	Hypomagnesiämie	Tubuläre Schädigungen	Magnesium-Substitution
mTOR-Inhibitoren	Everolimus, Temsirolimus	Proteinurie, Hypertonie, Hypophosphatämie
Checkpoint-Inhibitoren	CTLA4-Inhibitoren (z. B. Ipilimumab)	Akute interstitielle Nephritis	Immunassoziierte Toxizität (CTLA4 >PD1, PDL1)	Unterbrechen der Therapie, Intervention mit Prednisolon 1–2 mg/kg KG i.v. bis zum Erreichen von Grad 1
Bisphosphonate	Zoledronsäure	Nephrotisches Syndrom, GFR-Abnahme	Akkumulation in der Tubuluszelle	Hydrierung, Verlängerung der Infusionsdauer, Dosisanpassung an die GFR, Umstellung auf Denosumab, evtl. Ibandronsäure

Neben der direkten nephrotoxischen Wirkung einiger Substanzen sind auch indirekte toxische Effekte beispielsweise durch ein Tumorlysesyndrom zu bedenken. Bei potenziell nephrotoxischen Therapien sind daher eine adäquate Supportivtherapie und Kontrolle der Nierenfunktion sowie ggf. Dosisanpassung bei bereits vorbestehender Nierenfunktionseinschränkung notwendig. Durch eine optimale Supportivtherapie (z. B. Urinalkalisierung bei hoch dosiertem Methotrexat, Volumengabe bei Cisplatin) sowie eine Vermeidung sonstiger nephrotoxischer Pharmaka kann das nephrotoxische Risiko minimiert werden.

Im Folgenden werden die verschiedenen nephrotoxischen Effekte onkologischer Wirkstoffe näher erläutert.

Nephrotoxizität antineoplastischer Medikamente

Nierenversagen

Cisplatin

Cisplatin ist das Zytostatikum mit dem höchsten nephrotoxischen Risiko. Im Gegensatz zu den anderen Platinderivaten (Carboplatin, Oxaliplatin) wird Cisplatin durch Transportproteine in die Zellen der proximalen Nierentubuli aufgenommen und kann dort zytotoxisch wirken mit der Folge einer akuten Tubulusnekrose und Nierenfunktionsstörung.

Häufig ist diese Toxizität reversibel, und es kommt zu einer vollständigen Erholung der Nierenfunktion, jedoch ist auch die Entwicklung einer chronischen Niereninsuffizienz durch Cisplatin möglich. Durch eine angemessene Supportivtherapie mit entsprechender Hydratation kann die Nephrotoxizität durch Cisplatin erheblich reduziert werden.

Risikofaktoren für ein akutes Nierenversagen unter Cisplatin sind

höheres Alter,
Hypoalbuminämie,
eine vorbestehende arterielle Hypertonie sowie
hohe Cisplatin-Einzeldosen (Motwani et al. 2018).

Daher sollte bei Patienten mit grenzwertiger Nierenfunktion oder den entsprechenden Risikofaktoren die Cisplatin-Dosis reduziert oder auf mehrere, jeweils niedriger dosierte Gaben aufgeteilt werden. Hierdurch kann bei gleichbleibender Kumulativdosis das Risiko für Nephrotoxizität reduziert werden.

Bei einer glomerulären Filtrationsrate (GFR) von weniger als 60 ml/min sollte Cisplatin nicht angewendet werden

Neben der Reduktion der renalen Exkretionsfunktion kann durch die toxische Wirkung von Cisplatin auf die Nierentubuli auch eine Anämie durch verminderte Synthese von Erythropoetin auftreten (Wood und Hrushesky 1995).

Ifosfamid

Ifosfamid kann ebenfalls nephrotoxisch durch eine Schädigung der Nierentubuli wirken. Das genaue Risiko für eine schwere, chronisch irreversible Nephrotoxiztät durch Ifosfamid ist nicht genau bekannt, jedoch ist die Inzidenz dieser Toxizität insgesamt selten. In Verlaufsbeobachtungen nach abgeschlossener Ifosfamid-haltiger Chemotherapie wurde über eine progrediente Niereninsuffizienz bzw. persistierende Einschränkung der Nierenfunktion auch längere Zeit nach Ende der Therapie berichtet (Farry et al. 2012; Akilesh et al. 2014). Das Risiko für akute Nephrotoxizität ist bei Kombination mit anderen nephrotoxischen Substanzen, insbesondere bei einer Kombinationstherapie mit Cisplatin, erhöht. Unter derartigen Therapien sollte eine engmaschige Kontrolle der Nierenfunktion erfolgen.

Methotrexat (MTX)

MTX wird renal eliminiert und ist insbesondere in hohen Dosierungen potenziell nephrotoxisch. Die Löslichkeit ist bei einem Urin-pH-Wert von weniger als 7 deutlich eingeschränkt, sodass in saurem Milieu mit einer Auskristallisierung von MTX in den Nierentubuli mit konsekutivem Nierenversagen gerechnet werden muss. Bei hoch dosiertem MTX ist daher eine umfangreiche Supportivtherapie mit strikter Harnalkalisierung und Hyperhydratation notwendig (siehe Kap. „Begleittherapie bei Methotrexat“). Unter Einhaltung dieser Maßnahmen besteht nur ein geringes Risiko für eine Nephrotoxizität. Kommt es zu einem akuten Nierenversagen und einer akut kritischen Wirkstoffakkumulation steht mit Carboxypeptidase G2 ein wirksames Antidot zur Verfügung.

Streptozotocin

Diese Substanz aus der Gruppe der Nitrosoharnstoffe verursacht häufig eine Proteinurie. Nach längerer Anwendung wurde zudem eine progrediente Niereninsuffizienz infolge einer tubulointerstitiellen Nephritis beschrieben. Regelmäßige Kontrollen der Nierenfunktion sind unter dieser Substanz daher obligat.

Pemetrexed

In seltenen Fällen wurde unter dem Folatantagonisten Pemetrexed eine Nierenfunktionsstörung bis hin zur Dialysepflichtigkeit beschrieben (Rombola et al. 2015). Aufgrund der renalen Elimination der Substanz sollte die Therapie nur ab einer GFR von 45 ml/min erfolgen.

Thrombotische Mikroangiopathie (TMA)

In seltenen Fällen kann unter Chemotherapien bzw. Anti-VEGF-Therapien eine thrombotische Mikroangiopathie mit akutem Nierenversagen ausgelöst werden. Als typische auslösende Substanzen sind Gemcitabin, Mitomycin C und verschiedene Anti-VEGF/VEGFR-Therapeutika (Eremina et al. 2008) bekannt.

Bereits der Verdacht auf eine therapieinduzierte TMA sollte zum sofortigen Absetzen des Medikaments führen. In einigen Fällen kann hierdurch eine Erholung der Nierenfunktion erreicht werden.

Für die TMA durch Gemcitabin wurde in Fallberichten über Therapieerfolge mit dem Komplementinhibitor Eculizumab berichtet.

Nephrotisches Syndrom/hypertensive Nephropathie

Unter länger andauernder Therapie mit VEGF-Antikörpern bzw. VEGFR-Tyrosinkinaseinhibitor wurde das Auftreten von progredienten Proteinurien sowie nephrotischen Syndromen beschrieben (Wu et al. 2010). Diese Toxizität kann bei Vorliegen einer signifikanten Proteinurie ein Absetzen der Therapie notwendig machen.

Arterielle Hypertonie ist eine häufige Nebenwirkung von antiangiogenen Therapien. Bei fehlender Blutdruckeinstellung kann dies längerfristig zu einer Niereninsuffizienz führen.

Elektrolytverluste

Cisplatin und Ifosfamid können erhebliche renale Elektrolytverluste durch Funktionsstörungen der Nierentubuli verursachen. Hierbei kommt es unter Cisplatin häufig zu einer Hypomagnesiämie. Daher ist die Magnesiumsubstitution obligater Bestandteil der Supportivtherapie unter Cisplatin (siehe Kap. „Begleittherapie bei Cisplatin“). Selten können zudem eine Hyponatriämie sowie eine renal-tubuläre Azidose entstehen.

Durch Ifosfamid entsteht bei ca. 5 % der Patienten ein renales Fanconi-Syndrom. Hierdurch tritt eine Fehlfunktion der proximalen Nierentubuli mit konsekutiver Hypokaliämie, Hypophosphatämie sowie Azidose auf.

Nach einer Behandlung mit EGFR-Antikörpern (Cetuximab, Panitumumab) kommt es in bis zu 25 % der behandelten Patienten zu substitutionspflichtiger Hypomagnesiämie (Schrag et al. 2005). Hierfür ursächlich ist eine Hemmung der Magnesiumresorption im distalen Nierentubulus.

Immuntherapien mit Checkpoint-Inhibitoren

Bei bis zu ca. 2 % der mit Immuncheckpoint-Inhibitoren (Anti-CTLA-4- und/oder Anti-PD-1-Antikörper) behandelten Patienten wurde das Auftreten von Nephrotoxizität beobachtet (Cortazar et al. 2016). Die höchste Inzidenz (ca. 5 %) wurde bei der Kombination aus CTLA-4- und PD-1-Blockade beschrieben.

Als Ursache der Nierenfunktionsstörung wurde eine immunvermittelte Nephritis nachgewiesen (Izzedine et al. 2014). Aufgrund der autoimmunen Genese kann diese Form der Nephrotoxizität mittels Immunsuppression durch Kortikosteroide behandelt werden und ist dadurch häufig reversibel.

Eine vorbestehende autoimmune Nephropathie (z. B. Glomerulonephritis) stellt eine Kontraindikation gegen eine Therapie mit Checkpointinhibitoren dar.

Dosierungsempfehlungen bei Niereninsuffizienz sowie Hämodialyse

Bei potenziell nephrotoxischen sowie renal eliminierten antineoplastischen Substanzen ist im Falle einer vorbestehenden Nierenfunktionseinschränkung die Notwendigkeit einer Dosisanpassung zu prüfen (Tab. 2).

Tab. 2

Empfohlene Dosismodifikationen bei Zytostatika, die vornehmlich in aktiver Form renal eliminiert werden, gemäß SIOG und im Rahmen intermittierender Hämodialysen (HD). (Mod. nach Lichtman et al. 2007; Janus et al. 2010)

Zytostatikum	Dosismodifikation bei renaler Dysfunktion	Anmerkungen unter Berücksichtigung einer Hämodialyse (HD)
Bleomycin	CrCl >60 ml/min: 100 % CrCl 15–60 ml/min: 75 % CrCl <15 ml/min: 50 %	Übliche Standarddosis: 10–20 mg/m² i.v.; Bleomycin ist nicht dialysierbar Cave: Anwendung bei reduzierter Nierenfunktion nur unter sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung, es besteht ein erhöhtes Risiko für schwere pulmonale Toxizität (Lungenfibrose, Pneumonitis)!
Capecitabin	CrCl >60 ml/min: 1,25 g/m² CrCl 30–60 ml/min: 0,95 g/m² CrCl <30 ml/min: kontraindiziert	Dosierungsangaben beziehen sich auf Einzeldosen; Anwendung sollte bei HD-Patienten vermieden werden
Carboplatin	Dosis (mg) = AUC × (GFR + 25)	GFR bis 20 ml/min; im Falle einer HD: Dosis (mg) = Ziel-AUC × 25; HD-Start: 24 h nach Carboplatin-Gabe
Cisplatin	Konventionelle Dosen (50–120 mg/m² alle 3–6 Wochen) sollten nur bis zu einer CrCl 60 ml/min verabreicht werden	Bei einer CrCl 30–60 ml/min bzw. HD nur 50 % der Dosis, allerdings bei GFR <60 ml/min sehr sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung, langsame Infusionsgeschwindigkeit, durchgehende Hydrierung: 3–4 l/24 h; HD: 30 min nach Cisplatin-Gabe
Cyclophosphamid	CrCl ≤10 ml/min (ohne HD): Dosisreduktion um 20–30 %	Hämodialysierbar (ca. 20–50 % der Dosis); HD-Start: 12 h nach Cyclophosphamid-Gabe
Cytarabin	CrCl >60 ml/min: 2–3 g/m² alle 12 h CrCl 30–60 ml/min: 1–2 g/m² alle 12 h (50 %) CrCl 15–30 ml/min: 1 g/m² alle 12–24 h (≤50 %) CrCl <15 ml/min: 1 g/m² alle 24 h	Keine Dosismodifikation bei konventionellen Dosen (z. B. 200 mg/m²/Tag) erforderlich; angegebene Dosismodifikationen beziehen sich auf Hochdosistherapien (z. B. 2–3 g/m² alle 12 h)
Etoposid	CrCl >60 ml/min: 100 % CrCl 15–60 ml/min: 75 % CrCl <15 ml/min: 50 %	Dosismodifikationen umfassen konventionelle (50–150 mg/m²/Tag) und intensivierte (40–50 mg/kg) Dosen; im Falle einer HD: Dosisreduktion um 50 %, Wirkstoff ist nicht hämodialysierbar
Fludarabin	CrCl >60 ml/min: 25 mg/m² CrCl 30–60 ml/min: 80 % CrCl <30 ml/min: 60 %	Dosismodifikationen sollen ausgeprägtere Neutropenien vermeiden
Ifosfamid	Bei Dosierungen von 1,5–3 g/m²/Tag bzw. 5–10 g/m²/Zyklus: 75 % der Dosis bei CrCl <15 ml/min	Potenzielle Nephrotoxizität des Ifosfamid erfordert sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung; Ifosfamid ist dialysierbar; HD-Start: (10–)24 h nach Ifosfamid-Gabe
Melphalan	Sowohl konventionelle (z. B. 0,2 mg/kg KG/Tag) als auch hohe Dosen (100–200 mg/m²) sollten bei einer CrCl 15–60 ml/min um 25 % und bei einer CrCl <15–60 ml/min um 50 % reduziert werden	Dosismodifikationen erfolgen zur Vermeidung ausgeprägter Toxizitäten
Methotrexat	CrCl >60 ml/min: 100 % CrCl 30–60 ml/min: 80 % CrCl 15–30 ml/min: 50 % CrCl <15 ml: kontraindiziert	Empfehlungen sind nur für konventionelle Dosen (z. B. 30–50 mg/m² IV) anwendbar; potenzielle Nephrotoxizität; HD-Patienten: Reduktion der Dosis um 75 %
Pemetrexed	CrCl 45–60 ml/min: 100 % (500 mg/m²) CrCl <45 ml/min: kontraindiziert
Topotecan	CrCl >40 ml/min: 100 % CrCl 20–40 ml/min: 50 %	Normdosis: 1,5 mg/m²/Tag i.v. Erfahrungen bei CrCl <20 ml/min und Hämodialyse sind sehr begrenzt; wahrscheinlich dialysierbar; HD-Start: 2 h nach Topotecan-Gabe

AUC, area under the curve; CrCl, Kreatinin-Clearance; HD, Hämodialyse

Besondere Sorgfalt ist aufgrund der stark veränderten Pharmakokinetik im Falle einer terminalen bzw. dialysepflichtigen Niereninsuffizienz erforderlich. Bei fehlender Dosisreduktion können schwere Toxizitäten die Folge sein. Für diese Situation existieren in der Literatur Empfehlungen zur Applikation und Dosisanpassung, die in Tab. 2 zusammengefasst sind.

Literatur

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