DGIM Innere Medizin
Autoren
Jürgen Behr

Idiopathische Lungenfibrose

Die idiopathische pulmonale Fibrose ist definiert als eine chronische, progredient verlaufende, fibrosierende interstitielle Pneumonie unbekannter Ursache, die bevorzugt bei älteren Männern auftritt, auf die Lungen begrenzt ist und mit dem histologischen und/oder radiologischen Muster einer Usual Interstitial Pneumonia („gewöhnliche interstitielle Pneumonie“) einhergeht. Die Kardinalsymptome der idiopathischen pulmonalen Fibrose sind eine schleichende Belastungsdyspnoe sowie trockener Husten. Im fortgeschrittenen Stadium treten zentrale Zyanose sowie Zeichen der pulmonalen Hypertonie mit Rechtsherzbelastung häufig hinzu. In der klinischen Diagnostik ist der Auskultationsbefund mit Nachweis eines inspiratorischen Knisterrasselns wegweisend, zusätzlich können Uhrglasnägel und Trommelschlegelfinger auftreten. Die Dünnschichtcomputertomographie in hochauflösender Rekonstruktionstechnik und ohne Kontrastmittelgabe stellt das empfohlene Standardverfahren in der Bildgebung dar. Bei begründeten Zweifeln an der Diagnose einer idiopathischen Lungenfibrose sollten vor einer chirurgischen Lungenbiopsie eine Bronchoskopie mit bronchoalveolärer Lavage und ggf. auch mit transbronchialer Lungenbiopsie durchgeführt werden. In der medikamentösen Therapie kommen Pirfenidon und Nintedanib zum Einsatz. Eine Indikation zur Sauerstofflangzeittherapie besteht bei Ruhehypoxämie. Stabile Patienten können von einer pneumologischen Rehabilitation profitieren. Für geeignete Patienten stellt die Lungentransplantation eine wirksame Behandlungsmaßnahme dar.

Definition und Einleitung

Interstitielle Lungenerkrankungen sind eine heterogene Gruppe bestehend aus über 100 verschiedenen Einzelerkrankungen, deren Gemeinsamkeit in einer entzündlichen und/oder fibrosierenden Umwandlung der distalen bronchoalveolären Strukturen besteht (Raghu et al. 2011; Behr et al. 2013). Die idiopathischen interstitiellen Pneumonien nehmen innerhalb der interstitiellen Lungenerkrankungen eine zentrale Stellung ein, wobei die idiopathische Lungenfibrose oder auch idiopathische pulmonale Fibrose (IPF) mit ca. 60 % die häufigste Entität innerhalb der idiopathischen interstitiellen Pneumonien darstellt und gleichzeitig mit einer medianen Überlebensrate von zwei bis vier Jahren nach Diagnosestellung die ungünstigste Prognose aufweist (Raghu et al. 2011; Behr et al. 2013; American Thoracic Society und European Respiratory Society 2002). Die IPF ist definiert als eine chronische, progredient verlaufende, fibrosierende interstitielle Pneumonie unbekannter Ursache, die hauptsächlich bei älteren Männern auftritt, auf die Lungen begrenzt ist und mit dem histologischen und/oder radiologischen Muster einer „Usual Interstitial Pneumonia“ (UIP) einhergeht (Raghu et al. 2011; Behr et al. 2013). Die Diagnose der IPF setzt den Ausschluss anderer Formen und bekannter Ursachen einer interstitiellen Lungenerkrankung voraus (Raghu et al. 2011; Behr et al. 2013).

Pathophysiologie

Die IPF ist eine pathophysiologisch komplexe Erkrankung. Nach heutigem Verständnis besteht der grundlegende Pathomechanismus darin, dass es durch unterschiedliche Auslöser zu einer verstärkten Apoptose der Alveolarepithelzellen Typ 2 kommt, wodurch Reparaturmechanismen aktiviert werden, die zum Teil die Reaktivierung embryonaler Signaltransduktionswege umfassen, wodurch es letztlich zu einer Akkumulation, Proliferation und Stimulation von Fibroblasten, Umwandlung dieser in Myofibroblasten und vermehrte Produktion der extrazellulären Matrix kommt. Als Auslöser einer verstärkten Apoptose von Alveolar-Typ 2-Zellen wurden unter anderem Mutationen in den Surfactantproteinen-A und -C, Mutationen im Telomerasegenkomplex sowie ein Single-Nukleoitid-Polymorphismus des Mucingens (MUC5B) identifiziert (Raghu et al. 2011; Fernandez und Eickelberg 2012; Seibold et al. 2011). Nach neuesten Erkenntnissen könnte insbesondere der Single-Nukleoitid-Polymorphismus des Mucingens MUC5B für bis zu 30 % der sporadisch auftretenden IPF-Fälle mitverantwortlich sein (Hunninghake et al. 2013). Für die auffallende Verteilung der fibrotischen Areale in basalen und subpleuralen Bereichen der Lungen könnten darüber hinaus mechanobiologische Aktivierungsprozesse auslösend sein, die durch einen verstärkten Alveolarkollaps im Bereich der mechanisch am stärksten beanspruchten Lungenareale basal und subpleural eine gesteigerte Aktivierung fibrosierender Prozesse verursachen (Zhou et al. 2013). Neben genetischen Einflussfaktoren sind auch Umweltfaktoren wie z. B. Zigarettenrauchen, Exposition gegenüber Metall- und Holzstäuben sowie Virusinfektionen und ggf. der gastroösophageale Reflux mit Mikroaspiration von Magensaft als wichtige Risikofaktoren für die Manifestation der Erkrankung identifiziert (Raghu et al. 2011; Behr et al. 2013). Unabhängig von Auslöser und genetischem Hintergrund resultiert in der Endstrecke der Erkrankung eine Vermehrung der Fibroblasten mit verstärkter Produktion von extrazellulärer Matrix, die letztendlich den fibrotischen Gewebeumbau bestimmt. Hierbei können auch aus dem Knochenmark stammende zirkulierende Fibrozyten und mesenchymale Stammzellen verstärkt in das Lungengewebe einwandern und den fibrosierenden Prozess modulieren (Fernandez und Eickelberg 2012).

Epidemiologie

Die IPF ist eine seltene Erkrankung und erfüllt die Definition einer sog. „orphan disease“, weil sie mit einer Prävalenz von etwa 2 bis 29 pro 100.000 Einwohner unter den in Europa geltenden Grenzwert für seltene Erkrankungen von 50 pro 100.000 Einwohner liegt (Raghu et al. 2011; Behr et al. 2013; Nalysnyk et al. 2012). Die Inzidenz der IPF wird mit ca. 10 pro 100.000 Einwohner pro Jahr beziffert (Raghu et al. 2011; Behr et al. 2013; Nalysnyk et al. 2012). Die IPF betrifft ausschließlich erwachsene Personen in der Regel jenseits des 40. Lebensjahres mit einem Altersmaximum bei 65 Jahren und kommt vor allem in den älteren Bevölkerungsgruppen mit einer deutlich höheren Prävalenz von bis zu 250 pro 100.000 Einwohner vor (Nalysnyk et al. 2012; Raghu et al. 2006). Neuere Studien zeigen eine insgesamt steigende Patientenzahl, die jedoch zumindest teilweise als Folge des demographischen Wandels sowie der verbesserten Diagnostik anzusehen ist. Ob darüber hinaus ein realer Anstieg der Erkrankungshäufigkeit vorliegt, lässt sich nicht sicher entscheiden. Bei der Geschlechtsverteilung ist ein Überwiegen der Männer festzustellen, die etwa zwei Drittel bis drei Viertel der IPF-Patienten ausmachen (Raghu et al. 2011; Behr et al. 2013; Nalysnyk et al. 2012; Raghu et al. 2006).

Klinik

Die Kardinalsymptome der IPF sind eine schleichende Belastungsdyspnoe sowie trockener Husten. Die Symptome werden anfangs von Patienten oft als Trainingsmangel oder altersbedingt verkannt, sodass im Durchschnitt etwa zwei Jahre bis zum ersten Arztkontakt vergehen (Raghu et al. 2011; Behr et al. 2013). Weitere klinische Zeichen sind Uhrglasnägel und Trommelschlegelfinger, die in 20–50 % der Patienten anzutreffen sind. Im fortgeschrittenen Stadium treten zentrale Zyanose sowie Zeichen der pulmonalen Hypertonie mit Rechtsherzbelastung häufig hinzu (Raghu et al. 2011; Behr et al. 2013). Der klinische Verlauf der idiopathische Lungenfibrose ist heterogen und geprägt durch eine zunehmende Atemnot sowie durch das Auftreten von akuten Exazerbationen mit einer Häufigkeit von 5–10 % pro Patientenjahr (Collard et al. 2007). Die akute Exazerbation ist definiert als Zunahme der Dyspnoe innerhalb von 30 Tagen ohne erkennbare Ursache und assoziiert mit neu aufgetretenen, in der Regel beidseitigen Milchglasinfiltraten im hochauflösenden Computertomogramm; sie ist insbesondere durch eine hohe Mortalität von >60 % nach sechs Monaten gekennzeichnet (Collard et al. 2007; Song et al. 2011).

Diagnostik

In der klinischen Diagnostik ist der Auskultationsbefund mit Nachweis eines inspiratorischen Knisterrasselns (Sklerosiphonie), vor allem im Bereich der basalen und basolateralen Lungenabschnitte, wegweisend und in >80 % der Fälle nachweisbar. Weitere Befunde wie Uhrglasnägel und Trommelschlegelfinger sind in 20–50 % der Fälle anzutreffen, im fortgeschrittenen Stadium treten zentrale Zyanose und Zeichen der pulmonalen Hypertonie mit Rechtsherzbelastung häufig hinzu (Raghu et al. 2011; Behr et al. 2013). Da es sich bei der IPF letztlich um eine Ausschlussdiagnose handelt, müssen bei der Anamneseerhebung exogene Faktoren, die eine Lungenfibrose auslösen können, besonders berücksichtigt werden. Hierzu gehören berufliche und private Expositionen gegen fibrosierende Substanzen (z. B. Asbest, Metall- und organische Stäube, Medikamenteneinnahmen, Bestrahlungstherapien, häusliche Exposition gegen Antigene, die eine exogen-allergische Alveolitis auslösen können), außerdem sollten Hinweise auf ein familiär gehäuftes Auftreten interstitieller Lungenerkrankungen erfragt werden (Raghu et al. 2011; Behr et al. 2013). Für die initiale Evaluation, Objektivierung des Schweregrades der Lungenerkrankung und als Basis für die Verlaufsbeurteilung ist eine umfassende Lungenfunktionsanalyse einschließlich Spirometrie, Ganzkörperplethysmographie, Diffusionsmessung und Blutgasanalyse erforderlich. Typische Befunde sind eine restriktive Ventilationsstörung und Reduktion der Diffusionskapazität mit Hypoxämie in Ruhe und/oder unter Belastung (Raghu et al. 2011; Behr et al. 2013). Ein 6-Minuten-Gehtest gibt ergänzende Hinweise auf die Belastbarkeit und Prognose und dient der Verlaufsbeurteilung (Raghu et al. 2011; Behr et al. 2013).
Die Labordiagnostik bietet keine spezifischen Parameter für eine IPF, spielt jedoch eine wichtige Rolle für den Ausschluss möglicher Differenzialdiagnosen. Hier wird insbesondere empfohlen, immunologische Marker wie Rheumafaktor, antinukleäre Antikörper und zyklisches citrulliniertes Peptid als möglichen Hinweis auf zugrunde liegende Kollagenosen im Rahmen der Erstdiagnostik zu bestimmen (Behr et al. 2013). Bei anamnestischen Hinweisen auf eine Antigenexposition sollten außerdem spezifische IgG-Antikörper im Serum gemessen werden, die einen Hinweis auf das Vorliegen einer exogen-allergischen Alveolitis geben können. Biomarker, die auf die Schwere oder Progression der Erkrankung hinweisen, sind bisher nicht etabliert. Eine erhöhte Laktatdehydrogenaseaktivität findet sich jedoch bei schwerer und progredienter Erkrankung häufiger. Bei Patienten mit assoziierter schwerer pulmonaler Hypertonie kann das „Brain Natriuretic Peptide“ als Hinweis auf eine Rechtsherzbelastung erhöht sein und ist dann mit einer ungünstigen Prognose assoziiert (Raghu et al. 2011; Behr et al. 2013; Leuchte et al. 2004).
Die radiologische Bildgebung nimmt eine Schlüsselstellung ein. Die Dünnschichtcomputertomographie mit einer Schichtdicke von ≤2 mm in hochauflösender Rekonstruktionstechnik und ohne Kontrastmittelgabe stellt das empfohlene Standardverfahren dar (Raghu et al. 2011; Behr et al. 2013). Die radiologischen Kriterien des UIP-Musters („usual interstitial peumonia“) umfassen eine interstitielle Zeichnungsvermehrung in den subpleuralen und basalen Lungenabschnitten mit Ausbildung von Honigwaben (gruppierte zystische Strukturen im Subpleuralraum mit einem Durchmesser von 0,5–1,5 cm) sowie Traktionsbronchiektasen bei gleichzeitiger Abwesenheit von größeren Milchglasarealen, Konsolidierungen und Zysten sowie Granulomen und Mikrogranulomen (Raghu et al. 2011; Behr et al. 2013). Der radiologische Nachweis des Vollbildes eines UIP-Musters bei klinisch passender Symptomatik und Abwesenheit anderer Auslösefaktoren einer interstitiellen Lungenerkrankung erlaubt die Diagnose einer idiopathischen Lungenfibrose. Ist das Vollbild des UIP-Musters in der hochauflösenden Computertomographie (high-resolution CT, HRCT) nicht gegeben, so wird grundsätzlich die histologische Diagnosesicherung mittels chirurgischer Lungenbiopsie empfohlen (Raghu et al. 2011; Behr et al. 2013).
Bei begründeten Zweifeln an der Diagnose einer idiopathischen Lungenfibrose sollte vor einer chirurgischen Lungenbiopsie eine Bronchoskopie mit bronchoalveolärer Lavage (BAL) und ggf. auch eine transbronchiale Lungenbiopsie oder transbronchiale Kryobiopsie durchgeführt werden, da auch diese Maßnahmen Hinweise auf alternative Ursachen einer interstitiellen Lungenerkrankung geben können (Raghu et al. 2011; Behr et al. 2013). Aus differenzialdiagnostischen Gründen wird auch bei definitivem UIP-Muster eine BAL empfohlen, da eine Lymphozytose >30 % auf eine zugrunde liegende chronische exogen-allergische Alveolitis oder kollagenosenassoziierte Lungenfibrose hinweisen kann (Behr et al. 2013; Ohshimo et al. 2009). Die Maßnahme einer chirurgischen Lungenbiopsie zur Diagnosesicherung, Abschätzung der Prognose und der Therapieansprechbarkeit ist insbesondere bei jüngeren Patienten (unter 65 Jahre) indiziert, bei denen die radiologische Bildgebung kein eindeutiges UIP-Muster zeigt und keine manifeste Kollagenose vorliegt (Raghu et al. 2011; Behr et al. 2013). Sie wird heute in der Regel als videoassistierte thorakoskopische Lungenbiopsie durchgeführt und sollte mindestens zwei Biopsiestücke aus unterschiedlichen Lungenlappen beinhalten. Die Wahl der Biopsieregion erfolgt anhand der computertomographischen Bildgebung und sollte Areale mit alleinigen Honigwabenbildungen ausklammern (Behr et al. 2013). Bei der Indikationsstellung sollte auch berücksichtigt werden, dass in einem Teil der Fälle perioperativ eine akute Exazerbation einer idiopathischen Lungenfibrose auftreten kann, wodurch der Eingriff mit einer relevanten Mortalität von ca. 2–3 % assoziiert ist (Raghu et al. 2011; Behr et al. 2013). Patienten mit fortgeschrittener Lungenfibrose, einer Diffusionskapazität unter 40 %, bestehender immunsuppressiver Therapie und/oder Sauerstoffpflichtigkeit sollten in der Regel von diesem Verfahren ausgeschlossen werden.

Therapie

Pirfenidon ist bisher das einzige Medikament, das in der Europäischen Union zur Therapie der milden bis moderaten idiopathischen Lungenfibrose zugelassen ist. Pirfenidon zeigt in vitro entzündungshemmende und antifibrotische Effekte und hat in entsprechenden prospektiven, randomisierten, placebokontrollierten Therapiestudien die Krankheitsprogression und das progressionsfreie Überleben um 30–50 % verbessert (Azuma et al. 2005; Taniguchi et al. 2010; Noble et al. 2011; King et al. 2014). Die gepoolte Analyse der CAPACITY-1- und CAPACITY-2-Studien und der ASCEND-Studie zeigt sogar einen signifikanten Überlebensvorteil für Prifenidon nach einem Jahr (King et al. 2014). Der in der Pirfenidonzulassung verwendete Begriff der milden bis moderaten idiopathischen Lungenfibrose ist wissenschaftlich nicht definiert. In der Regel versteht man darunter Patienten, die mobil sind, die sich selbst im Alltag versorgen und die zumindest orientierend die für die klinischen Studien verwendeten Einschlusskriterien erfüllen (d. h. forcierte Vitalkapazität >50 % des Sollwertes, Diffusionskapazität >35 % des Sollwertes und 6-Minuten-Gehstrecke >150 m).
Als weitere Substanz wurde der Multikinaseinhibitor Nintedanib nach einer Phase-2-Studie mit positiven Signalen auch in zwei parallelen und identisch designten Phase-3-Studien (INPULSIS 1 und 2) positiv getestet (Richeldi et al. 2011, 2014). Auch Nintedanib vermindert den jährlichen Abfall der forcierten Vitalkapazität um ca. 50 % bei Patienten mit milder oder moderater IPF (Richeldi et al. 2014). Zusätzlich wurden positive Effekte auf die Zeit bis zur ersten Exazerbation und die Lebensqualität beobachtet (Richeldi et al. 2014). Sowohl Pirfenidon als auch Nintedanib haben klinisch relevante Nebenwirkungen – insbesondere Hautauschläge, Photosensibilisierung und Übelkeit bei Pirfenidon und gastrointestinale Beschwerden sowie gehäuft Diarrhoe bei Nintedanib (Azuma et al. 2005; Taniguchi et al. 2010; Noble et al. 2011; King et al. 2014; Richeldi et al. 2011, 2014). Auf Basis der neusten Studienergebnisse wurden sowohl Pirfenidon als auch Nintedanib in den USA für die Behandlung der IPF ohne Beschränkungen zugelassen, eine entsprechende Zulassung von Nintedanib in der EU wird für das zweite Quartal 2015 erwartet.
Basierend auf älteren Studien wurde auch für hochdosiertes, orales N-Acteylcystein (NAC) entweder in Kombination mit Prednisolon und Azathioprin oder als Monotherapie eine Wirksamkeit im Sinne eines antioxidativen Effekts mit progressionsverzögernder Wirkung angenommen (Raghu et al. 2011; Behr et al. 2013; Demedts et al. 2005). Neuere Studien (PANTHER) konnten diese Effekte allerdings nicht reproduzieren, zeigten vielmehr für die Kombinationstherapie sogar eine Übersterblichkeit, vermehrte Krankenhausaufenthalte und gehäuft schwere Nebenwirkungen, während für die NAC-Monotherapie keine Verzögerung des Abfalls der forcierten Vitalkapazität nachweisbar war (The Idiopathic Pulmonary Fibrosis Clinical Research Network 2012; Idiopathic Pulmonary Fibrosis Clinical Research Network et al. 2014). Bedingt durch Schwächen im Studiendesign ist eine abschließende Beurteilung allerdings nicht möglich. Die Studienergebnisse sind somit zumindest uneinheitlich, sodass es keine gesicherte wissenschaftliche Basis für den Einsatz von NAC bei IPF-Patienten gibt; die Kombinationstherapie muss zumindest als zumindest potentiell nachteilig für IPF-Patienten bewertet werden. Auch frühere, empirische Therapieansätze mit Prednisolon und Azathioprin werden auf der Basis dieser Studienergebnisse heute bei gesicherter IPF nicht mehr empfohlen (Raghu et al. 2011; Behr et al. 2013; The Idiopathic Pulmonary Fibrosis Clinical Research Network 2012; Idiopathic Pulmonary Fibrosis Clinical Research Network et al. 2014).
Zur Behandlung der akuten Exazerbation wird die kurzzeitige Gabe von hochdosierten Kortikosteroiden empfohlen, abhängig von der Schwere der Exazerbation und Ansprechen werden 250–1000 mg Prednisolon pro Tag für 3–5 Tage verabreicht (Raghu et al. 2011; Behr et al. 2013).
Wenn bei moderater ventilatorischer Beeinträchtigung (totale Lungenkapazität >60 % des Sollwertes) eine schwere pulmonale Hypertonie besteht (pulmonaler arterieller Mitteldruck ≥35 mmHg und Zeichen der Rechtsherzbelastung), ist die gezielte Therapie der pulmonalen Hypertonie mit dem Ziel einer Symptombesserung indiziert (Hoeper et al. 2011; Han et al. 2013).
Seitens der nicht medikamentösen Therapie besteht die Indikation zur Sauerstofflangzeittherapie bei bestehender Ruhehypoxämie (PO2 ≥ 55 mmHg) (Magnussen et al. 2008). Weitere supportive Therapiemaßnahmen (z. B. Inhalationstherapie mit Kochsalzlösung und Bronchodilatatoren) können zur Symptomlinderung (z. B. Husten) beitragen.
Für geeignete Patienten sollte frühzeitig die Möglichkeit einer Lungentransplantation geprüft werden bzw. eine Vorstellung in einem Lungentransplantationszentrum erfolgen (Raghu et al. 2011; Behr et al. 2013).

Verlauf und Prognose

Für Patienten mit IPF beträgt die mediane Überlebenszeit ca. 2–4 Jahre nach Diagnosestellung, wobei allerdings eine starke Heterogenität in den individuellen Krankheitsverläufen zu beobachten ist. So gibt es langsam progrediente Verläufe, rasch progrediente Verläufe und akute Exazerbationen (Raghu et al. 2011; Behr et al. 2013). Vor allem Letztere sind bisher unvorhersehbar, mögliche Triggerfaktoren sind unter anderem virale Infektionen und Mikroaspirationen im Rahmen einer Refluxerkrankung. Die 6-Monats-Mortalität der akuten Exazerbation der IPF beträgt ca. 60 % (Raghu et al. 2011; Behr et al. 2013; Song et al. 2011).
Wichtige Verlaufsparameter zur Abschätzung der Prognose sind der Abfall der Vitalkapazität und der Diffusionskapazität, wobei eine Abnahme der forcierten Vitalkapazität um 10 % des Sollwertes innerhalb von sechs Monaten mit einer Zunahme des Mortalitätsrisikos in den folgenden 12 Monaten um den Faktor vier bis acht einhergeht (du Bois et al. 2011a, b). Auch für die 6-Minuten-Gehstrecke ergibt sich eine Assoziation mit der Prognose, so ist eine Abnahme der Gehstrecke um 50 m innerhalb von 6 Monaten mit einer ca. vier bis fünffachen Steigerung der Mortalitätsrate in den folgenden zwölf Monaten assoziiert (du Bois et al. 2011b, c).
Neuerdings konnten anhand des GAP-Scores drei Prognosegruppen unter Berücksichtigung von Alter, Geschlecht und Lungenfunktion differenziert werden (Ley et al. 2012).
Seitens der derzeit verfügbaren medikamentösen Therapieoptionen zur Behandlung der IPF konnte lediglich für Pirfenidon ein signifikanter Überlebensvorteil nach einem Jahr in der gepoolten Analyse gezeigt werden (King et al. 2014). Ein langfristiges Überleben von IPF-Patienten konnte bisher nur nach erfolgreicher Lungentransplantation beobachtet werden.

Besondere Aspekte

Nach neueren Untersuchungen kann bei IPF-Patienten mittels pulmonaler Rehabilitation und Trainingstherapie eine signifikante Verbesserung der Belastbarkeit und der Lebensqualität erreicht werden, die allerdings nicht mit einer Änderung bzw. Besserung der Lungenfunktion einhergeht (Huppmann et al. 2012). Ein ganzheitliches Therapiekonzept für Patienten mit IPF sollte daher neben der medikamentösen Therapie der Grunderkrankung, der Komorbiditäten und der Symptome auch eine pulmonale Rehabilitation in einem entsprechend ausgewiesenen Rehabilitationszentrum umfassen.
Der gastroösophageale Reflux spielt als Trigger für Progression und akute Exazerbation eine möglicherweise bedeutende Rolle für den Krankheitsverlauf und sollte daher konsequent diagnostiziert und behandelt werden (Lee et al. 2011; Raghu und Meyer 2012).
Die Koexistenz von IPF und Lungenemphysem wird auch als „Combined Pulmonary Fibrosis and Emphysema“ (CPFE) bezeichnet und geht oft mit einer weniger deutlichen Restriktion, dafür aber gehäuft mit einer pulmonalen Hypertonie einher (Ryerson et al. 2013). Ein eindeutiger Effekt auf das Überleben der Patienten wurde allerdings bisher nicht nachgewiesen (Cottin 2013).
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