DGIM Innere Medizin
Autoren
Joachim Mössner und Jonas Rosendahl

Chronische Pankreatitis: Ätiologie, Pathogenese und Genetik

Bei der chronischen Pankreatitis handelt sich um eine chronisch-entzündliche Erkrankung des Pankreas mit akut entzündlichen Schüben oder primär chronischem Verlauf mit allmählicher Zerstörung des exokrinen und endokrinen Gewebes und Ersatz durch Bindegewebe. Zu den Risikofaktoren zählen langjähriger Alkoholkonsum, Rauchen, genetische Faktoren und eventuell in sehr selten Fällen auch die Entwicklungsanomalie eines Pankreas divisum. Alle Gene, die mit der chronischen Pankreatitis assoziiert sind, scheinen die Verdauungsenzymkaskade mit ihrer zentralen Protease Trypsin zu beeinflussen.

Definition

Bei der chronischen Pankreatitis handelt sich um eine chronisch-entzündliche Erkrankung des Pankreas mit akut entzündlichen Schüben oder primär chronischem Verlauf mit allmählicher Zerstörung des exokrinen und endokrinen Gewebes und Ersatz durch Bindegewebe (Gress et al. 1994).

Epidemiologie

Die Inzidenz der chronischen Pankreatitis steigt in den westlichen Industrienationen (hoher Prozentsatz der Bevölkerung mit Alkoholmissbrauch) und beträgt derzeit ca. 10–15/100.000 Einwohner.

Ätiologie und Pathogenese

Zu den Risikofaktoren zählen langjähriger Alkoholkonsum (alkoholische chronische Pankreatitis), Rauchen, genetische Faktoren und eventuell in sehr selten Fällen auch die Entwicklungsanomalie eines Pankreas divisum (Mössner 2006; Rosendahl und Mössner 2010 & 2012). Die meisten Patienten mit chronischer Pankreatitis trinken mehr als 60 g Alkohol pro Tag und rauchen. Rauchen allein ist aber auch ein unabhängiger Risikofaktor (Hirota et al. 2014; Maisonneuve et al. 2005). Die Art des alkoholischen Getränkes spielt keine Rolle. Bei einigen der alkoholinduzierten Fälle finden sich zusätzlich genetische Risikofaktoren (Tab. 1), wie Mutationen des CFTR („cystic fibrosis transmembrane conductance regulator“), SPINK („serine protease inhibitor type Kasal“) oder des Chymotrypsins C.
Tab. 1
Genetische Risikofaktoren für die Entstehung einer chronischen Pankreatitis
Variante
Mutationen
Hereditäre chronische Pankreatitis
Mutationen: kationisches Trypsinogen (PRSS1), p.R122H häufiger als p.N29I
Weitere seltene Mutationen: p.D22G, p.K23R, p.N29T, p.R122C
Details zu deren Bedeutung unter: http://www.pancreasgenetics.org/
„Schwere“ CFTR-Mutationen
Idiopathische/sporadische chronische Pankreatitis
„Milde“ CFTR-Mutationen: wahrscheinlich nur zweifach erhöhtes Risiko für Pankreatitis
Mutationen des Trypsininhibitors SPINK1
Mutationen von Chymotrypsin C
Tropische Pankreatitis
SPINK1-Mutationen
Mutationen von Chymotrypsin C
Alkoholinduzierte chronische Pankreatitis
Mutationen von Chymotrypsin C
Leptosomer Habitus?
Polygenetische Erkrankung?
Rolle von protektiven Mutationen?
 
CFTR „cystic fibrosis transmembrane conductance regulator“ (>1850 Sequenzvarianten, www.genet.sickkids.on.ca/cftr), SPINK „serine protease inhibitor type Kasal“
Da die wenigsten Personen mit Alkoholmissbrauch eine chronische Pankreatitis entwickeln, dürften protektive genetische und epigenetische Faktoren eine Rolle spielen. Diese Faktoren sind aber noch unzureichend erforscht. Eine Imbalance zwischen im Pankreas vorzeitig aktivierten Proteasen (Krüger et al. 1998; Gaiser et al. 2011), wie Trypsin, und Antiproteasen zählen wahrscheinlich in vielen Fällen zum entscheidenden Pathomechanismus. Allerdings gibt es bis heute noch kein überzeugendes Tiermodell zur chronischen Pankreatitis. Aus einer bei Nagern experimentell erzeugten rezidivierenden akuten Pankreatitis entsteht in der Regel keine chronische Pankreatitis.
Henry Sarles, Marseille, entwickelte in der zweiten Hälfte des letzten Jahrhunderts das Konzept, dass Proteinpräzipitate in den Pankreasgängen über die Obstruktion und die Druckerhöhung im Pankreasgang zur chronischen Pankreatitis führen (Guy et al. 1983). Das proteinreiche Pankreasekret werde durch bestimmte Proteine, sog. Lithostatine, in Lösung gehalten. Die alkoholtoxische Azinuszellschädigung führe zu einer Mindersynthese der Lithostatine. Nach Joan Braganza, Manchester, ist der entscheidende pathogenetische Faktor eine Schädigung der Azinuszelle durch Sauerstoffradikale (Braganza et al. 2011). Beide Konzepte sind bislang nicht bewiesen.
Gallensteine, Hypertriglyceridämie und selten eine Hyperkalzämie sind eher Risikofaktoren für das Entstehen einer akuten Pankreatitis (Working Group 2013).
Ist keiner der bekannten Risikofaktoren zu eruieren, spricht man von idiopathischer Pankreatitis . Bei einer idiopathischen Pankreatitis lassen sich aber in einem gewissem Prozentsatz die oben genannten genetischen Risikofaktoren, z. B. SPINK-Mutationen (Witt et al. 2000; Ellis et al. 2001) oder Mutationen des CFTR (Cohn et al. 1998; Sharer et al. 1998; Weiss et al. 2005), nachweisen. Daher wäre die Bezeichnung sporadische Pankreatitis sinnvoller.
Bei der hereditären chronischen Pankreatitis handelt es sich um eine seltene (weniger als 1 % aller Fälle) autosomal-dominant vererbte Erkrankung (Comfort und Steinberg 1952; Keim et al. 2001). 70 % der Patienten zeigen Mutationen des kationischen Trypsinogens (meist p.R122H- oder seltener p.N29I-Mutation). Mutationen des Trypsinogens zeigten durch ihre Assoziation mit der chronischen Pankreatitis die pathogenetische Bedeutung dieser Protease auf (Whitcomb et al. 1996). Auf funktioneller Ebene ist noch nicht ausreichend geklärt, weshalb diese verschiedenen Mutationen zu einer Pankreatitis führen. Es liegt auch nur eine 80 %ige Penetranz vor. 20 % der Familienmitglieder bleiben trotz Mutation im kationischen Trypsinogen gesund.
Vorwiegend in Bangladesch und Südindien wird die tropische Pankreatitis gesehen. Sie ist charakterisiert durch das frühzeitige Auftreten eines Diabetes mellitus und ausgedehnte Pankreasverkalkungen. In mehr als 30 % der Patienten lassen sich SPINK-Mutationen, in 14 % zusätzlich oder allein Mutationen des Chymotrypsins C nachweisen (Derikx et al. 2009). Bei der Autoimmunpankreatitis handelt es sich um zwei eigene Entitäten (Pickartz et al. 2007) (Tab. 2).
Tab. 2
Unterschiede zwischen Typ-1- und Typ-2-Autoimmunpankreatitis
 
Typ I
Typ II
Alter (Durchschnitt)
60. Dekade
40. Dekade
Geschlecht
Männlich
Männlich und weiblich (1:1)
Histologie
Lymphoplasmozytäre sklerosierende Pankreatitis, periduktale lymphoplasmozytäre Infiltrate, Fibrose, obliterative Venulitis
GEL („granulocyte epithelial lesion“): gangzerstörende Pankreatitis, Gangobliteration
IgG4-positive Zellen
98 %
40 %
Serum-IgG4-Spiegel
Erhöht
Normal
Beteiligung weiterer Organe
Chronische sklerosierende Sialadenitis, IgG4-assoziierte Cholangitis, retroperitoneale Fibrose, IgG4-assoziierte tubulointerstitielle Nephritis
In ungefähr 80 % aller Fälle einer chronischen Pankreatitis in den westlichen Industrienationen geht in der Regel ein langjähriger Alkoholmissbrauch über 10–20 Jahre den Erstsymptomen voraus. Das mediane Alter bei Symptombeginn liegt zwischen 35–40 Jahren. Der Erkrankungsbeginn tritt bei Rauchern im Mittel um ca. fünf Jahre früher auf als bei Nichtrauchern. Rauchen ist nicht nur mit einem früheren Erkrankungsbeginn, sondern auch mit früherem Auftreten von Diabetes und Kalzifikationen unabhängig vom Alkoholkonsum assoziiert (Hirota et al. 2014). Das Fortschreiten der Erkrankung ist bei alkoholinduzierter Form und Fortsetzung des Nikotinmissbrauchs rascher als bei den idiopathischen und hereditären Formen (Maisonneuve et al. 2005; Lowenfels et al. 2001). Ein pankreopriver Diabetes tritt nach zehnjähriger Erkrankung in ungefähr 45 % der Patienten auf. Patienten mit hereditärer Pankreatitis entwickeln in der Regel, obgleich die Erkrankung 30 Jahre früher als bei der Alkoholpankreatitis auftritt, erst spät Verkalkungen und einen pankreopriven Diabetes (Howes et al. 2004; Keim et al. 2001).
Vor über 50 Jahren konnten Comfort und Steinberg einen ersten Familienstammbaum veröffentlichen, in dem eine offensichtlich autosomal-dominant vererbte Form einer chronischen Pankreatitis beschrieben wird (Comfort und Steinberg 1952). Nach dieser Erstbeschreibung vergingen Jahrzehnte, bis es einer nordamerikanisch-italienischen Arbeitsgruppe über Kopplungsanalysen gelang, in Familien mit einer erblichen chronischen Pankreatitis (hereditäre chronische Pankreatitis, OMIM #167800) eine Mutation (p.R122H) im Gen für das kationische Trypsinogen (PRSS1) nachzuweisen (Whitcomb et al. 1996). In den folgenden Jahren wurden zahlreiche weitere genetische Assoziationen mit der chronischen Pankreatitis in verschiedenen Genen beschrieben (Abb. 1): „cystic fibrosis transmembrane conductance regulator“ (CFTR, OMIM *602421) (Cohn et al. 1998; Sharer et al. 1998), Serinproteaseinhibitor, Kazal-Typ 1 (SPINK1, OMIM *167790) (Witt et al. 2000) und Chymotrypsinogen C (CTRC, OMIM *601405) (Rosendahl et al. 2008).
Alle Gene, die mit der chronischen Pankreatitis assoziiert sind, scheinen die Verdauungsenzymkaskade mit ihrer zentralen Protease Trypsin zu beeinflussen (Szabó and Sahin-Tóth 2012). Dieses Konzept, das letztlich eine Selbstverdauung des Pankreas als Ursache der chronischen Pankreatitis postuliert, wurde bereits vor über 100 Jahren von Chiari formuliert (Chiari 1896; Krüger et al. 1998; Gaiser et al. 2011). Nach diesem heutigen Konzept führen Varianten von PRSS1 über eine Funktionszunahme zu einer vermehrten Trypsinaktivierung. Hieraus resultieren eine Selbstverdauung des Organs und eine chronische Pankreatitis. Bei Varianten von SPINK1 und CTRC liegt ein Funktionsverlust vor. So kann frühzeitig aktiviertes Trypsin nicht ausreichend gehemmt werden. In Tiermodellen scheint dieser Effekt aber eher zu einer akuten Pankreatitis mit Apoptose der Azinuszellen als zur Ausbildung einer chronischen Pankreatitis zu führen.
In etwa 10–30 % aller Patienten mit Familienanamnese findet sich keine genetische Ursache bzw. Assoziation der Erkrankung. In den nächsten Jahren dürften daher noch weitere assoziierte Gene gefunden werden, die möglicherweise unser pathogenetisches Verständnis erweitern (Rosendahl et al. 2013; Whitcomb et al. 2012). Bei vielen Patienten liegt somit ein Zusammenspiel von genetischen Faktoren und Umwelteinflüssen, wie Alkoholgenuss oder Nikotinabusus, für die Entstehung einer chronischen Pankreatitis zugrunde. Nur etwa 5 % der Menschen mit einem chronischen Alkoholabusus entwickeln allerdings eine chronische Pankreatitis (Hoffmeister et al. 2012). Eine Leberzirrhose kommt deutlich häufiger bei Alkoholmissbrauch vor. Diese Beobachtung und die Häufung einer alkoholischen chronischen Pankreatitis in manchen Familien deuten auf bisher unbekannte genetische Faktoren hin. In einer 2008 erschienenen Arbeit konnte eine japanische Arbeitsgruppe Mikrosatellitenmarker nachweisen, die mit der alkoholischen chronischen Pankreatitis assoziiert sind (Kitahara et al. 2008).
Da Patienten mit zystischer Fibrose/Mukoviszidose (CF) an einer chronischen Pankreatitis erkranken können, liegt es nahe, die CF-Patienten mit oder ohne chronische Pankreatitis hinsichtlich der vorhandenen CFTR-Varianten zu vergleichen (Ooi et al. 2011; Rosendahl et al. 2013). In der Gruppe mit chronischer Pankreatitis wurde hierbei zumindest in einem Allel eine „milde“ CFTR-Variante nachgewiesen. Dementsprechend scheint für die Ausbildung einer chronischen Pankreatitis eine residuale Funktion des CFTR notwendig zu sein, wohingegen Patienten mit „harten“ CFTR-Varianten keine chronische Pankreatitis entwickeln können, was möglicherweise durch den frühen, wahrscheinlich schon in utero beginnenden Untergang von Azinuszellen erklärt werden könnte. Das nicht bewiesene pathogenetische Konzept hinter den CFTR-Mutationen wäre beim Vollbild der CF das Erliegen der Pankreassekretion mit Atrophie der Azini und bei „milden“ CFTR-Mutationen eine Hyperviskosität des Pankreassekrets mit der Folge von Proteinpräzipitaten, wie bereits von Sarles als Ursache der alkoholischen chronischen Pankreatitis vermutet (Maléth et al. 2014). Auch wenn die Pathogenese der zystischen Fibrose sehr komplex und schwer zu verstehen ist, zeigen Studien, wie genetische Analysen das Verständnis der Entstehung einer Erkrankung verbessern können. Hinsichtlich der Rolle von CFTR-Varianten bei der Gesamtheit aller Patienten mit chronischer Pankreatitis scheint deren Einfluss auf die Krankheitsentstehung geringer zu sein als bislang angenommen. Wahrscheinlich führen CFTR-Varianten lediglich im komplexen Zusammenspiel mit anderen assoziierten genetischen Varianten zur Ausbildung einer chronischen Pankreatitis (Rosendahl et al. 2013; Maléth et al. 2014).
Zum Abschluss sollen noch zwei extrem seltene genetische Erkrankungen, die auch das Pankreas betreffen, vorgestellt werden.
Das Shwachman-Diamond-Syndrom (OMIM #260400), das auch als Shwachman-Bodian-Diamond-Syndrom bezeichnet wird, ist durch eine exokrine Pankreasinsuffizienz, Veränderungen des Knochenskeletts und hämatologische Veränderungen, die häufig in einer malignen Transformation enden, charakterisiert (Shwachman et al. 1964). Die häufigste hämatologische Veränderung ist die Neutropenie. Es können aber auch eine Thrombozytopenie, eine Leukopenie und eine Anämie auftreten. Aufgrund der Leukopenie erkranken die Patienten häufig an Infekten, die in einigen Fällen zum Tod führen. Als maligne Transformationen können ein myelodysplastisches Syndrom und im Verlauf eine akute myeloische Leukämie auftreten. Patienten mit Shwachman-Diamond-Syndrom weisen meist ein geringeres Körperwachstum und teilweise eine verminderte Intelligenz auf. Dieser Minderwuchs ist nicht auf eine Maldigestion zurückzuführen (Cipolli et al. 1999). Im Gegensatz zu anderen angeborenen Pankreaserkrankungen kommt es bei Patienten mit Shwachman-Diamond-Syndrom nur selten auch zur Ausbildung einer endokrinen Insuffizienz. Etwa bei der Hälfte der Patienten verbessert sich die exokrine Insuffizienz sogar im Laufe der Zeit. Als genetische Ursache der Erkrankung wurden 2001 mit Linkage-Analysen Marker auf Chromosom 7 lokalisiert (Goobie et al. 2001). Wenig später konnten in der Region 7q11 insgesamt 18 Kandidatengene identifiziert werden, von denen eines aufgrund seiner unbekannten Funktion als Shwachman-Bodian-Diamond-Syndrom(SBDS)-Gen bezeichnet wurde (Boocock et al. 2003). In diesem Gen (OMIM *607444) sind genetische Veränderungen beim Shwachman-Diamond-Syndrom beschrieben, die für die Erkrankung ursächlich sind und autosomal-rezessiv vererbt werden. Das SBDS-Gen umfasst fünf Exone, die für ein Protein mit einer Länge von 250 Aminosäuren kodieren. Distal von SBDS befindet sich in einem Abstand von 5,8 Mbp ein Pseudogen mit zu 97 % identischer Basenabfolge (SBDSP). Hierdurch werden genetische Analysen erschwert, da es zu einer ungewollten Amplifikation des Pseudogens kommen kann. Viele der für das Shwachman-Diamond-Syndrom ursächlichen genetischen Veränderungen sind als Folge einer Genkonversion entstanden. Dabei werden Abschnitte des Pseudogens in SBDS integriert, wodurch ein in seiner Funktion eingeschränktes Protein resultiert.
Im Gegensatz zum Shwachman-Diamond-Syndrom kommt es beim Johanson-Blizzard-Syndrom (OMIM #243800) im Verlauf zu keiner Verbesserung der exokrinen Pankreasfunktion; das Auftreten einer endokrinen Insuffizienz ist deutlich häufiger. Der Phänotyp dieses äußerst seltenen Johanson-Blizzard-Syndroms ist gekennzeichnet durch eine Hypoplasie der Nasenflügel, angeborene Taubheit, Hypothyreoidismus, postnatale Wachstumsverzögerung, Maldigestion, geistige Retardierung und eine Entwicklungsstörung der Kopfschwarte (Johanson und Blizzard 1971). Die Erkrankung wird auch autosomal-rezessiv vererbt, das ursächliche Gen ist UBR1 (OMIM *605981). Die Identifikation von UBR1 zeigt, wie durch komplexe genetische Untersuchungen die Pathogenese von Erkrankungen besser verstanden werden kann. Bei nahezu allen Patienten konnten Mutationen in UBR1 nachgewiesen werden, die größtenteils zu einer frühzeitigen Terminierung der UBR1-Translation und somit höchstwahrscheinlich zur Bildung eines funktionslosen Proteins führen (Zenker et al. 2005). In UBR1 ist eine Ubiquitinligase kodiert, die für die postranslationale Modifikation anderer fehlerhafter Proteine notwendig ist und deren Abbau initiiert (Sukalo et al. 2014). Auf diesem Weg wird die lysosomale Degradation mitgesteuert. Die Mutationen in UBR1 führen beim Johanson-Blizzard-Syndrom u. a. zu entzündlichen Veränderungen innerhalb des Pankreas bereits im utero. Hieraus resultieren eine Vermehrung von Fettgewebe und Fibrose des Pankreasparenchyms, was die exokrine und endokrine Insuffizienz erklärt.
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