DGIM Innere Medizin
Autoren
Monika Rau, Johannes Weiss und Andreas Geier

Nichtalkoholische Fettlebererkrankung (NAFLD)

Die nichtalkoholische Fettlebererkrankung (NAFLD) bezeichnet ein Spektrum von Lebererkrankungen mit einer vermehrten Fettspeicherung in der Leber, d. h. eine Lipidakkumulation in mehr als 5 % der Hepatozyten. Man unterscheidet die alleinige Steatosis, d. h. nichtalkoholische Fettleber (NAFL) von der nichtalkoholischen Steatohepatitis (NASH), sekundären Steatosen und der Fettleberzirrhose. Die Diagnose NASH ist eine histologische Diagnose, die durch das Vorhandensein eines gemischtzelligen entzündlichen Infiltrats in den Leberläppchen sowie einer Leberschädigung in Form einer Zellschwellung (Ballonierung) auf dem Boden einer Steatose gekennzeichnet ist. Zur Unterscheidung einer alkoholischen Fettlebererkrankung oder Mischformen wird ein täglicher Alkoholgrenzwert von > 10 g/Tag bei Frauen und > 20 g/Tag bei Männern angenommen. Die Schwellendosis für hepatotoxischen Alkoholkonsum ist individuell unterschiedlich, jedoch kann bei täglichem Alkoholkonsum über diesen Grenzwert eine alkoholische Fettlebererkrankung nicht sicher ausgeschlossen werden.

Definition

Die nichtalkoholische Fettlebererkrankung (NAFLD) bezeichnet ein Spektrum von Lebererkrankungen mit einer vermehrten Fettspeicherung in der Leber, d. h. eine Lipidakkumulation in mehr als 5 % der Hepatozyten. Man unterscheidet die alleinige Steatosis, d. h. nichtalkoholische Fettleber (NAFL) von der nichtalkoholischen Steatohepatitis (NASH), sekundären Steatosen und der Fettleberzirrhose. Die Diagnose NASH ist eine histologische Diagnose, die durch das Vorhandensein eines gemischtzelligen entzündlichen Infiltrats in den Leberläppchen sowie einer Leberschädigung in Form einer Zellschwellung (Ballonierung) auf dem Boden einer Steatose gekennzeichnet ist. Zur Unterscheidung einer alkoholischen Fettlebererkrankung oder Mischformen wird ein täglicher Alkoholgrenzwert von > 10 g/Tag bei Frauen und > 20 g/Tag bei Männern angenommen. Die Schwellendosis für hepatotoxischen Alkoholkonsum ist individuell unterschiedlich, jedoch kann bei täglichem Alkoholkonsum über diesen Grenzwert eine alkoholische Fettlebererkrankung nicht sicher ausgeschlossen werden.

Pathophysiologie

Die Pathogenese der NAFLD und der Progress der NAFL zur NASH sind bisher nicht komplett verstanden. An erster Stelle steht eine vermehrte Speicherung von Triglyzeriden und freien Fettsäuren in den Hepatozyten sowie eine gesteigerte Lipogenese in der Leber. Diese Prozesse werden ausgelöst durch Insulinresistenz und Hyperinsulinämie. Der Progress zur NASH mit den Charakteristika der Inflammation, Zellschädigung und Fibroseentstehung scheint durch multiple „hits“ bedingt zu sein. Der oxidative Stress, die Lipidperoxidation, Endotoxine, Zytokine sowie die mitochondriale Dysfunktion und das intestinale Mikrobiom spielen dabei eine Rolle und können als Auslöser für die Progression zur NASH genannt werden (Weiss et al. 2014).

Genetische Prädisposition

In mehreren Studien wurde die Bedeutung des genetischen Polymorphismus rs738409 für das Gen PNPLA3 untersucht. Dabei zeigt sich eine gute Assoziation zum Leberfettgehalt, der zunehmenden Fibrosierung, der NASH-Zirrhose und der Entstehung des HCC. Die genetische Testung des PNPLA3-Polymorphismus wird bisher noch nicht im klinischen Alltag angewendet.

Epidemiologie/Alter/Gender

Die Prävalenz der NAFLD zeigt geografische und nationale Unterschiede. Die höchste Prävalenz der NAFLD liegt aktuell bei 20–30 % in Europa, USA, Lateinamerika, China und Japan mit einem steigenden Trend. Die Prävalenz der NASH wird in diesen Ländern mit 3–16 % angegeben. In Ländern mit einem überwiegend traditionellen Lebensstil, wie z. B. in Entwicklungsländern, liegt die Prävalenz bei ca. 10 % (Weiss et al. 2014).
Die Prävalenz scheint im Alter zuzunehmen mit der höchsten Prävalenz bei den über 60-Jährigen. Männer weisen häufiger eine NAFLD auf im Vergleich zu Frauen, insbesondere beim Vorliegen von Adipositas. Der Einfluss des Geschlechts ist bei schlanken Patienten sowie bei Vorliegen einer NASH weniger eindeutig. Für die NAFLD konnte eine ethnische Prädisposition nachgewiesen werden mit einer höheren Prävalenz bei Lateinamerikanern im Vergleich zu Kaukasiern und Afroamerikanern.
Die NAFLD ist stark mit dem metabolischen Syndrom assoziiert und wird als hepatische Manifestation des metabolischen Syndroms angesehen, jedoch kann eine NAFLD auch unabhängig davon auftreten. Das metabolische Syndrom besteht aus einem Cluster von Komponenten, die Hinweise für das metabolische und kardiovaskuläre Gesundheitsrisiko geben. Die Adipositas scheint der wichtigste Promotor für das metabolische Syndrom zu sein. NAFLD-Patienten sind in 30–100 % adipös, weisen in 10–75 % einen Diabetes mellitus Typ 2 auf und in 20–92 % eine Lipidstoffwechselstörung. Aufgrund der steigenden Prävalenz und der engen Assoziation zum metabolischen Syndrom wir die NAFLD eine zunehmende Belastung für das Gesundheitssystem darstellen und stellt aktuell schon die am weitesten verbreitete Lebererkrankung der industriell entwickelten Staaten dar.

Klinik

Patienten mit einer NAFLD präsentieren sich ohne spezifische Krankheitssymptome oder Beschwerden. Bei Vorliegen einer NASH-Zirrhose können sich die Patienten mit dem typischen klinischen Vollbild einer Leberzirrhose präsentieren.

Diagnostik

Labor

Die Diagnose einer NAFLD kann nicht über spezifische Laborparameter erfolgen. Laborchemisch kann häufig eine Erhöhung der Lebertransaminasen (GPT, GOT) beobachtet werden, insbesondere auch eine isolierte GPT-Erhöhung. Jedoch können die Lebertransaminasen auch normwertig sein. Neben den Transaminasen sollten zur ergänzenden Diagnostik die Cholestaseparameter (GGT, AP, Bilirubin) bestimmt sowie das metabolische Risikoprofil untersucht werden mit einem Lipidstatus (Triglyzeride, Cholesterin, HDL-, LDL-Cholesterin) und einem Nüchtern-Blutzucker oder HbA1c.
Andere Hepatopathien sollten ausgeschlossen werden insbesondere Virushepatitiden, autoimmune Lebererkrankungen, M. Wilson oder andere Ursachen, die zu einer sekundären Steatose führen (Abschn. 6).
Eine Erhöhung des Serumferritins wird gehäuft beobachtet, jedoch ohne zugrunde liegende vermehrte Eisenspeicherung. Falls auch eine erhöhte Transferrinsättigung vorliegt, sollte eine Hämochromatose ausgeschlossen werden (Roeb et al. 2015).

Nichtinvasive Scoring-Systeme

Der „NAFLD fibrosis score“ ist ein kostenfreier, einfach durchführbarer Test, der mit den Parametern Alter, BMI, Glukose, Thrombozytenzahl, Albumin, AST-/ALT-Quotient berechnet werden kann (z. B. http://nafldscore.com). Bei einem Grenzwert <−1455 kann mit einer Sensitivität von 90 % und einer Spezifität von 60 % eine fortgeschrittene Fibrose (F ≥ 3) ausgeschlossen werden und bei einem Grenzwert > 0,676 kann mit einer Sensitivität von 64 % und einer Spezifität von 97 % eine höhergradige Fibrose diagnostiziert werden. Es gibt weitere kostenpflichtige Serummarkerkombinationen zur Diagnose einer fortgeschrittenen Fibrose, z. B. ELF, Fibrotest.

Bildgebung

Die abdominelle Sonografie ist die bildgebende Diagnostik der Wahl für die NAFLD. Die Leberverfettung kann durch die zunehmende Echogenität des Leberparenchyms diagnostiziert werden und mit zunehmender Verfettung ergibt sich eine dorsale Abschwächung des Parenchymsignals (Abb. 1). Bei schwerer und moderater Steatose ergibt sich eine gute Sensitivität (85 %) bei einer Spezifität von 94 %. Bei einer geringen Steatose ist die Sensitivität und Spezifität jedoch deutlich schlechter. Eine Unterscheidung zwischen einer NAFL und einer NASH kann nicht mittels Ultraschall erfolgen und eine Feststellung des Fibrosestadiums ist nicht sicher möglich. Die CT-Diagnostik stellt keine primäre Diagnostik für die NAFLD dar. Die Magnet-Resonanz-Spektroskopie (MRS) kann den Fettgehalt in der Leber exakt quantifizieren, jedoch wird dieses Verfahren bisher noch nicht im klinischen Alltag eingesetzt. Zur nichtinvasiven Fibrosemessung können Scherwellen-Elastografie-Verfahren (z. B. Fibroscan, ARFI, SSI) verwendet werden. Eine gute diagnostische Genauigkeit kann für das Erkennen einer signifikanten Fibrose sowie einer Leberzirrhose bei Patienten mit NAFLD erzielt werden. Bei Verwendung der Fibroscan-Messung wurde für adipöse Patienten (BMI > 30 kg/m2) eine spezielle XL-Sonde entwickelt. Mit einer Zusatzfunktion in den Fibroscan-Geräten kann auch eine Quantifizierung des Fettgehalts der Leber (CAP - controlled attenuation parameter) erfolgen.
Bei Vorliegen einer NASH-Zirrhose oder histologisch gesicherter NASH sollte ein 6-monatiges HCC-Screening in Form einer abdominellen Sonografie sowie ggf. AFP Bestimmung durchgeführt werden. Bei Patienten mit einer NAFLD und fortgeschrittener Fibrose kann dieses 6-monatige Screening angeboten werden.

Histologie

Die sichere Unterscheidung einer NAFL von einer NASH und einer NASH-Zirrhose kann nur über die Histologie erfolgen, d. h. die Leberbiopsie stellt immer noch den diagnostischen Gold-Standard dar. Für die Beurteilung der Leberhistologie stehen verschiedene NAFLD-spezifische Scoring-Systeme zur Verfügung. Die Verfettung, die Inflammation und die Leberzellschwellung (Ballooning) können semiquantitativ nach dem NASH-Aktivitätsgrad nach Brunt bewertet werden oder nach dem „NAFLD activity score“ (NAS), der eine Weiterentwicklung des Brunt-Scores darstellt. Eine ähnliche Systematik verfolgt der kürzlich beschriebene SAF-Score. In Abb. 2 werden exemplarische Leberhistologien für NAFL und NASH gezeigt (Roeb et al. 2015).

Diagnostische Schwierigkeiten

Die Unterscheidung zwischen einer NAFL und NASH kann nur mittels Histologie erfolgen. Die diagnostische Schwierigkeit besteht darin, die Patienten mit einer NASH zu erkennen. Die Indikation zur Leberbiopsie kann anhand des Algorithmus der NAFLD-S2k-Leitlinie gestellt werden (Abb. 3) (Roeb et al. 2015).

Differenzialdiagnostik

Bei dem Vorliegen einer Steatose müssen unterschiedliche Differenzialdiagnosen in Betracht gezogen werden:
  • alkoholbedingte Fettlebererkrankung
  • medikamentös bedingte Steatosis hepatis (z. B. Valproat, Tetrazykline)
  • Chemotherapie-assoziierte Steatohepatitis (CASH), z. B. durch 5-FU, Taxane, platinhaltige Chemotherapeutika
  • parenterale Ernährung
  • Hepatitis-C-Virus, insbesondere Genotyp 3
  • Reye-Syndrom
  • CED

Therapie

Aktuell gibt es keine gezielte, leberbezogene medikamentöse Therapie der NAFLD. NASH-Patienten stehen bei den Therapieempfehlungen im Fokus aufgrund des günstigen Krankheitsverlaufs bei NAFL-Patienten.
Die Verbesserung und Behandlung der einzelnen Komponenten des metabolischen Syndroms steht an erster Stelle. Die Reduktion der Insulinresistenz geht mit einer Verbesserung des kardiovaskulären Risikoprofils einher und hat somit einen positiven Einfluss auf das Überleben. Eine Gewichtsreduktion um ≥ 9 % konnte in Studien zu einer Verbesserung der Leberhistologie, insbesondere der Steatose, der lobulären Entzündung, dem Ballooning und dem NAS-Aktivitätsscore führen. Jedoch konnte histologisch bisher noch keine Fibrosereduktion unter diätetischer Gewichtsreduktion dokumentiert werden. Eine nachhaltige Gewichtsreduktion mit dem Ziel 0,5–1,0 kg/Wochen wird empfohlen (Roeb et al. 2015).
Eine regelmäßige körperliche Aktivität senkt das Risiko für NAFLD. Diese körperliche Aktivität kann in Form von Ausdauer- oder Krafttraining erfolgen. Kaffeekonsum scheint mit einem geringeren Risiko für die Entwicklung einer NAFLD einherzugehen sowie bei bestehender NASH einen protektiven Effekt hinsichtlich der Fibrosierung aufzuweisen.
Medikamentöse Therapien wurden bisher in Studien untersucht, jedoch sind diese im klinischen Alltag nicht zugelassen. Metformin als orales Antidiabetikum hat keinen positiven Effekt auf die Leberhistologie, jedoch scheint es einen günstigen Effekt auf die HCC-Entwicklung aufzuweisen (Younossi et al. 2011). Pioglitazon scheint einen positiven Effekt auf die Leberhistologie zu haben, jedoch wird es derzeit bei fehlenden Daten hinsichtlich der Sicherheit und Effektivität für die Therapie der NASH nicht empfohlen. Vitamin E, das bei Nicht-Diabetikern einen positiven Effekt auf die Leberhistologie aufweist, wird von den amerikanischen Leitlinien (AASLD) in speziellen Patientenfällen, jedoch nicht von der deutschen Leitlinie empfohlen (Roeb et al. 2015). Die Obeticholsäure (OCA) ist als Gallensäurerezeptor-Agonist eine neue Substanz, die aktuell in einer Phase-III-Studie untersucht wird und bisher als erstes Medikament in der Phase II Studie einen positiven Effekt auf die Leberhistologie bei NASH-Patienten inklusive Fibroseverbesserung gezeigt hat. Eine weitere Substanz, die aktuell in einer Phase III-Studie untersucht wird, ist Elafibranor als dualer PPAR-α-/δ-Agonist. In Tab. 1 sind die drei Substanzen aufgelistet, für die abgeschlossene Phase II-Studiendaten gibt (Armstrong et al. 2016; Neuschwander-Tetri et al. 2015; Ratziu et al. 2016).
Tab. 1
Therapie der NAFLD in Rahmen von Studien
Wirkstoff
Wirkmechanismus
Studienphase
Obeticholsäure
FXR-Agonist
Phase-III-Studie
Elafibranor
PPAR-α-/δ-Agonist
Phase-III-Studie
Liraglutide
GLP1-Analogon
Phase-II-Studie
Die bariatrische Operation steht als Therapieoption der Adipositas per magna zur Verfügung, d. h. ab einem BMI > 35 kg/m2 mit Komplikationen oder einem BMI > 40 kg/m2. Die bariatrische Operation, insbesondere der Magenbypass mit Roux-Y-Rekonstruktion, führt bei schwerer Adipositas zu einer deutlichen Gewichtsreduktion sowie Besserung der diabetischen Stoffwechsellage und zu einer Verbesserung der NAFL und NASH.

Verlauf und Prognose

Die NAFL kann reversibel sein und weist in der Regel keinen oder nur einen milden Krankheitsprogress auf. Die NAFL kann bei 5–20 % der Patienten zu einer NASH fortschreiten. Für die Entwicklung einer NASH scheinen genetische Komponenten, Umwelt- und Ernährungsfaktoren sowie das metabolische Syndrom eine Rolle zu spielen. Die NASH kann bei 10–20 % der Patienten mit einer Fibroseentwicklung bis hin zur Zirrhose fortschreiten. Die Zirrhose kann sich auch als kryptogene Zirrhose manifestieren, die mit einem fast vollständigen Verlust der Verfettung einhergeht. Der natürliche Verlauf der NAFLD wird durch den Lebensstil, insbesondere Ernährung und körperliche Aktivität, beeinflusst. Rauchen ist mit einer fortgeschrittenen Leberfibrosierung bei NAFLD assoziiert. Eine Normalisierung bzw. Reduktion des Körpergewichts kann zu einer Reversibilität der NAFL führen und zu einer Fibrosereduktion bei NASH.
NASH-Patienten weisen eine erhöhte Gesamtmortalität auf, und dabei stehen maligne Erkrankungen und kardiovaskuläre Erkrankungen als Todesursachen an erster und zweiter Stelle vor den Leber-assoziierten Erkrankungen. Patienten mit relevanter Fibrosierung zeigen eine erhöhte Leber-assoziierte Mortalität.
Patienten mit einer NAFLD weisen ein erhöhtes Risiko hinsichtlich der Entwicklung eines hepatozellulären Karzinoms (HCC) auf. Das Risiko ist insbesondere erhöht bei Patienten mit Zirrhose, jedoch wurde auch eine HCC-Entwicklung in nichtzirrhotischen Lebern festgestellt. Die Insulinresistenz sowie die Inflammation und Veränderungen der Adipokine und Angiogenesefaktoren scheinen für das HCC-Risiko eine wichtige Rolle zu spielen.

Besondere Aspekte

NASH ohne Adipositas

Bei normgewichtigen NASH-Patienten scheint die genetische Prädisposition eine größere Rolle zu spielen als bei adipösen Patienten. Derzeit sind genetische Polymorphismen für das „patatin-like phospholipase domain-containing protein 3“ (PNPLA3) und für das Apolipoprotein C3 (APOC3) beschrieben. Zum anderen kann bei NAFLD-Patienten mit normwertigem BMI oft eine kurzfristige Gewichtszunahme beobachtet werden. Die Therapieempfehlung sieht bei diesen Patienten ebenfalls eine Lebensstiländerung vor mit ausgewogener Ernährung und Steigerung der körperlichen Aktivität sowie eine mäßige Gewichtsreduktion.

Schwangerschaft

Die akute Schwangerschaftsfettleber („acute fatty liver of pregnancy“, AFLP) tritt meist im letzten Trimenon auf und dabei kommt es über eine mitochondriale Schädigung zur Ausbildung einer Fettleber, die mit einer hohen Morbidität und Mortalität von Mutter und Kind einhergeht. Einzige therapeutische Option ist die Schnittentbindung.
Beim HELLP-Syndrom als schwerwiegende Komplikation der Präeklampsie kommt es ebenfalls zu einer Fettleber neben periportalen und parenchymalen Nekrosen.
Literatur
Armstrong MJ et al (2016) (Liraglutide) Lancet 387:679–690
Neuschwander-Tetri et al (2015) (FLINT) Study Lancet 385:956–965
Ratziu et al (2016) (Elafibranor) Gastroenterology 150:1147–1159.e5
Roeb ESH, Bantel H, Baumann U, Canbay A, Demir M, Drebber U, Geier A, Hampe J, Hellerbrand C, Pathil-Warth A, Schattenberg J, Schramm C, Seitz HK, Stefan N, Tacke F, Tannapfel A, Lynen-Jansen P, Bojunga J (2015) S2k Leitlinie Nicht- alkoholische Fettlebererkrankungen AWMF Register Nr. 021–025. Z Gastroenterol 53:668–723CrossRefPubMed
Weiss J, Rau M, Geier A (2014) Non-alcoholic fatty liver disease: epidemiology, clinical course, investigation, and treatment. Dtsch Arztebl Int 111(26):447–452. doi:10.3238/arztebl.2014.0447 [published Online First: Epub Date]PubMedPubMedCentral
Younossi ZM, Stepanova M, Afendy M et al (2011) Changes in the prevalence of the most common causes of chronic liver diseases in the United States from 1988 to 2008. Clinical Gastroenterol Hepatol: The Off Clin Practice J Am Gastroenterol Assoc 9(6):524–530.e1. doi:10.1016/j.cgh.2011.03.020; quiz e60 [published Online First: Epub Date]CrossRef