Nebennierenrindenkarzinom

Die Inzidenz des Nebennierenrindenkarzinoms (adrenokortikales Karzinom, ACC) liegt zwischen 0,7–2 pro 1 Mio. Einwohner, Frauen erkranken häufiger (55–60 %) als Männer. Der Erkrankungsgipfel liegt zwischen dem 40. und 60. Lebensjahr, es kann jedoch in jedem Lebensalter auftreten. Der Großteil der ACC ist sporadisch. Bestimmte hereditäre Tumorsyndrome können mit dem Nebennierenrindenkarzinom (NNK) assoziiert sein, wie das Li-Fraumeni-Syndrom, das Beckwith-Wiedmann-Syndrom, die familiäre Adenomatosis polyposis coli (FAP), das hereditäre non-non-polypöse Kolonkarzinom (HNPCC) und das MEN1-Syndrom. In diesen eher seltenen Fällen kann es auch im Kindes- und Jugendalter auftreten. Die kindlichen NNK sind allerdings in über 80 % mit einer Mutation des Tumorsupressorgens TP53 (R337H) assoziiert (Custodio et al. 2013; Ribeiro et al. 2001; Figueiredo et al. 2006). Die Prävalenz insgesamt bei Patienten mit NNK für eine Keimbahnmutation ist relativ niedrig, z. B. ca. 3–7 % für das TP53-Gen, 3 % für die Mismatchrepair-Gene bei Lynch-Syndrom (Raymond et al. 2013a, b). In den letzten 4 Jahren sind bei zunehmender Verfügbarkeit komplexer genomischer Analysen (Wholegenome Sequencing [WGS], Exome Sequencing) und ihrer biomathematischen Auswertungen neue sog. Driver-Mutationen identifiziert worden (z. B. ZNRF3, CCNE1, TERF2), die als ursächlich gesehen werden (Assié et al. 2014; Pinto et al. 2015; Zheng et al. 2016). Unter bestimmten klinischen Voraussetzungen (junges Alter, positive Familienanamnese) sollte eine humangenetische Beratung erwogen werden (Raymond et al. 2013b; Waldmann et al. 2012; Herrmann et al. 2012; Libe et al. 2007).

NNK werden nach der Klassifikation des European Network for the Study of Adrenal Tumors (ENSAT) eingeteilt (Tab. 1). Diese spiegelt die Prognose der Patienten deutlich besser wieder als die UICC (Union internationale contre le cancer)-Klassifikation und sollte daher bevorzugt angewendet werden (Fassnacht et al. 2009a, 2010a; Lughezzani et al. 2010). Die Stadien I und II sind hierbei durch einen lokal begrenzten Tumor <5 cm bzw. >5 cm charakterisiert. Das Stadium III liegt immer dann vor, wenn eine Infiltration in das umgebende Gewebe, positive lokale Lymphknoten oder ein Tumorthrombus in der Vena cava oder Nierenvene nachgewiesen werden kann. Das Stadium IV ist gekennzeichnet durch Fernmetastasen. Klinisch bedeutsam ist der Ki67-Index, der neben der R0-Resektion einen verlässlichen Surrogat-Parameter für das Lokalrezidivrisiko darstellt (Beuschlein et al. 2015).

ACC können Symptome verursachen, die entweder durch die Hormonüberproduktion oder durch das raumfordernde Wachstum verursacht werden können. Immer häufiger (bis zu 15 %) werden ACC zufällig als sog. Inzidentalome im Rahmen bildgebender Diagnostik festgestellt (Terzolo et al. 1997; Cawood et al. 2009; Fassnacht et al. 2016). Insgesamt ist die Wahrscheinlichkeit für ein ACC bei einem zufällig festgestellten Nebennierentumor niedrig, steigt jedoch mit zunehmender Größe >8 cm auf über 50 % an (Sturgeon et al. 2006). Etwas mehr als die Hälfte (55–60 %) der ACC weisen eine klinisch festzustellende Hormonüberproduktion auf, von denen die allermeisten ein Cushing-Syndrom zeigen, das mit einem virilisierenden Syndrom durch Überschuss androgener Hormone kombiniert sein kann. Tumoren, die ausschließlich Androgene oder Aldosteron produzieren sind selten (Fassnacht et al. 2010a, 2011, 2013; Seccia et al. 2005; Berruti et al. 2014; Kerkhofs et al. 2015). Abdominelle Beschwerden sind meist unspezifisch und werden durch die anatomische Lage der Raumforderung ausgelöst. Sie gehen von Völlegefühl, Übelkeit, Erbrechen bis hin zu starken Rückenschmerzen und können mit einer Einblutung der betroffenen Nebenniere einhergehen. Eine Einblutung der Nebenniere ohne Vorliegen schwerer septischer Allgemeinerkrankungen ist immer hochgradig verdächtig auf ein ACC. Die sog. B-Symptomatik ist selten.

Bei Verdacht auf ein ACC, z. B. durch die Größe, bestimmte radiomorphologische Kriterien, einen virilisierenden Tumor oder schnelles Wachstum, sollte so schnell wie möglich die notwendige Diagnostik veranlasst werden, um die Entscheidung zum weiteren Vorgehen zu erzwingen. Eine Biopsie sollte nur erfolgen, wenn eine Nebennierenmetastase oder eine extraadrenale Tumorerkrankung in Betracht kommt, z. B. das Vorliegen eines Lymphoms. Daneben kann die Punktion auch zur Diagnosesicherung vor Einleiten einer systemischen Therapie bei irresektablen Tumoren herangezogen werden.

Die Leitlinien der CAEK und der Europäischen Endokrinologischen Gesellschaft empfehlen die folgende laborchemische und bildgebende Diagnostik (Tab. 2) (Lorenz et al. 2019):

Zum Zeitpunkt der Diagnose sind ACC in der Regel groß, typischerweise mit heterogenen und nekrotischen Anteilen, Einblutungen, Kalzifizierungen und irregulärer Begrenzung. Die Computertomografie (CT) mit Kontrastmittel stellt das am häufigsten verfügbare und dabei sehr aussagekräftige bildgebende Verfahren dar (Abb. 1).

Gleichermaßen geeignet ist eine moderne Magnetresonanztomografie (MRT) mit dynamischer Gadolinium-Anreicherung in der sog. Chemical-Shift-Technik. Die Darstellung eines iso- oder hypointensen Signals in der T1-Wichtung, ein hyperintenses Signal in der T2-Wichtung sowie ein heterogener Signalabfall in der Chemical-Shift-Phase sprechen für einen malignen Prozess (Bharwani et al. 2011). Im Falle einer nicht sicher benignen Raumforderung sollten auch die anderen klinischen Parameter überprüft werden, da z. B. junges Alter mit hormoneller Überproduktion auf ein ACC hinweisen kann. Wichtige Differenzialdiagnosen des ACC sind benigne große Cushing-Adenome, retroperitoneale Sarkome, Phäochromozytome, Lymphome, Nebennierenmetastasen und im Kindesalter Neuroblastome.

Die vollständige Resektion des Tumors ohne Verletzung der Tumorkapsel, inkl. des periadrenalen Fettes, sollte das Ziel der Operation sein, da dies für die Prognose der betroffenen Patienten mitentscheidend ist.

In den Stadien I–III sollte immer eine Resektion angestrebt werden. Die vollständige Resektion des Tumors ohne Verletzung der Tumorkapsel inkl. des periadrenalen Fettes sollte das Ziel der Operation sein und ist für die Prognose der betroffenen Patienten mitentscheidend.

Orientierend an der Anatomie des Retroperitoneums sollte eine sog. En-Bloc-Resektion des Tumors mit dem periadrenalen und perirenalen Fett erfolgen, die den Vorteil hat, versprengte Tumorzellen beim Stadium III mit zu entfernen.

Der Standard sollte die offene Resektion über eine mediane Laparotomie, einen Rippenbogenrandschnitt oder bei sehr großen Tumoren einen thorakoabdominellen Zugang sein. Bei kleineren Tumoren bis 6 cm, je nachdem auch bis 10 cm, kann ein laparoskopisches Vorgehen bei vorhandener Expertise gewählt werden, wobei die o. g. onkologischen Standards eingehalten werden müssen (Abb. 2 und 3). Die retrospektiven Fallserien zu dieser Fragestellung sind uneinheitlich. In einem Kollektiv von 165 Patienten aus Ann Harbor konnte bei den 46 laparoskopisch operierten Patienten eine höhere Lokalrezidivrate und ein schlechteres Gesamtüberleben festgestellt werden (Miller et al. 2012). Eine Metaanalyse an über 673 Patienten aus dem deutschen ACC-Register in Würzburg kam zu dem Schluss, dass aufgrund der retrospektiven Datenlage ein abschließende Beurteilung nicht möglich ist, der Goldstandard aber die offene Adrenalektomie sein sollte (Jurowich et al. 2013).

Die Inzidenz von Lymphknotenmetastasen variiert stark zwischen 10 % und 70 % (Fassnacht et al. 2013; Saade et al. 2015; Mihai 2015). Es verwundert daher nicht, dass in großen Patientenkohorten aus Amerika und Frankreich die Rate einer Lymphadenektomie im Rahmen der primären Resektion bei nur 30 % (Bilimoria et al. 2008; Icard et al. 2001) liegt. Pathologische Studien postmortem an Patienten mit NNK weisen korrespondierend zu den 70 % Lymphknotenmetastasen bei einer Resektion Lymphknotenmetastasen in 70 % der Fälle nach (Didolkar et al. 1981). Die Lymphadenektomie ermöglicht also daher erst ein exaktes Tumorstaging. Daten aus dem deutschen NNK-Register konnten zeigen, dass eine Entfernung von mehr als 5 Lymphknoten das Risiko für Lokalrezidive und die Mortalität senkt (Reibetanz et al. 2012b). Lymphknotenmetastasen betreffen am häufigsten die perirenalen, paraaortalen und präkavalen Lymphknoten (Polat et al. 2009). Eine Lymphadenektomie sollte generell die Lymphknoten am Nierenstiel und ggf. die interaortokavalen Lymphknoten umfassen und besonders die auf der präoperativen Bildgebung vergrößerten LK berücksichtigen.

Im Falle einer Invasion der ipsilateralen Niere sollte eine simultane partielle Resektion oder eine Nephrektomie erfolgen, um der Eröffnung der Tumorkapsel vorzubeugen. Die routinemäßige Nephrektomie kann nicht empfohlen werden, da der Einfluss auf das Überleben nicht nachgewiesen werden konnte (Porpiglia et al. 2016). Bei einer Infiltration der V. renalis oder V. cava oder einem Tumorthrombus, der bis in die Vena cava und selten bis in den rechten Vorhof reichen kann, sollte – falls möglich – versucht werden, eine R0-Resektion zu erreichen, da 5-Jahres-Überlebensraten bis 29 % beschrieben werden (Turbendian et al. 2010; Mihai et al. 2012). Dies kann mitunter den Einsatz einer Herz-Lungen-Maschine oder den Ersatz der infrahepatischen V. cava bedeuten, falls der Tumorthrombus sich nicht durch Thrombektomie und Flushmanöver bergen lässt. Dies sollte bei der präoperativen Planung bedacht werden.

Patienten, die offen adrenalektomiert werden, sollten auf einer IMC-Station überwacht werden. Es gelten die Empfehlungen für große viszeralchirurgische Eingriffe. Eine Zieldrainage ist in der Klinik des Autors üblich, zum einen als Blutungsdrainage, zum anderen bei linksseitigen Eingriffen zum Ausschluss einer Pankreasfistel an Tag 3 durch die Bestimmung von Amylase. Bei Eröffnung des Thorax im Rahmen eines thorakoabdominellen Zugangs sollte eine Thoraxdrainage gelegt werden. Eine Hydrokortisonsubstitution ist nur bei Nachweis oder Verdacht eines Cushing-Syndroms nach einseitigen Adrenalektomien erforderlich. Die Empfehlung zur Substitution sollte nach den gültigen Empfehlungen der endokrinologischen Fachgesellschaften erfolgen (Lorenz et al. 2019; Eller-Vainicher et al. 2010; Bornstein et al. 2016). In der Klinik des Autors werden intraoperativ 100 mg Hydrokortison appliziert, gefolgt von 200 mg/24 h für 48 h. Danach wird die Substitution auf 100 mg Hydrokortison als morgendliche Kurzinfusion reduziert.

Vor Entlassung sollten die Patienten nach Erhalt des histologischen Ergebnisses im interdisziplinären Tumorboard besprochen und die Indikation für eine adjuvante Therapie (Radiatio, Mitotane) geklärt werden.

Es empfiehlt sich, die Patienten für die Mitotane-Einstellung an erfahrene Zentren zu verweisen, da diese mitunter durch die Neurotoxizität schwierig sein kann und das Monitoring sehr engmaschig erfolgen muss.

Patienten nach Resektion eines ACC sollten regelmäßig durch CT/MRT-Abdomen und CT-Thorax nachuntersucht werden. Die ersten 2 Jahre alle 3 Monate, danach all 6 Monate für mindestens 3 Jahre (Fassnacht und Allolio 2009; Libe et al. 2015; Burotto et al. 2015). Die Verlaufskontrollen sollten zudem laborchemische Untersuchungen auf eine hormonelle Aktivität beinhalten, falls der Tumor sie präoperativ gezeigt hat (Fassnacht et al. 2016).

Eingriffe zur Entfernung eines Lokalrezidivs oder einer lokalisierten Lymphknotenmetastasierung können eine Therapieoption darstellen und haben in retrospektiven Studien einen Überlebensvorteil gezeigt (Lughezzani et al. 2010; Bilimoria et al. 2008; Erdogan et al. 2013; Kerkhofs et al. 2013). Eine Fernmetastasierung sollte durch Thorax-CT und ggf. ein PET-CT präoperativ ausgeschlossen und das Risiko eines Eingriffes besonnen abgewogen werden. Der Ki-67-Index und das Zeitintervall von der Erstoperation bis zur Rezidiventstehung können hier wertvolle Entscheidungshilfen sein, da sie die biologische Aggressivität des Tumors reflektieren. Der Autor würde bei einem rezidivfreien Intervall von <6 Monaten und einem Ki-67-Index von >25 % die Indikation eher zurückhaltend stellen unter Betonung der Wichtigkeit der Einzelfallentscheidung.

Im Stadium IV bei Fernmetastasen, die intraabdominell lokalisiert und in ihrer Anzahl begrenzt bzw. resektabel sind, ist eine Tumorresektion und Resektion der Metastasen anzustreben. Eine Adrenalektomie kann zur Tumorkontrolle auch bei extraabdominellen Fernmetastasen erwogen werden. In diesem Fall sollte die chirurgische Therapie mit einer systemischen Therapie (Chemotherapie und Mitotane [Lysodren]) kombiniert werden (Bednarski et al. 2014; Wangberg et al. 2010).

Bei irresektablen oder diffus fernmetastasierten Tumoren wird entweder eine alleinige adrenolytische Mitotane-Therapie oder Mitotane in Kombination mit EDP (Etoposid Doxorubicin Carboplatin/Cisplatin) empfohlen, da so ein etwas längeres (2 Monate) progressionsfreies Überleben erzielt werden kann (Fassnacht et al. 2012; Megerle et al. 2018). Nur wenn die medikamentöse Therapie versagt, kann ein Tumordebulking erwogen werden, wenn so >90 % der Tumorlast reseziert werden kann (Erdogan et al. 2013). Wichtig ist in diesem Zusammenhang, dass ein Cava-Thrombus und eine Infiltration der Vena cava keine Irresektabilitätskriterien darstellen. Alternative Therapieansätze bieten die Radiatio, Radiofrequenzablation, Elektroporation (Mikrowellen), Kryotherapie und Chemoembolisation, die individuell bei Patienten mit fortgeschrittenem ACC in einem interdisziplinären Tumorboard evaluiert werden sollten (Cazejust et al. 2010; Wood et al. 2003; Ho et al. 2013).

Das mediane Gesamtüberleben aller Patienten mit ACC beträgt 3–4 Jahre. Eine vollständige Resektion bietet die einzige Chance auf Heilung. Die Prognose ist insgesamt sehr heterogen und unterscheidet sich in den verschiedenen klinischen Stadien (s. Tab. 1) erheblich. So haben Patienten, bei denen der Tumor auf die Nebennierenregion beschränkt war, ein 5-Jahres-Überleben von 60–80 %. Bei lokal fortgeschrittenen Tumoren T3/T4 oder N1 liegt die 5-Jahre-Überlebensrate bei 35–50 %, bei fernmetastasierten Patienten bei 0–28 % (Sturgeon et al. 2006; Bilimoria et al. 2008; Icard et al. 2001; Fassnacht et al. 2009b, 2010b, 2012).

Betrachtet man die Lebensqualität von Patienten mit ACC muss man zwischen den verschiedenen Aspekten der oft multimodalen Therapie unterscheiden: Symptome durch die Tumorerkrankung vor einer Therapie, Operation, Chemotherapie und Mitotane-Behandlung sowie Tumornachsorge.

Im Rahmen eines Cushing-Syndroms kann die Lebensqualität v. a. wegen der neuropsychologischen Effekte wie Depression und Angststörungen auch nach der Operation langfristig beeinträchtigt sein (Santos et al. 2017; Papakokkinou et al. 2015; Andela et al. 2015). Die Lebensqualität nach einer Operation ist durch die Schmerzen und die verminderte körperliche Belastbarkeit unmittelbar nach der Operation niedriger als vor einer Operation, verbessert sich jedoch in den folgenden Wochen auf die präoperativen Werte (Brunaud et al. 2004; Dovirak et al. 2016). Daten zu einem Effekt einer Mitotane-Monotherapie auf die Lebensqualität fehlen, obwohl davon ausgegangen werden muss, dass die gastrointestinalen und neuropsychologischen Effekte von Mitotane auch einen negativen Einfluss auf die Lebensqualität haben. In Kombination mit einer Chemotherapie zeigte die FIRM-ACT-Studie, die die Lebensqualität quantitativ erfasst hat, eine Verschlechterung (50/100) der ohnehin deutlicher schlechteren Lebensqualität von ACC-Patienten (58,3/100) im Vergleich zu der einer Normalpopulation (75/100) bzw. Patienten, die an einem Kolonkarzinom erkrankt sind (66,7/100) (Fassnacht et al. 2012; Scott et al. 2008). Die Lebensqualität von Patienten mit ACC kann im Allgemeinen nachhaltig durch Fatigue-Symptome, finanzielle und gesundheitliche Unsicherheit beeinträchtigt sein (van Leeuwen et al. 2018).