Geriatrische Onkologie
Autoren
Nicolai Härtel, Gunther Klautke und Ulrich Ronellenfitsch

Colorektales Karzinom – Besondere Aspekte in der Versorgung alter und geriatrischer Patienten

Das Colonkarzinom ist eine der häufigsten Krebserkrankungen weltweit. Die Neuerkrankungsrate in Deutschland liegt bei über 60,000 Menschen jährlich (Thermann und Seufferlein 2010). Zudem steigt die Zahl der Neuerkrankungen mit dem Alter. So ist auch der Darmkrebs eine Erkrankung des älteren Menschen, ca. 45 % der Patienten sind ≥75 Jahre alt (Aparicio et al. 2017). Dem gegenüber steht ein Mangel an Erkenntnis über die besonderen Erfordernisse dieser Patienten. Dies betrifft u. a. den Einsatz geriatrischer Assessments in der klinischen Versorgung, die Unterrepräsentation dieser Altersgruppe in klinischen Studien, sowie das mangelnden Verständnis spezieller altersabhängiger Veränderungen, die den klinischen Verlauf von Patienten mit colorektalem Karzinom im Alter maßgeblich beeinflussen (Extermann 2005; Dale et al. 2012). Das folgende Kapitel fasst praxisnah die aktuell vorliegende Evidenz zur Therapie des colorektalen Karzinoms älterer Patienten zusammen.

Einleitung

Patienten mit Colonkarzinom Stadium I–III (siehe Abb. 1) sollten, wenn keine Kontraindikationen bestehen, in kurativer Intention primär operiert werden. Nach R0-Resektion im Stadium I erfolgt keine adjuvante Therapie; im Anschluss an die Operation wird die Nachsorge eingeleitet.
Im Stadium II liegt der absolute Nutzen einer adjuvanten Chemotherapie zwischen 2,5–5 % (Pox et al. 2013). Das bedeutet, dass im Stadium II im Wesentlichen dann eine adjuvante Chemotherapie empfohlen wird, wenn Risikofaktoren vorliegen. Risikofaktoren sind die T4-Situation, die Tumorperforation, die Operation unter Notfallbedingungen (z. B. bei Ileus) und <12 entfernte Lymphknoten.
Im Stadium III steigt das Rezidivrisiko stark an, so ist das krankheitsfreie Überleben mehr als doppelt so hoch; die relative Risikoreduktion liegt bei ca. 30 % (Sargent et al. 2007; Gill et al. 2004). Aus diesen Gründen wird nach R0-Resektion im Stadium III, wenn keine allgemeinen Kontraindikationen vorliegen, eine adjuvante Chemotherapie unabhängig vom Alter empfohlen.

Colonkarzinom – Chirurgische Therapie

Der Anteil der in kurativer Intention durchgeführten Operationen bei colorektalem Karzinom stieg in der Vergangenheit (1976–1987 und 1989–1999) für Patienten unter 75 Jahren nur wenig an (71,7 % vs. 77,9 %). Ältere Patienten werden jedoch zunehmend häufiger (57,5 % vs. 72,1 %) in einem kurativen Ansatz reseziert (Mitry et al. 2005). Grund hierfür sind die zunehmend besseren Ergebnisse im Sinne deutlich reduzierter perioperativer Morbidität und postoperativer Mortalität (Mitry et al. 2005).
In diesem Zusammenhang ist die präoperative Stratifikation älterer Patienten hinsichtlich ihrer „funktionellen Reserven“ ein Eckpfeiler in der Behandlung dieser Krebspatienten. Das Lebensalter korreliert mit der erhöhten Mortalität nach elektiven Eingriffen in der colorektalen Chirurgie und steigt für Patienten >80 Jahre auf bis zu 15,6 % an (Faiz et al. 2011). In dieser Patientengruppe beobachten wir mit zunehmendem Alter auch zunehmend kardio-pulmonale Komorbiditäten, Malnutrition, Polypharmakotherapie, sozioökonomische Probleme und geriatrische Syndrome. Das bedeutet, dass im Gegensatz zur Situation junger Patienten, für die die wesentlichen prognosebestimmenden Aspekte die klinische Situation bzw. das Tumorstadium und die Tumorbiologie sind, für ältere Patienten das Ausmaß der vorliegenden „Frailty“ über die möglichen Therapieoptionen entscheidet (siehe auch Kapitel Geriatrische Assessment). Während mit dem Alter das Risiko für postoperative Komplikationen auf das etwa 2,5-fache steigt, zeigen Patienten mit nachgewiesenen Frailty-Aspekten ein ca. 4-fach erhöhtes Risiko (Faiz et al. 2011).
Insbesondere die frühe postoperative Mortalität ist für Patienten über 75 Jahre im Vergleich zu jüngeren Patienten deutlich erhöht (Rutten et al. 2008). Die 1-Jahres-Mortalitätsrate nach Operation ist viermal höher (20,1 vs. 5,1 %) für Elderly (Dekker et al. 2014). Nach dem ersten postoperativen Jahr jedoch, zeigen diese Patienten das gleiche krebsfreie Überleben, wie jüngere Patientenkohorten (Dekker et al. 2014). Das verdeutlicht, wie wichtig es ist, bereits im Vorfeld einer Operation versteckte geriatrische Probleme mittels geriatrischer Assessments bzw. durch den Einsatz geriatrischer Screening-Tools zu detektieren und folgend zu behandeln.
Im Vorfeld einer Operation mittels geriatrischer Assessments geriatrische Probleme detektieren
Neben der präoperativ zu optimierenden Behandlung von Komorbiditäten gehört auch die Therapie von Mangelernährungszuständen und die Verbesserung der Alltagskompetenz des Patienten zu den Kernaufgaben präoperativer, geriatrisch-onkologischer Patientenversorgung.
Dem gegenüber steht, dass Notfalloperationen, z. B. bei Tumorperforation oder Ileus, bedeutend häufiger bei älteren Patienten beobachtet werden. So korrelieren das Alter und die Komorbidität (in der Studie von Louis et al. erfasst durch die ASA-Klassifikation) mit dem Vorkommen von Notfalloperationen (Louis et al. 2009). Gleichzeitig steigt die 30-Tages-Mortalität nach Notfalloperation von 5 auf 28 % an (Kurian et al. 2011). Aus diesen Gründen sollte, wann immer möglich, eine chirurgische Resektion unter Notfallbedingungen bei älteren Krebspatienten vermieden werden. Bei drohendem Ileus wird daher in den aktuellen Konsensusempfehlungen der SIOG zunächst die Anlage eines protektiven Stomas (ggfs. alternatives Stenting) mit anschließender geriatrischer Komplexbehandlung vor elektiver onkologischer Resektion vorgeschlagen (Papamichael et al. 2015).
Ein solches Vorgehen ermöglicht gerade hochbetagten Patienten unter Umständen ein minimal invasives Vorgehen bei der Resektion, was wiederum zu einer niedrigeren Rate spezifischer postoperativer Morbidität führen kann. In einer randomisierten Studie von Frasson et al. konnte gezeigt werden, dass die laparoskopische Resektion der offen-chirurgischen Resektion gerade bei Elderly-Patienten hinsichtlich postoperativer Morbidität und Krankenhausverweildauer überlegen ist (Frasson et al. 2008). Dies unterstreicht ein a priori kalkuliert interdisziplinäres Vorgehen gerade bei älteren Darmkrebspatienten.
Fakten zum perioperativen Management
  • Die postoperative Mortalität steigt mit dem Lebensalter
  • Insbesondere die frühe postoperative Mortalität ist für Patienten über 75 Jahre im Vergleich zu jüngeren Patienten erhöht
  • Wann immer möglich, sollten Notfalloperation vermieden werden
  • Vor Operation sollte ein geriatrisches Assessment durchgeführt werden
  • Vor Operation sollte ggfs. eine geriatrische Intervention eingeleitet werden
  • Die postoperative Morbidität kann für ältere Patienten durch den Einsatz minimal-invasiver/laparoskopischer Resektionen gesenkt werden

Colonkarzinom – Adjuvante Therapie

Nach der aktuellen deutschen S3-Leitlinie zur Diagnostik und Therapie des Colonkarzinoms besteht für eine adjuvante Chemotherapie keine obere Altersgrenze (Pox et al. 2013). Hintergrund dieser Empfehlung ist, dass die Lebenserwartung in den Industrienationen kontinuierlich bei guter Lebensqualität steigt. Zudem treten 80 % der Rezidive nach R0 Resektion in den ersten 2–3 Jahren nach der Operation auf. Voraussetzung ist, dass keine allgemeinen Kontraindikationen gegen die Durchführung einer Chemotherapie sprechen (ECOG >2, unkontrollierte Infektion, Leberzirrhose Child B/C, schwere KHK, schwere Herzinsuffizienz NYHA III/IV, präterminal- und terminale Niereninsuffizienz, Knochenmarkinsuffizienz, lebenserwartungsbestimmende Komorbiditäten, Unvermögen an Kontrolluntersuchungen teilnehmen zu können etc.) (Pox et al. 2013).
Gerade beim älteren Krebspatienten jedoch sind diese Kontraindikationen hoch prävalent. Hinzu kommt, dass diese Patienten eine bedeutend geringere „funktionelle Reserve“ gegenüber therapieabhängigen Toxizitäten haben im Vergleich zu jüngeren Patienten (Balducci und Extermann 2000; Extermann et al. 2012). Erhöhte Toxizitäten wiederum können zu deutlich reduzierter Dosisdichte und verminderter Wirkung führen. Aus diesem Grund stellt sich die Frage inwieweit Elderly-Patienten von einer adjuvanten Chemotherapie profitieren und welche Zytostatika in welcher Situation eingesetzt werden sollten.
In einer großen gepoolten Analyse (7 Studien, adj. Chemotherapie St II/III) konnte gezeigt werden, dass eine Fluoropyrimidin-basierte Chemotherapie (ebenso wie bei jüngeren Patienten) die Zeit bis zum Rezidiv für Patienten >70 Jahre mit colorektalem Karzinom signifikant verbessert (Sargent et al. 2001). Die 5-Jahres-Überlebensrate konnte für die Patienten um 7 % auf 71 % verbessert werden, ohne dass es statistische Hinweise auf einen Einfluss des Alters auf das Therapieergebnis gab. Allerdings fiel auf, das in der Patientenkohorte >70 Jahre (n = 506) 13 % der Patienten (n = 68) an anderen nicht krebsabhängigen Ursachen verstorben sind (Sargent et al. 2001). Hinzu kommt, dass in dieser Studie nur 0,7 % der untersuchten Patienten älter als 80 Jahre waren. Da also, bereits für die Patientengruppe unter 80 Jahren, der Anteil nicht krebsabhängiger Todesfälle hoch ist, weist das umso mehr daraufhin, dass mit zunehmendem Alter allgemeine Kontraindikationen und lebenserwartungsbestimmende Komorbiditäten zunehmend beachtet werden müssen.
Die Gesamtinzidenz von Therapietoxizitäten (≥Grad 3) war in dieser Studie für die Patienten über 70 Jahre durch eine Fluoropyrimidin basierte, adjuvante Chemotherapie nicht signifikant gegenüber jüngeren Patienten erhöht. Nur die postzytostatische Leukozytopenie trat bei den älteren Patienten signifikant häufiger auf (Sargent et al. 2001).
Zusammengenommen kann eine Fluoropyrimidin-basierte adjuvante Chemotherapie bei älteren Darmkrebspatienten bei gleicher Effektivität (verglichen mit jüngeren Patienten) und guter Verträglichkeit eingesetzt werden. Mit zunehmendem Alter müssen jedoch Komorbiditäten und die vorliegende Gesamtkonstellation beachtet und mittels geriatrischer Assessments objektiviert werden.

Fluoropyrimidine

Jackson-McCleary und Kollegen konnten in einer Auswertung von insgesamt 7 Phase III-Studien zur Fluoropyrimidin-basierten, adjuvanten Chemotherapie des colorektalen Karzinoms (allein und in Kombination) zeigen, dass Capecitabin ebenso effektiv ist wie 5-Fluorouracil (McCleary et al. 2013).
Auch die endgültige Auswertung der X-ACT-Studie ergab eine Nicht-Unterlegenheit von Capecitabin gegenüber Bolus 5-FU (Mayo-Schema) für Patienten über 70 Jahre (Twelves et al. 2012). Im direkten Vergleich mit dem toxischeren 5-FU-Bolusregime konnte für Patienten ≥65 Jahre gezeigt werden, dass unter Capecitabin signifikant weniger Diarrhoen, Mukositis, Übelkeit und Erbrechen wie auch Neutropenien und Alopecien auftraten (Scheithauer et al. 2003). Jedoch wurden auch in dieser Studie unter Capecitabin signifikant mehr Hand-Fuß-Syndrome beobachtet (Scheithauer et al. 2003). Capecitabin ist nach diesen Daten eine gute Option bei älteren Darmkrebspatienten. Durch die per orale Applikation ist auch der Einsatz im ambulanten Bereich in praxi erheblich vereinfacht.
Natürlich kann aber auch infusionales 5-FU als Dauerinfusion bei diesen Patienten eingesetzt werden. Eine große retrospektive Arbeit (n = 3825), die die 5-FU-Bolus-Applikation mit der Dauerinfusion verglich ergab, dass die 5-FU-Dauerinfusion auch für Patienten über 70 Jahre (n = 629) das deutlich effektivere Schema ist (Folprecht et al. 2004). Die Dauerinfusion führte gegenüber der Bolusapplikation in beiden Altersgruppen zu signifikant besseren Ansprechraten und zu signifikant höheren Überlebensraten (Progressionsfreies Überleben und Gesamtüberleben) bei guter Verträglichkeit (Folprecht et al. 2004).

Oxaliplatin

Im Stadium III soll nach der aktuellen S3-Leitlinie, und basierend auf den Daten der Mosaic-Studie, der NSABP-C07 und der XELOXA-Studie, eine Oxaliplatin-haltige Chemotherapie durchgeführt werden (Andre et al. 2004; Schmoll et al. 2015; Yothers et al. 2011). Der Nutzen von Oxaliplatin bei älteren/geriatrischen Patienten mit Darmkrebs bleibt bislang jedoch noch weitgehend unklar. Die Mosaic-Studie wurde im Rahmen einer Subgruppenanalyse von Tournigand et al. im Jahr 2012 ausgewertet und ergab für Oxaliplatin (im Rahmen des FOLFOX4-Regimes) keinen Vorteil für Patienten zwischen 70 und 75 Jahre (Tournigand et al. 2012). Eine große Analyse der ACCENT-Gruppe, kam zu dem Schluss, dass Oxaliplatin für Patienten ≥70 Jahre zu keinem signifikanten Benefit bezogen auf das krankheitsfreie Überleben führt. In dieser Analyse fiel auf, dass für die Mosaic-Studie und die NSABP-C07 das Alter einen statistischen signifikanten Einfluss auf das krankheitsfreie Überleben hatte. Durch die erweiterte Auswertung unter Einschluss der XELOXA-Daten jedoch war dieses Ergebnis nicht mehr signifikant, so dass ein positiver Einfluss auf das krankheitsfreie Überleben durch Oxaliplatin nicht ausgeschlossen werden kann. Vorteile hinsichtlich des Gesamtüberlebens konnten nicht nachgewiesen (McCleary et al. 2013).
Eine weitere Untersuchung, die 5489 Patienten über 75 Jahre (Stadium III: n = 4060) unter adjuvanter Chemotherapie analysierte, kam zu dem Schluss, dass Oxaliplatin nur zu einem marginalen, nicht signifikanten, Benefit führt bei gleichzeitig deutlich schlechterer Verträglichkeit gegenüber 5-FU allein (Sanoff et al. 2012). Ein weiterer Punkt ist die zuletzt neu aufgekommene Diskussion, ob auch eine auf 3 Monate verkürzte adjuvante Therapie (mit Folfox6/XELOX) ausreichend ist. In einer großen Studie lag die 3-Jahres-krankheitsfreie Überlebensrate (disease-free survival rate) bei 72,1 % für die 3-monatige Therapie gegenüber 75,7 % bei 6 Monaten Adjuvanz. Die neuropathischen Nebenwirkungen wurden jedoch hochsignifikant seltener (p < 0,0001) unter der verkürzten Therapie beobachtet (Andre 2017b). Weitere in Auswertung befindliche Studien werden zu diesen Punkten mehr Klarheit bringen.
Die gegenwärtig in Druck befindliche neue deutsche S3-Leitlinie wird jedoch bereits die Empfehlung aussprechen für Patienten >70 Jahre Oxaliplatin nicht einzusetzen.
Sicher ist, dass in der klinischen Praxis für zunehmend ältere Darmkrebspatienten individualisierte Vorgehen nach klinischer Situation und funktionellem Status (ermittelt in geriatrischen Testungen) festgelegt werden müssen.
Allerdings sollte auch einem Patienten in fortgeschrittenem Alter eine adjuvante Chemotherapie in entsprechender Situation (Stadium II mit Risikofaktoren; Stadium III), wenn keine allgemeinen Kontraindikationen vorliegen, angeboten werden. Die Abbildung (Abb. 2) stellt einen möglichen Therapiealgorithmus für Patienten ≥70 Jahre dar. Unabhängig davon sollte jeder Patient in einem Tumorboard interdisziplinär (auch im Kontext der Leitlinie) besprochen werden.
Fakten zur adjuvanten Chemotherapie
  • Nach der aktuellen Leitlinie besteht für die adjuvante Chemotherapie keine obere Altersgrenze.
  • Allgemeine Kontraindikationen für eine adjuvante Chemotherapie sind bei älteren Krebspatienten hoch prävalent.
  • Patienten >70 Jahre profitieren von einer Fluoropyrimidin-basierten adjuvanten Chemotherapie
  • Mit zunehmendem Alter sollten zur Beurteilung der konstitutionellen Gesamtsituation vor der adjuvanten Chemotherapie geriatrische Assessments durchgeführt werden.
  • Ein Benefit durch Oxaliplatin ist für ältere Patienten mit Darmkrebs in der adjuvanten Therapie nicht gesichert.
  • Der Einsatz von Oxaliplatin in der Adjuvanz ist für Patienten über 70 Jahre nicht vorgesehen. Ein Einsatz ist ggfs. im Rahmen einer Individualentscheidung (unter Einbeziehung der Ergebnisse geriatrischer Assessments) möglich.

Rektumkarzinom

Die Therapie des „älteren Patienten“ mit Rektumkarzinom ist durch prospektive Studien wenig gesichert. Meist wurden in die Studien, die die aktuellen leitliniengerechten Therapien definieren, nur Patienten bis zum 65. oder höchstens 70. Lebensjahr eingeschlossen. In retrospektiven Auswertungen zu Fragestellung der Therapiestrategie beim älteren Patienten, wurden die Patientengruppen oftmals nicht der Leitlinie entsprechend behandelt, so dass diese Ergebnisse auch nur bedingt aussagekräftig sind. Der „ältere Patient“ ist heute i. d. R. über 75 Jahre alt, allerdings können hier chronologisches Alter und biologisches Alter weit auseinanderliegen, und dann würde man mit der Therapieentscheidung allein nach dem chronologischen Alter dem Patienten wahrscheinlich nicht gerecht werden.
Von älteren Patienten ist bekannt, dass die Akuttoxizität, hier insbesondere die Hämatotoxizität, höher ist als bei jüngeren Patienten, was in gewisser Weise mit der reduzierteren Repair-Fähigkeit der gesunden Zellen erklärt wird. Werden die Patienten allerdings leitliniengerecht behandelt, und mit entsprechender Supportivtherapie auch dosisdicht behandelt, so scheint die Prognose dieser älteren Patienten ähnlich zu sein, wie die jüngerer Patienten (Fietkau et al. 2004; Yamano et al. 2017).
Ein weiterer wichtiger Punkt für eine Therapieentscheidung ist das angestrebte Therapieziel. Soll nur die lokale Kontrolle verbessert werden, soll ggf. ein Downsizing zum Erreichen einer R0-Resektion oder eines Sphinktererhaltes angestrebt werden, oder wird gar ein die Prognose verbesserndes Downstaging v. a. bei anzunehmendem Lymphknotenbefall angestrebt (Schiffmann et al. 2013).
Wird nur eine Verbesserung der lokalen Kontrolle angestrebt, weil der Allgemeinzustand des Patienten entsprechend reduziert ist, so ist in dieser Situation die Kurzzeit-RT mit 5 × 5Gy vor der OP die schonendste Methode. Trotz der optimierten OP mittels TME kann dadurch die Lokalrezidivrate halbiert werden auf etwa 5–10 % (Kapiteijn et al. 2001; Bujko et al. 2004). Die Durchführbarkeit und Dosisdichte und damit die Wirksamkeit der Strahlentherapie liegt bei diesem Konzept bei nahezu 100 %, allerdings kann hier nicht die Rate der Sphinkter-erhaltenden Operationen bzw. die Sphinkterfunktion im Vergleich zu einer Radiochemotherapie verbessert, bzw. im gleichen Maße erhalten werden (Bujko et al. 2004; Fietkau et al. 2007). Vor dem Hintergrund, dass ein längerer Abstand zwischen RT und OP das Ansprechen des Tumors verbessert, wurde das klassische Kurzzeit-Konzept mit einem 5 × 5-Konzept mit ca. 6 Wochen Pause bis zur OP verglichen. Im Stockholm III-Trial konnte dadurch allerdings die Rate an Rektumexstirpationen nicht reduziert werden (41 % vs. 36 %), und die mediane Zeit bis zum Auftreten eines Lokalrezidives lag bei 19,3 Monaten im Vergleich zu 33,4 Monaten beim klassischen Kurzzeitkonzept, was ggf. durch eine stärkere Fibrosierung und damit schwierigeren OP-Verhältnissen erklärt werden könnte, ohne dass dies allerdings in der Studie genauer ausgewertet wurde (Erlandsson et al. 2017). Dennoch ist diese Zeitspanne bis zum Auftreten eines Lokalrezidivs (nicht nur für die älteren Patienten) als klinisch relevant anzusehen.
Einige Arbeitsgruppen favorisieren die 5 × 5 Bestrahlung mit anschließender internistisch dosierter Chemotherapie, meist nach einem FOLFOX-Schema und glauben dadurch einen Überlebensvorteil für Patienten zu sehen, verglichen mit einer alleinigen simultanen Radiochemotherapie (Bujko et al. 2013; Bujko et al. 2016). Abgesehen davon, dass dieses Konzept der intensiveren Chemotherapie nicht für jeden Patienten über 75 Jahren geeignet ist, wurden in der o. g. Studie letztendlich eine Strahlentherapie mit unterdosierter Chemotherapie gegen eine sequentielle Radiochemotherapie verglichen (Klautke und Sauer 2014). Die Studie disqualifiziert sich in ihrer Aussagekraft mit Lokalrezidiv-Raten von über 20 %. Eine Metaanalyse zum Thema 5 × 5 Bestrahlung mit anschließender Chemotherapie vor der OP im Vergleich zu einer simultanen Radiochemotherapie mit anschließender OP zeigt höhere Tumorregressionsgrade und weniger positive LK für die Gruppe der Patienten mit der Radiochemotherapie (Beppu et al. 2015).
Die simultane Radiochemotherapie ist auch beim Patienten über 75 Jahren als der Standard anzusehen, wenn ein Downsizing und Downstaging durch die neoadjuvante Therapie angestrebt wird. Die Bestrahlung wird konventionell fraktioniert, mit Einzeldosen von meist 1,8Gy bis zu Enddosen von 45 bis 50,4Gy appliziert. Dabei ist auch die Dosisdichte der Strahlentherapie für die Effektivität der Behandlung entscheidend. So zeigt eine Analyse der Patienten aus der CAO/AIO/ARO-94-Studie, dass eine Reduktion der Dosisdichte der Bestrahlung um 15 % (d. h. weniger Dosis, oder längere Gesamtbehandlungszeit) zu einer Erhöhung der Lokalrezidivrate (6,8 % vs. 21,2 %; p = 0,0001) und zu einer Verschlechterung des DFS (57,4 % vs. 69,1 %; p = 0,02) führt (Fietkau et al. 2007). Da bei den älteren Patienten mit höheren Akuttoxizitäten gerechnet werden muss, kommt hier der Supportivtherapie eine besondere Bedeutung zu, und gerade deshalb sollten besonders die älteren Patienten (rechtzeitig) stationär aufgenommen werden, um diese Dosisdichte sicher zu stellen.
Als simultane Chemotherapie kann prinzipiell 5-Fu (1000 mg/m2, d1-5/29-33), Capecitabin (2 × 825 mg/m2 d1-38), 5-Fu (250 mg/m2 d1-38) oder gar 5-Fu/Oxaliplatin (250 mg/m2 d1-14/29-35//50 mg/m2 d1, 8, 22, 29) appliziert werden. Letztgenannte Kombination ist sicherlich nur in ausgewählten Fällen durchführbar, zumindest ist in der CAO/ARO/AIO-12-Studie keine obere Altersbegrenzung für die Patiententeilnahme vorgesehen hat, aber sollte sehr individuell mit den Patienten besprochen werden und kann keinesfalls als Standard angesehen werden. Die simultane Gabe von Capecitabin kann für ältere Patienten ebenfalls kritisch gesehen werden, da oftmals bei diesen die Nierenfunktion eingeschränkter ist und die potentielle Diarrhoerate höher ist als bei 5-Fu.
Bei älteren Patienten, die gerade noch als Chemotherapie-fähig einstuft werden, hat sich in der Praxis ein modifiziertes O’Connell-Schema mit einer Chemo-Pause in der dritten Behandlungswoche als gut steuerbar und durchführbar herausgestellt. In Analogie zur intensivierten Radiochemotherapie zeigt sich, dass das Pausieren von 5-Fu in der dritten Woche die möglicherweise dosislimitierende Diarrhoe-Rate reduziert und die Verträglichkeit verbessert, ohne das eine geringere Effektivität zu befürchten ist (Klautke et al. 2007).
Nach der simultanen Radiochemotherapie sollten die Patienten nach 6–8 Wochen operiert werden. Ein längeres Zeitfenster bis zur OP kann zwar die Raten an pathologisch kompletten Remissionen (pCR) erhöhen, aber bei den Patienten, bei denen keine pCR erreicht wird, kann die längere Pause zu einer Verschlechterung des Gesamtüberlebens führen (Lorimer et al. 2017).

Colonkarzinom – Palliative Therapie

Die Prognose des metastasierten colorektalen Karzinoms hat sich durch zielgerichtete und multimodale Therapieansätze zunehmend verbessert. In einzelnen Studien liegt das Gesamtüberleben im Median mittlerweile über 40 Monate (Ruers et al. 2012).
Mit zunehmendem Alter jedoch steigt die Prävalenz an Komorbiditäten und sinkt die funktionelle Reserve von Patienten, so dass nicht alle Substanze gleichsam effektiv bei älteren, wie bei jüngeren Patienten eingesetzt werden können. Die folgenden Abschnitte sollen einen kurzen Überblick über die aktuelle Datenlage kombinierter/multimodaler Therapieansätze beim älteren Patienten mit metastasiertem colorektalem Karzinom geben.

Metastasenchirurgie und lokal ablative Verfahren

Durch den Einsatz moderner Metastasenchirurgie kann (im Einzelfall) das Therapieziel für Darmkrebspatienten, trotz ausgedehnter Metastasierung, die Kuration sein (Fong et al. 1999; Tomlinson et al. 2007). Dies trifft auf bis zu 20 % der Patienten mit potentiell resektablen Lebermetastasen zu (Tomlinson et al. 2007).
Aus diesem Grunde sollte auch bei älteren Patienten, insbesondere in oligometastasierter Situation, eine Metasektomie (pulmonal oder hepatisch) grundsätzlich diskutiert werden. Die Daten von Di Benedetto legen den Schluss nahe, das die Ergebnisse nach Metastasenchirurgie für Patienten >70 Jahre mit Lebermetastasen vergleichbar sind mit denen jüngerer Patienten (Di Benedetto et al. 2011). In dieser Arbeit haben sich die präoperativen Ergebnisse der älteren Patientenkohorte von denen der jüngeren nicht unterschieden. Der Altersmedian der älteren Kohorte lag bei 73,6 Monaten (70–82 Jahre); der ECOG lag im Median bei 1 (Range: 1–2) und hat sich signifikant vom Allgemeinzustand der jüngeren Patienten unterschieden (ECOG im Median 1; Range: 0–1). Jüngere Patienten waren hingegen häufiger mittels neoadjuvanter Chemotherapie (81,3 % vs. 62,5 %) vorbehandelt worden. Die postoperative Komplikationsrate und das krankheitsfreie Überleben (3-Jahres krankheitsfreies ÜLR Pat. >70 J: 32,9 %) war für beide Patientengruppen nicht unterschiedlich (Di Benedetto et al. 2011).
Die Daten von Adam et al. stützen die Annahme das ausgewählte ältere Colonkarzinom-Patienten von Metastasenchirurgie profitieren (60-Tage-Mortalität: 3,8 % vs. 1,6 %; 60-Tage Morbidität 32,3 % vs. 28,7 %, 3-Jahres-Überlebensrate: 57,1 % vs. 60,2 %) (Adam et al. 2010). Die Patientenselektion (mittels geriatrischer Assessments) und das perioperative, interdisziplinäre Management (ggfs. auch mittels geriatrischer Intervention und Rehabilitation) dieser Patienten sind jedoch essentiell.
Die deutsche Leitlinie sieht für resektable Lebermetastasen prinzipiell ein primär operatives Vorgehen vor (Pox et al. 2013). Nicht-resektable Lebermetastasen werden a priori mit systemischer Chemotherapie behandelt (Diaz-Nieto et al. 2017). Dies kann auch strategisch im Sinne einer Konversionschemotherapie (insbesondere bei borderline resektablen Lebermetastasen) erfolgen, die den Patienten bei Therapieansprechen von einer irresektablen in eine resektable Situation bringt und damit seine Prognose drastisch verbessert (Folprecht et al. 2014). Solche Therapieansätze sind jedoch vor allem „fitten“ Elderly-Patienten vorbehalten, für die auch nach intensiverem Assessment keine Therapielimitationen bestehen.
Ist keine Metastasenchirurgie möglich, können lokal ablative Verfahren (Mikrowellen-/Radiofrequenzablation, Transarterielle Chemoembolisation, selektive interne Radiotherapie, stereotaktische Radiotherapie) helfen die Prognose dieser Patienten zu verbessern und Chemotherapie freie Zeiten zu generieren (Ruers et al. 2012; Gibbs et al. 2014; van Hazel et al. 2016; Takeda et al. 2014; Diaz-Nieto et al. 2017). Aus diesem Grund sollte für Elderly-Patienten unter systemischer/palliativer Chemotherapie eine ständige Reevaluation therapeutischer Möglichkeiten (sei es operativ oder auch lokal ablativ) erfolgen.
Für Elderly-Patienten sollte während systemischer/palliativer Chemotherapie eine ständige Reevaluation therapeutischer Möglichkeiten (sei es operativ oder auch lokal ablativ) erfolgen.

Fluoropyrimidine

5-Fluorouracil stellt das Basiszytostatikum in der Therapie des colorektalen Karzinoms dar. Insbesondere in der palliativen Situation, in der es um den Erhalt der Lebensqualität geht wird häufig 5-FU als deeskalierte Therapie eines Kombinationsregimes fortgeführt, um für den Patienten Zeiträume mit reduzierter Toxizität zu schaffen. Für Patienten mit deutlich eingeschränktem Allgemeinzustand oder ausgeprägten Komorbiditäten kann 5-Fluorouracil auch, gerade in Kombination mit einem Antikörper (s. a. Abschn. 5.5 und Abschn. 5.6) eingesetzt werden.
Hinsichtlich der Applikationsart von Fluoropyrimidinen gibt es eine große Untersuchung von Folprecht et al. in der 22 europäische Studien einfließen. In dieser Arbeit waren 629 Patienten (von insges. n = 3825) ≥70 Jahre und wurden im Vergleich zu der jüngeren Patientenkohorte hinsichtlich der Verträglichkeit und der Effizienz von 5-FU als Bolusregimen vs. die kontinuierliche Applikation analysiert (Folprecht et al. 2004). Das Gesamtüberleben war insgesamt mit 10,8 vs. 11,3 Monate nicht signifikant unterschiedlich. Das progressionsfreie Überleben der älteren Patientengruppe war in dieser Arbeit sogar marginal länger als das der jüngeren Patienten (5,5 vs. 5,3 Monate, p = 0,01) unter Fluoropyrimidinen. Zudem war die kontinuierliche 5-FU-Gabe der Bolusapplikation bei Patienten ≥70 Jahre in der Effizienz signifikant überlegen (Gesamtüberleben: 11,9 vs. 10,3 Monate, p = 0,014; Progressionsfreies Überleben: 5,8 vs. 5,2 Monate, p = 0,0002; PR/CR: 31,2 vs. 21,3 %, p = 0,014). Prinzipiell scheinen sich für ältere Patienten die Toxizitätsraten nicht von den jüngerer Patienten zu unterscheiden. Wir wissen jedoch, sowohl aus der palliativen Situation als auch aus der Adjuvanz, dass die Bolusapplikation bei älteren Patienten zu häufigeren Grad 3/4 Mukositiden/Stomatitiden (19 vs. 11 %, p = 0,02) und Leukozytopenien (8 vs. 4 %, p = 0,05) führt (Popescu et al. 1999; Sargent et al. 2001).
Eine weitere Option ist die per orale Gabe von Capecitabin. In der britischen Focus 2-Studie, die ein vierarmiges Design hatte, wurden Elderly-Patienten (medianes Alter ca. 75 Jahre, n = 459) analysiert, die nach Einschätzung des behandelnden Onkologen nicht mehr als 80 % der vorgesehenen Zytostatikadosis erhalten konnten (Seymour et al. 2011). Untersucht wurden vier verschiedene Therapieregime (5-FU kontinuierliche Infusion, FOLFOX, Capecitabin, XELOX). Das ermöglichte einen direkten Vergleich von 5-FU mit Capecitabin, denn einer von 2 primären Endpunkten dieser Studie war eine Verbesserung der Lebensqualität (EORTC-QLQC30) nach 12 Wochen durch Capecitabin. In dieser Studie führte die per orale Fluoropyrimidin Einnahme jedoch zu keiner Verbesserung der Lebensqualität, stattdessen wurden signifikant mehr Grad 3/4 Toxizitäten beobachtet (p = 0,03) (Seymour et al. 2011). Folgende „adverse events“ wurden unter Capecitabin in dieser Studie häufiger beobachtet: Übelkeit (≥Grad 3: 1 vs. 5 %, p = 0,03), Erbrechen, Diarrhoe (≥Grad 3: 6 vs. 14 %, p = 0,003), Anorexie und Hand-Fuß-Syndrom (≥Grad 3: 0 vs. 6 %, p = 0,0001). In Kenntnis dieser Toxizitäten kann jedoch insbesondere, wenn kein Portsystem implantiert bzw. von dem Patienten gewünscht ist, bei älteren Patienten mit colorektalem Karzinom Capecitabin eingesetzt werden.
Auch bei Patienten ≥70 Jahre ist die kontinuierliche 5-FU-Gabe der Bolusapplikation in der Effizienz signifikant überlegen
Capecitabin führte in der britischen Focus 2-Studie zu mehr Grad 3/4 Toxizitäten für Elderly. Die Lebensqualität wurde gegenüber infusionalem 5-Fluorouracil nicht verbessert.

Irinotecan

Der Topoisomerase-Hemmer Irinotecan wird allein und in der Kombinationschemotherapie mit Fluoropyrimidinen (z. B. als FOLFIRI oder XELIRI-Regime) +/− Antikörper in der metastasierten Situation beim colorektalen Karzinom eingesetzt. Für Patienten in gutem Allgemeinzustand kann Irinotecan ebenso wie für jüngere Patienten eine effiziente Therapieoption darstellen. Das ergab eine Analyse, die insgesamt 4 Phase III-Studien mit Irinotecan in der Erstlinie einschloss (Folprecht et al. 2008). In dieser Arbeit wurden Patienten ≥70 Jahre (n = 599) mit einer Patientenkohorte unter 70 Jahren (n = 2092) verglichen. Sowohl die Ansprechrate als auch das progressionsfreie Überleben wurden durch die Hinzunahme von Irinotecan (zu 5-FU/FA) signifikant verbessert. Es bestand für das Gesamtüberleben der älteren im Vergleich zu dem jüngerer Patienten ein leicht positiver Trend (HR 0,87, 95 % CI: 0,72-1,05, p = 0,15). Im Direktvergleich beider Altersgruppen bestand jedoch kein Unterschied im Therapieansprechen oder im Gesamtüberleben. Das progressionsfreie Überleben hingegen war signifikant länger für die Elderly-Kohorte (9,2 vs. 8,2 Monate, p = 0,041). In der Regressionsanalyse bestand darüber hinaus keine Interaktion mit dem Alter. Allerdings müssen bei diesen Daten zwei Punkte eingeräumt werden. Für die Patienten ≥70 Jahre, die eine Kombinationschemotherapie mit Irinotecan erhielten schien eine erhöhte Rate an Hepatotoxizität aufzutreten (Regressionsanalyse, Einfluss des Alter: p = 0,024), obgleich diese Beobachtung statistisch nicht bewiesen werden konnte (2. Regressionsanalyse: Alter als kontinuierliche Variable: p = ns). Der zweite wichtige Punkt ist, dass in dieser Arbeit aufgrund der Studienpopulation ein eher jüngeres Patientenkollektiv (≥75 Jahre: 6,9 %; ≥80 Jahre: <1 %) untersucht wurde. Eine weitere kleine Studie (n = 40) bestätigt, dass Irinotecan für „fitte“ Patienten über 70 Jahre (in dieser Studie lag der Altersmedian bei 77,3 Jahren, ECOG 0/1) eine wichtiger Therapiebestandteil ist (Francois et al. 2008). Anders ist das bei der französischen FFCD 2001-02-Studie, die ein deutlich älteres und damit auch sehr praxisnahes Patientenkollektiv untersuchte (Aparicio et al. 2016). Hier wurden Patienten über 75 Jahre eingeschlossen, so dass der Altersmedian bei 80 Jahren (75–92 Jahre) lag. In dieser Studie wurden insgesamt 282 Patienten mit entweder 5-FU (LV5FU2 als 2-tägige oder 46 h-Applikation) allein oder in Kombination mit Irinotecan als FOLFIRI-Regime untersucht. Die Ansprechrate war signifikant besser für FOLFIRI (41,7 vs. 21,1 %, p = 0,0003). Auch für das progressionsfreie Überleben gab es einen Trend zu Gunsten von Irinotecan (7,3 vs. 5,2 Monate, p = 0,015). Allerdings wechselten die Verhältnisse in Hinblick auf das Gesamtüberleben mit 13.3 Monaten für Irinotecan und 14,2 Monaten für 5-FU (Aparicio et al. 2016). Ein wesentlicher Faktor ist in diesem Zusammenhang war die Charakteristik des untersuchten Patientenkollektivs. So wurden in dieser Studie unter Irinotecan mehr Grad 3/4 Toxizitäten beobachtet (76,3 vs. 52,2 %). Besondere Bedeutung kommt hier den Grad 3/4 Diarrhoen zu (22,2 % vs. 5,2 %), da gerade diese Patienten (Altersmedian: 80 Jahre, Karnofsky-Index 60/70: 23,9–38,0 %) in der klinischen Praxis vulnerabel für Exsikkosen sind und unter dieser Nebenwirkung besonders leiden (Aparicio et al. 2016). Interessanterweise scheint in dieser Studie ein vor Therapie erniedrigter Mini-Mental-Status (≤27/30) und ein erniedrigter IADL prädiktiv für das Auftreten von Grad 3/4-Toxizitäten zu sein (Aparicio et al. 2017; Aparicio et al. 2013a).
Irinotecan ist bei Patienten ≥75 Jahre mit Vorsicht einzusetzen. Ein prätherapeutisch erniedrigter Minimental Status (≤27/30) und ein erniedrigter IADL scheinen prädiktiv für das Auftreten von Grad 3/4-Toxizitäten unter Irinotecan zu sein.

Oxaliplatin

Oxaliplatin ist mit steigendem Alter und Komorbiditäten zunehmend mit Vorsicht einzusetzen. Die (bereits unter Abschn. 5.2 erwähnte) Focus 2-Studie hat für ältere Patienten mit metastasiertem colorektalem Karzinom, die (nach Einschätzung des behandelnden Onkologen) nicht die volle Dosis einer palliativen Chemotherapie erhalten konnten, den Einsatz von Oxaliplatin in Kombination mit Fluoropyrimidinen (5-FU iv bzw. Capecitabin po) untersucht. Ein primäres Ziel dieser Studie war der Nachweis, dass Oxaliplatin zu einem signifikant besseren progressionsfreiem Überleben führt. Allerdings bestätigte sich diese Hypothese nicht, es bestand lediglich ein Trend zu einem besseren PFS durch Oxaliplatin (5,8 vs. 4,5 Monate, p = 0,07) (Seymour et al. 2011). Offenbar war die Power der Studie nicht ausreichend (n = 459), um einen Unterschied im progressionsfreien Überleben für Oxaliplatin nachzuweisen. Andererseits verschlechterte sich für diese Patienten die Lebensqualität nach Hinzunahme von Oxaliplatin signifikant (49 % vs. 62 %, p = 0,04).
Zusammengenommen scheint beim Einsatz von Oxaliplatin auch hier die Patientenselektion im Vordergrund zu stehen. Die in der Focus 2-Studie untersuchte Patientenkohorte war mit im Median 74 Jahren nicht hochbetagt, allerdings konnten nach Einschätzung der behandelnden Kollegen diesen Patienten nicht die volle Dosis einer Chemotherapie verabreicht werden. Obgleich der Allgemeinzustand der Patienten per se nicht stark reduziert war (WHO PS 0: 21 %; WHO PS 1: 49 %; WHO PS 2: 29 %) zeigt der klinische Verlauf dieser Patienten, dass die initiale Einschätzung als „vulnerables Patientenkollektiv“ korrekt war. Nach 6 Wochen Therapie konnten nur 30–46 % der Patienten in der Dosis (von 80 % initial) eskaliert werden. Weitere 6 Wochen später war es nur 10–18 % dieser Patienten möglich die gesteigerte Dosis fortzuführen. Das bedeutet, im Falle eines nach intensiver Testung fitten Patienten kann Oxaliplatin appliziert werden. Bestehen jedoch Hinweise für eine reduzierte Funktionalität bzw. für einen reduzierteren Allgemeinzustand sollte Oxaliplatin nur mit Vorsicht eingesetzt werden. Eine in der klinischen Praxis häufig eingesetzte Möglichkeit ist, wie in der Focus 2-Studie, eine langsame Dosiseskalation für den Einzelnen. Es ist nämlich ebenso wichtig Patienten, die für eine Oxaliplatingabe in Frage kommen, nicht unter zu therapieren. Eine Tumorprogression führt im klinischen Verlauf auch zu einem zunehmenden Verlust an Lebensqualität und damit verbunden auch Funktionalität. In einer multivariaten Analyse der Focus 2-Studie konnte für den „composite endpoint“ OTU (overall treatment utility/„klinischer Nutzen“; hybridisierte Betrachtung einer objektiven Einschätzung – bildmorphologisch und klinisch – durch den behandelnden Arzt und einer subjektiven Einschätzung – Toxizität und Therapieakzeptanz – durch den Patienten) wiederum eine signifikante Verbesserung durch Oxaliplatin nachgewiesen werden. Signifikant negativen Einfluss auf diesen klinischen Endpunkt hatte eine initial hohe Symptomlast (Seymour et al. 2011). Mutmaßlich kann ein besseres Ansprechen unter Oxaliplatin in dieser Situation, mit hohem Remissionsdruck, im Verlauf zu einer „klinischen Verbesserung“ für diese Patienten führen.
Mit zunehmendem Alter und reduziertem Allgemeinzustand ist eine langsam Dosis-eskalierende Therapiestrategie für Oxaliplatin-haltige Therapieregime sinnvoll.
Insbesondere bei hoher Symptomlast ist der Einsatz von Oxaliplatin, aufgrund des im Trend besseren progressionsfreien Überlebens, eine Option. Eine Verbesserung der Lebensqualität wurde bisher jedoch nicht sicher nachgewiesen.

EGFR-Antikörper

Die zusätzliche Gabe eines EGFR-Antikörpers, wie Cetuximab oder das vollhumanisierte Panitumumab, zu einer Chemotherapie verbessert bei guter Verträglichkeit die Prognose von Patienten mit unmutiertem RAS-Status deutlich (Bokemeyer et al. 2015; Tejpar et al. 2016; Bokemeyer et al. 2012; Schwartzberg et al. 2014; Douillard et al. 2014). Die Datenlage zum Einsatz dieser Substanzen bei älteren Patienten ist jedoch eingeschränkt. Eine kleine spanische Studie (n = 41) hat in diesem Zusammenhang bereits für die Erstlinienbehandlung mit Cetuximab eine hohe Effizienz (Gesamtansprechrate 14,6 %; Krankheitsstabilisierungsrate 51,2 %; med. Gesamtüberleben 11,1 Monate) bei guter Verträglichkeit (Rash ≥ Grad 3: 12,2 %; weitere Grad 3/4 Toxizitäten: <5 %) für Patienten ≥70 Jahre zeigen können (Sastre et al. 2011). Eine deutsche nicht-interventionelle Studie (n = 657) konnte für vortherapierte Patienten >65 Jahre (n = 305; 80 % WHO PS 1/2), vornehmlich in der Kombination mit Irinotecan, ebenfalls eine hohe Effizienz bei guter Verträglichkeit zeigen. Insbesondere im Vergleich zur Gruppe der ≤65-Jährigen bestanden keine statistischen Unterschiede hinsichtlich des Ansprechens (>65 J vs. ≤65 J: 35,4 % vs. 37,9 %) oder des progressionsfreien Überlebens (7,0 vs. 6,5 Monate). Allerdings hatten bestehende Komorbiditäten in einer multivariaten Analyse einen signifikanten Einfluss auf das progressionsfreie Überleben (p = 0,0019). In diesem Zusammenhang kamen für die Elderly-Kohorte in dieser Studie kardiovaskuläre Erkrankungen mit 28,8 % (Diabetes 11,1 %) am häufigsten vor (Jehn et al. 2012). Ein Beitrag des europäischen Krebskongresses von 2010 präsentierte gepoolte Daten aus der Crystal-(Cetuximab + FOLFIRI) und der Opus-Studie (Cetuximab + FOLFOX4) zur Erstlinientherapie von metastasierten Darmkrebspatienten ≥70 Jahre (Cetuximab + Chemotherapie: n = 78; Chemotherapie allein: n = 67) im Vergleich zu jüngeren Patienten (n ges. = 700) (Folprecht 2010). Aufgrund der kleinen Subgruppe der Elderly, waren die Ergebnisse für die Effizienzdaten der Patienten ≥70 Jahre jeweils nicht signifikant. In der Regressionsanalyse konnte jedoch kein Einfluss des Alters auf die Ansprechrate, das progressionsfreie Überleben oder das Gesamtüberleben nachgewiesen werden. Insbesondere nach Anpassung der Patientencharakteristik bei Studieneinschluss waren die Ergebnisse vergleichbar (<70 J : Gesamtüberleben HR 0,77; PFS HR 0,63; Gesamtansprechrate odds ratio 2,37; ≥70 J: Gesamtüberleben HR 0,78; PFS HR 0,92; Gesamtansprechrate odds ratio 1,58). Das Gesamtüberleben für die jüngeren Patienten lag bei 23,6 Monaten, das der Patienten ≥70 Jahre lag bei 23,3 Monate.
Interessant waren bei diesem Beitrag die Ergebnisse zu den Toxizitäten. Während insgesamt die Grad 3/4 Toxizitäten der untersuchten Patienten nicht unterschiedlich waren, kam die schwere Diarrhoe bei der Elderly-Kohorte mit 23,1 vs. 12,8 % signifikant häufiger vor. Die wurde vor allem durch die Daten der Crystal-Studie beeinflusst, die Cetuximab in Kombination mit FOFIRI untersuchte. Die Grad 3/4 Hautreaktionen lagen für die älteren Patienten bei 23,1 %, geringfügig weniger als für die jüngeren Patienten (25,2 %) (Folprecht 2010).
Sehr interessant sind die Daten zu Panitumumab. Hier gibt es eine kleine spanische Phase II-Studie (n = 33, KRAS negativ), die ein besonderes vulnerables Patientenkollektiv in der Erstlinie mit Panitumumab (allein) untersucht hat (Sastre et al. 2015). Die untersuchten Patienten waren im Median über 80 Jahre alt (ECOG ≤3) und qualifizierten aufgrund des Allgemeinzustandes nicht für die Durchführung einer zytostatischen Chemotherapie. Das progressionsfreie Überleben war in diesem Patientenkollektiv niedrig (PFS im Median 4,3 Monate, Gesamtüberleben im Median 7,1 Monate). Die Toxizitätsdaten zeigten jedoch eine gute Verträglichkeit. Das akneiforme Exanthem (≥Grad 3) war mit 15,2 % die häufigste Nebenwirkung. Eine Subgruppe von n = 15 Patienten hatten einen unmutierten RAS-Status (KRAS und NRAS Exon 2–4). Für diese Patienten lag das mediane progressionsfreie Überleben für die Panitumumab-Monotherapie bei 7,9 Monaten, das Gesamtüberleben bei 12,3 Monaten.
Insgesamt sind die EGFR-Antikörper in der klinischen Praxis in Kombination mit mehr oder weniger intensiven Chemotherapie-Kombinationen eine gut verträgliche Therapieoption für Elderly-Patienten mit unmutiertem RAS-Status. Neue Daten scheinen insbesondere einen Einsatz dieser Substanzen bei anatomisch linksseitigen Primarien zu stützen (Schrag 2016).

VEGF(R)-Antikörper

Eine große gepoolte Analyse untersuchte die Effektivität und die Verträglichkeit von Bevacizumab (einem VEGF-Antikörper) in Kombination mit Chemotherapie bei Patienten mit metastasiertem colorektalem Karzinom (Hurwitz et al. 2013). In dieser Arbeit wurden 3762 Patienten untersucht (n = 1773 mit Chemotherapie +/− Placebo; n = 1990 mit Chemotherapie und Bevacizumab). Die applizierten Zytostatika beinhalteten Oxaliplatin (n = 1985) und Irinotecan (n = 1027).
11,4 % der Patienten, die Chemotherapie und den Antikörper erhielten waren ≥75 Jahre alt (n = 426). Diese Patienten profitierten hinsichtlich des progressionsfreien Überlebens (p = 0,0118) und des Gesamtüberlebens (p < 0,0001) hochsignifikant von der Bevacizumab-Gabe. Für die Gesamtkohorte wurde eine gute Verträglichkeit mit ≥ Grad 3-Toxizitäten von 78,1 % für Chemotherapie plus Bevacizumab gegenüber 68,3 % für Chemotherapie allein beobachtet. Die höhergradigen Bevacizumab typischen Nebenwirkungen lagen in einem einstelligem Prozentbereich (Hypertonie 7,7 % vs. 1,6 %; Proteinurie 1,7 % vs. 0,2 %; gastrointestinale Perforationen 2,2 % vs. 0,7 %) (Hurwitz et al. 2013).
Gute Daten gibt es insbesondere für die Kombination Bevacizumab mit dem Fluoropyrimidinderivat Capecitabin bei Elderly-/geriatrischen Patienten. Zunächst gibt es eine größere Subgruppenanalyse von Price et al. aus der australischen AGITG MAX-Studie, die Bevacizumab in Kombination mit Capecitabin (+/− Mitomycin) untersuchte (Price et al. 2012). In diese Analyse sind n = 99 Patienten im Alter von 75 bis 86 Jahren eingegangen. Komorbiditäten waren entsprechend des Patientenalters hochprävalent (Diabetes 15 %, Hypertonie 56 %, ischämische Kardiomyopathie 15 %, zerebrovaskuläre Erkrankungen/TIA 10 %). Die Gabe von Bevacizumab in Kombination mit Capecitabin hat das progressionsfreie Überleben dieser Patienten in dieser Studie von 5,8 auf 8,8 Monate (p = 0,001) hoch signifikant verbessert. Das Gesamtüberleben war nicht signifikant besser, allerdings erbrachte die Regressionsanalyse keine Interaktion des Alters mit den Endpunkten Gesamtansprechen, progressionsfreies Überleben oder Gesamtüberleben. Auch die Verträglichkeit war in dieser Studie gut, was sich in einer entsprechenden „protocol adherence“ bzw. einer beibehaltenen Dosisintensität von >90 % bei diesen Patienten widerspiegelt (Price et al. 2012).
Die Kombination Bevacizumab mit Capecitabin wurde darüber hinaus in einer großen, randomisierten Phase III-Studie bei Patienten ≥70 Jahre (n = 280, medianes Alter 76 Jahre) untersucht (Cunningham et al. 2013). Die Kombination des VEGF-Antikörpers Bevacizumab mit Capecitabin verbesserte in dieser Studie das progressionsfreie Überleben von 5,1 auf 9,1 Monate hoch signifikant (p < 0,0001). Die Ansprechrate lag für die Kombinationstherapie bei 19 % (Krankheitsstabilisierungsrate: 74 %) und für Capecitabin allein bei 10 % (Krankheitsstabilisierungsrate: 68 %). Das Gesamtüberleben war in dieser Studie nicht signifikant unterschiedlich (p = 0,18), wobei die Power der Avex-Studie nicht für die Beantwortung dieser Frage ausreichte. Die therapieabhängigen ≥ Grad 3 Toxizitäten waren mit 40 % für die Kombination Bevacizumab plus Capecitabin und 22 % für Capecitabin allein moderat (ausgewählte Toxizitäten ≥ Grad 3; Hypertonie: 2 % vs. 1 %; Proteinurie: 1 % vs. 0 %, gastrointestinale Perforation: 0 % vs. 0 %; Venös thromboemboligene Ereignisse: 8 % vs. 4 %; Hand-Fuß-Syndrom: 16 % vs. 7 %) (Cunningham et al. 2013).
Zusammengenommen spricht die belastbare klinische Evidenz und die gute Verträglichkeit für den Einsatz des Antikörpers Bevacizumab in Kombination mit Fluoropyrimidin-haltigen Chemotherapie-Regimen bei älteren Patienten mit metastasiertem colorektalem Karzinom.
Hinsichtlich des VEGF-Rezeptor-Antikörpers Ramucirumab, der bei ebenfalls guter Verträglichkeit in Kombination mit FOLFIRI-Chemotherapie in der Zweitlinien beim metastasierten colorektalen Karzinom zugelassen ist, gibt es gegenwärtig keine Entitäts-spezifischen Elderlystudien (Tabernero et al. 2015).
Die Kombination Bevacizumab mit Fluoropyrimidinen verlängert das progressionsfreie Überleben für Elderly mit metastasiertem colorektalem Karzinom bei gleichzeitig moderatem Toxizitätsprofil.

TAS-102

Für TAS-102 liegen gegenwärtig keine expliziten Elderlydaten vor. In der letzten Therapielinie jedoch bestehen nur wenige Optionen für die betroffenen Patienten mit weiter bestehendem Therapiewunsch. TAS-102 (Trifluridin und Tipiracil) ist ein Kombinationspräparat aus Nukleosidanalogon (Trifluridin) und einem Thymidinphosphorylase-Hemmer (Tipiracil). Trifluridin ist in diesem Zusammenhang das aktive Medikament, das in die DNA replizierender Zellen eingebaut wird. Tipiracil verhindert den raschen Abbau von Trifluridin.
Dieses Medikament ist als per orale Darreichungsform für die Therapie des vorbehandelten colorektalen Karzinoms (Oxaliplatin, Irinotecan, Fluoropyrimidine, EGFR-Antikörper, VEGF[R]-Antikörper) oder bei Unverträglichkeit gegenüber den verfügbaren Substanzen zugelassen. In der letzten Therapielinie führt Tas-102 durch Krankheitsstabilisierung zu einem besseren Gesamtüberleben. Zudem zeigen die Daten auch, dass die Zeit bis zur Verschlechterung des Allgemeinzustandes unter Therapie mit Tas-102 verlängert wird (Mayer et al. 2015). Belastbare Daten zur Lebensqualität liegen aktuell jedoch noch nicht vor.
Die Einnahme von TAS-102 erfolgt 2 × täglich (jeweils 35 mg/m2 KOF) an den Tagen 1–5 und 8–12 (also z. B. jeweils an den Werktagen in den ersten zwei Wochen eines 28-Tage-Zyklus). In der Zulassungsstudie waren passend zu der (aktuell noch begrenzten) klinischen Erfahrung die Toxizitäten moderat (Mayer et al. 2015). Beim Einsatz von TAS-102 ist insbesondere auf die hämatologische Toxizität zu achten (Grad 3/4 Neutropenien: 38 %; Grad 3/4 Anämie: 18 %). Tas-102 kann ohne Dosisanpassung auch bei Patienten mit Niereninsuffizienz (GFR >30 ml/Min.) eingesetzt werden. Dennoch sollte bei älteren Patienten aufgrund der fehlenden Daten und der bisher begrenzten praktischen Erfahrung nur mit großer Vorsicht und unter engmaschigen Kontrollen eingesetzt werden; ggfs. kann auch hier eine langsame Dosiseskalation eine Therapie ermöglichen. Interessant ist, dass nach der aktuellen klinischen Erfahrung nach Progression unter Tas-102 eine erneute Therapie mit zugelassenen Substanzen, i. S. einer „Rechallenge“, im Einzelfall möglich ist.

Ausblick: Immun-Check-Point-Inhibitoren

In 2015 hat eine Arbeit zum Thema Mikrosatelliteninstabilität (MSI) für Aufsehen gesorgt. Die Mikrosatelliteninstabilität wird verursacht durch defiziente DNA-assoziierte Mismatch-Reparaturproteine (Hutchins et al. 2011). Dies spielt unter anderem bei dem autosomal-dominant vererbten Lynch-Syndrom (hereditäres non-polyposis colorektales Karzinom) ätiologisch eine Rolle (Pox et al. 2013). Mismatch-Repair-Defizienz kommt auch sporadisch in insges. ca. 15 % der colorektalen Karzinome vor (Aparicio et al. 2013b). Für Patienten im Stadium II ist das Vorliegen einer Mikrosatelliteninstabilität als prognostisch günstig zu werten (Hutchins et al. 2011).
Interessant ist, dass Mikrosatelliteninstabilität zu einer vermehrten Expression von Neoantigenen zu führen scheint, was wiederum zu einer gesteigerten Immunantwort gegenüber Tumorzellen führt (Le et al. 2015). In einer im New England Journal of Medicine erschienen Arbeit hat eine Arbeitsgruppe Patienten mit metastasiertem colorektalem Karzinom hinsichtlich ihres Mirkosatelliten-Status charakterisiert (Mikrosatelliten stabil, MSS und Mikrosatelliten instabil, MSI) und mit dem PD-1-Blocker Pembrolizumab behandelt. Die Hemmung des „programmed cell death receptors 1“ (PD-1-Rezeptor) durch den Antikörper verhindert dabei die Bindung der Liganden PD-L1 und PD-L2, die einen hemmenden Effekt auf das Immunsystem haben (Cogdill et al. 2017). Hieraus resultiert schließlich eine insgesamt gesteigerte Immunantwort gegenüber Tumorzellen. Diese Therapie führte bei den Patienten mit Mikrosatelliteninstabilität (n = 9) in ca. 40 % zu einem Ansprechen (immune-related objective response) gegenüber 0 % bei MSS Patienten (Le et al. 2015).
Das vermehrte Vorkommen von Neoantigenen bei den MSI Patienten wurde zudem in dieser Arbeit mittels „whole-exome sequencing“ nachgewiesenen (Le et al. 2015). Weitere vielversprechende Immun-Check-Point-Inhibitoren und Wirkstoffkombinationen (PD-1-Antikörper Nivolumab und CTLA-4-Antikörper Ipilimumab) werden gegenwärtig bei stark vorbehandelten Patienten in klinischen Studien eingesetzt. Während in diesen Studien für Nivolumab allein die Gesamtansprechrate bei 31,1 % liegt (Krankheitsstabiliserungsrate: 69 %), scheint die Kombination mit Ipilimumab effektiver zu sein (Gesamtansprechrate: 55 %; Krankheitsstabilisierung ≥12 Wochen: 79 %) (Overman et al. 2017; Andre 2017a). Aufgrund der insgesamt guten Verträglichkeit dieser Medikamente- und auch Medikamentenkombinationen könnte dies zukünftig eine interessante Option für Elderly-Patienten darstellen (Le et al. 2015; Toh et al. 2016). Insbesondere unter dem Aspekt, dass mit zunehmendem Alter die Defizienz der Mismatch-Reparatursysteme bzw. die Mikrosatelliteninstabilität zunimmt (Aparicio et al. 2013b; Arai et al. 2010). So lag in einer Studie die Mikrosatellitenstabilität bei Patienten über 85 Jahren bei 36 % (Aparicio et al. 2013b).
Fakten zur palliativen Chemotherapie
  • Elderly profitieren von der kontinuierlich intravenösen 5-Fluorouracil Applikation ebenso wie jüngere Patienten
  • Capecitabin führt gegenüber der kontinuierlichen 5-Fluoruracilinfusion zu keiner Verbesserung der Lebensqualität bei leicht erhöhten Toxizitäten
  • FOLFIRI ist bei ausgewählten Elderly-Patienten mit gutem Allgemeinzustand effektiv
  • Bei hochbetagten Patienten mit reduziertem Allgemeinzustand sollte Irinotecan mit Vorsicht eingesetzt werden
  • Ein erniedrigter IADL (instrumental activities of daily living) und ein auffälliger Minimental Status scheinen prädiktiv für das Auftreten von höhergradigen Nebenwirkungen unter Irinotecan-haltiger Therapie zu sein
  • Oxaliplatin führt bei Elderly-Patienten nur im Trend zu einem besseren progressionsfreien Überleben
  • Neben einer rationalen prätherapeutischen Patientenselektion (z. B. mittels geriatrischer Assessments) kann eine langsame Dosiseskalation die Verträglichkeit und die Ergebnisse von Kombinationschemotherapien wie FOLFOX und FOLFIRI verbessern
  • Sowohl EGFR- als auch VEGF-Antikörper können aufgrund der guten Verträglichkeit bei älteren Patienten mit metastasiertem colorektalen Karzinom scheinbar ebenso effektiv wie bei jüngeren Patienten eingesetzt werden

Analkarzinom

Die Standardtherapie beim klassischen Analkarzinom ist nach wie vor die simultane Radiochemotherapie mit 5-Fu und Mitomycin C. Weder Modifikationen mit Induktions- oder Erhaltungschemotherapie, noch mit der Kombination 5-Fu und Cisplatin haben zu einer Verbesserung der lokalen Kontrolle oder des DFS geführt. Cetuximab oder andere EGF-Rezeptorantagonisten wurden in Rahmen von Studien nur zusammen mit der simultanen RCT eingesetzt, was zu einem deutlich höherem Nebenwirkungsprofil beigetragen hat, ohne die Wirksamkeit zu erhöhen. Von einem Ansatz mit Bestrahlung und Cetuximab, ähnlich wie bei Plattenepithelkarzinomen im Kopf-Hals-Bereich, wird in der Literatur beim Analkarzinom nichts berichtet (Bonner 2004; Bonner et al. 2010).
Retrospektive Auswertungen zeigen, dass durchaus auch bei Patienten über 80 Jahren eine leitliniengerechte Therapie durchführbar ist, allerdings nur dann, wenn der Allgemeinzustand und die Komorbiditäten dies vertretbar erscheinen lassen (Dale et al. 2017).
Bei Patienten, die von der klinischen Einschätzung her als „grenzwertig Chemotherapie-fähig“ erachtet werden, könnte unter dem Aspekt der lokalen Strahlenverstärkung im Sinne eines Radiosensitizings, zur möglichen Verbesserung des kolostomiefreien Überlebens, eine einmal wöchentliche Applikation eines bei Plattenepithelkarzinomen wirksamen, und bei den Komorbiditäten und der Bestrahlung nicht kontraindizierten Chemotherapeutikums diskutiert werden. Die wöchentliche Gabe ermöglicht ein gutes Reagieren auf ggf. auftretende Toxizitäten. Denkbar wären hier die wöchentliche Gabe von Cisplatin (z. B. 40 mg/m2), Paclitaxel (z. B. 60 mg/m2) oder Vinorelbin (z. B. 15 mg/m2). Daten hierzu finden sich allerdings in der Literatur nicht.
Die alleinige Strahlentherapie bietet zumindest eine Chance auf eine Tumorkontrolle und ein kolostomiefreies Überleben. Allerdings ist die alleinige Strahlentherapie, u. a. bedingt durch hypoxische Areale im Tumor, weniger wirksam als gerade die Radiochemotherapie mit Mitomycin C, das auch in hypoxischen Arealen strahlenverstärkend wirkt, und wahrscheinlich daher beim Analkarzinom in der Radiochemotherapie so wirksam ist. Ein anderer Radiosensitizer im hypoxischen Bereich ist die Tiefenhyperthermie. Daten aus Studien ähnlich wie beim Zervixkarzinom zur Thermoradiotherapie liegen beim Analkarzinom nicht vor (van der Zee und Gonzalez 2002), aber durchaus Studienergebnisse zur Wertigkeit der Hyperthermie beim Analkarzinom. So zeigt eine kleine randomisierte Studie (2 × 25 Patienten), dass die Hinzunahme der Hyperthermie zur Standard-Radiochemotherapie, das kolostomiefreie Überleben von 68 % auf 95,8 % (p =0,01) verbessert (Kouloulias et al. 2005). Somit kann durchaus mit dem älteren Patienten, ohne Kontraindikationen gegen eine Tiefenhyperthermie, wie beispielsweise TEPs oder Schrittmacher, die Therapieoption der Thermoradiotherapie in einsprechenden Zentren (z. B. LMU München, FAU Erlangen, Univ. Tübingen, Charité Berlin, Helios Berlin-Buch, ab 5/2018 auch Klinikum Chemnitz) diskutiert werden.
Literatur
Adam R, Frilling A, Elias D, Laurent C, Ramos E, Capussotti L, Poston GJ, Wicherts DA, de Haas RJ (2010) Liver resection of colorectal metastases in elderly patients. Br J Surg 97(3):366–376. https://​doi.​org/​10.​1002/​bjs.​6889 CrossRefPubMed
Andre T (2017a) Combination of nivolumab (nivo) + ipilimumab (ipi) in the treatment of patients (pts) with deficient DNA mismatch repair (dMMR)/high microsatellite instability (MSI-H) metastatic colorectal cancer (mCRC): CheckMate 142 study. J Clin Oncol 35 (suppl; abstr 3531)
Andre T (2017b) Three versus six months adjuvant oxaliplatin-based chemotherapy for patients with stage III colon cancer: the French participation to the International Duration Evaluation of Adjuvant chemotherapy (IDEA) project. J Clin Oncol 35 (suppl; abstr 3500)
Andre T, Boni C, Mounedji-Boudiaf L, Navarro M, Tabernero J, Hickish T, Topham C, Zaninelli M, Clingan P, Bridgewater J, Tabah-Fisch I, de Gramont A (2004) Oxaliplatin, fluorouracil, and leucovorin as adjuvant treatment for colon cancer. N Engl J Med 350(23):2343–2351. https://​doi.​org/​10.​1056/​NEJMoa032709350/​23/​2343 CrossRefPubMed
Aparicio T, Gargot D, Teillet L, Maillard E, Genet D, Cretin J, Locher C, Bouche O, Breysacher G, Seitz JF, Gasmi M, Stefani L, Ramdani M, Lecomte T, Auby D, Faroux R, Bachet JB, Lepere C, Khemissa F, Sobhani I, Boulat O, Mitry E, Jouve JL (2017) Geriatric factors analyses from FFCD 2001–02 phase III study of first-line chemotherapy for elderly metastatic colorectal cancer patients. Eur J Cancer 74:98–108. https://​doi.​org/​10.​1016/​j.​ejca.​2016.​09.​029, [pii] S0959-8049(16)32475-3CrossRefPubMed
Aparicio T, Jouve JL, Teillet L, Gargot D, Subtil F, Le Brun-Ly V, Cretin J, Locher C, Bouche O, Breysacher G, Charneau J, Seitz JF, Gasmi M, Stefani L, Ramdani M, Lecomte T, Mitry E (2013a) Geriatric factors predict chemotherapy feasibility: ancillary results of FFCD 2001–02 phase III study in first-line chemotherapy for metastatic colorectal cancer in elderly patients. J Clin Oncol 31(11):1464–1470. https://​doi.​org/​10.​1200/​JCO.​2012.​42.​9894 CrossRefPubMed
Aparicio T, Lavau-Denes S, Phelip JM, Maillard E, Jouve JL, Gargot D, Gasmi M, Locher C, Adhoute X, Michel P, Khemissa F, Lecomte T, Provencal J, Breysacher G, Legoux JL, Lepere C, Charneau J, Cretin J, Chone L, Azzedine A, Bouche O, Sobhani I, Bedenne L, Mitry E (2016) Randomized phase III trial in elderly patients comparing LV5FU2 with or without irinotecan for first-line treatment of metastatic colorectal cancer (FFCD 2001–02). Ann Oncol 27(1):121–127. https://​doi.​org/​10.​1093/​annonc/​mdv491 CrossRefPubMed
Aparicio T, Schischmanoff O, Poupardin C, Soufir N, Angelakov C, Barrat C, Levy V, Choudat L, Cucherousset J, Boubaya M, Lagorce C, Guetz GD, Wind P, Benamouzig R (2013b) Deficient mismatch repair phenotype is a prognostic factor for colorectal cancer in elderly patients. Dig Liver Dis 45(3):245–250. https://​doi.​org/​10.​1016/​j.​dld.​2012.​09.​013, [pii] S1590-8658(12)00371-4CrossRefPubMed
Arai T, Kasahara I, Sawabe M, Honma N, Aida J, Tabubo K (2010) Role of methylation of the hMLH1 gene promoter in the development of gastric and colorectal carcinoma in the elderly. Geriatr Gerontol Int 10(Suppl 1):S207–S212. https://​doi.​org/​10.​1111/​j.​1447-0594.​2010.​00590.​xGGI590 CrossRefPubMed
Balducci L, Extermann M (2000) Management of cancer in the older person: a practical approach. Oncologist 5(3):224–237CrossRefPubMed
Beppu N, Kobayashi M, Matsubara N, Noda M, Yamano T, Doi H, Kamikonya N, Kakuno A, Kimura F, Yamanaka N, Yanagi H, Tomita N (2015) Comparison of the pathological response of the mesorectal positive nodes between short-course chemoradiotherapy with delayed surgery and long-course chemoradiotherapy in patients with rectal cancer. Int J Colorectal Dis 30(10):1339–1347. https://​doi.​org/​10.​1007/​s00384-015-2321-8 CrossRefPubMed
Bokemeyer C, Kohne CH, Ciardiello F, Lenz HJ, Heinemann V, Klinkhardt U, Beier F, Duecker K, van Krieken JH, Tejpar S (2015) FOLFOX4 plus cetuximab treatment and RAS mutations in colorectal cancer. Eur J Cancer 51(10):1243–1252. https://​doi.​org/​10.​1016/​j.​ejca.​2015.​04.​007, [pii] S0959-8049(15)00311-1CrossRefPubMed
Bokemeyer C, Van Cutsem E, Rougier P, Ciardiello F, Heeger S, Schlichting M, Celik I, Kohne CH (2012) Addition of cetuximab to chemotherapy as first-line treatment for KRAS wild-type metastatic colorectal cancer: pooled analysis of the CRYSTAL and OPUS randomised clinical trials. Eur J Cancer 48(10):1466–1475. https://​doi.​org/​10.​1016/​j.​ejca.​2012.​02.​057, [pii] S0959-8049(12)00209-2CrossRefPubMed
Bonner JA (2004) Cetuximab prolongs survival in patients with locoregionally advanced squamous cell carcinoma of head and neck: a phase III study of high dose radiation therapy with or without cetuximab. J Clin Oncol 22 (14_suppl, 5507–5507)
Bonner JA, Harari PM, Giralt J, Cohen RB, Jones CU, Sur RK, Raben D, Baselga J, Spencer SA, Zhu J, Youssoufian H, Rowinsky EK, Ang KK (2010) Radiotherapy plus cetuximab for locoregionally advanced head and neck cancer: 5-year survival data from a phase 3 randomised trial, and relation between cetuximab-induced rash and survival. Lancet Oncol 11(1):21–28. https://​doi.​org/​10.​1016/​S1470-2045(09)70311-0 CrossRefPubMed
Bujko K, Nasierowska-Guttmejer A, Wyrwicz L, Malinowska M, Krynski J, Kosakowska E, Rutkowski A, Pietrzak L, Kepka L, Radziszewski J, Olszyna-Serementa M, Bujko M, Danek A, Kryj M, Wydmanski J, Zegarski W, Markiewicz W, Lesniak T, Zygulski I, Porzuczek-Zuziak D, Bebenek M, Maciejczyk A, Polkowski W, Czeremszynska B, Cieslak-Zeranska E, Toczko Z, Radkowski A, Kolodziejski L, Szczepkowski M, Majewski A, Jankowski M (2013) Neoadjuvant treatment for unresectable rectal cancer: an interim analysis of a multicentre randomized study. Radiother Oncol 107(2):171–177. https://​doi.​org/​10.​1016/​j.​radonc.​2013.​03.​001, [pii] S0167-8140(13)00080-7CrossRefPubMed
Bujko K, Nowacki MP, Nasierowska-Guttmejer A, Michalski W, Bebenek M, Pudelko M, Kryj M, Oledzki J, Szmeja J, Sluszniak J, Serkies K, Kladny J, Pamucka M, Kukolowicz P (2004) Sphincter preservation following preoperative radiotherapy for rectal cancer: report of a randomised trial comparing short-term radiotherapy vs. conventionally fractionated radiochemotherapy. Radiother Oncol 72(1):15–24. https://​doi.​org/​10.​1016/​j.​radonc.​2003.​12.​006, [pii] S0167814004000040CrossRefPubMed
Bujko K, Wyrwicz L, Rutkowski A, Malinowska M, Pietrzak L, Krynski J, Michalski W, Oledzki J, Kusnierz J, Zajac L, Bednarczyk M, Szczepkowski M, Tarnowski W, Kosakowska E, Zwolinski J, Winiarek M, Wisniowska K, Partycki M, Beczkowska K, Polkowski W, Stylinski R, Wierzbicki R, Bury P, Jankiewicz M, Paprota K, Lewicka M, Cisel B, Skorzewska M, Mielko J, Bebenek M, Maciejczyk A, Kapturkiewicz B, Dybko A, Hajac L, Wojnar A, Lesniak T, Zygulska J, Jantner D, Chudyba E, Zegarski W, Las-Jankowska M, Jankowski M, Kolodziejski L, Radkowski A, Zelazowska-Omiotek U, Czeremszynska B, Kepka L, Kolb-Sielecki J, Toczko Z, Fedorowicz Z, Dziki A, Danek A, Nawrocki G, Sopylo R, Markiewicz W, Kedzierawski P, Wydmanski J (2016) Long-course oxaliplatin-based preoperative chemoradiation versus 5 x 5 Gy and consolidation chemotherapy for cT4 or fixed cT3 rectal cancer: results of a randomized phase III study. Ann Oncol 27(5):834–842. https://​doi.​org/​10.​1093/​annonc/​mdw062 CrossRefPubMed
Cogdill AP, Andrews MC, Wargo JA (2017) Hallmarks of response to immune checkpoint blockade. Br J Cancer 117(1):1–7. https://​doi.​org/​10.​1038/​bjc.​2017.​136 CrossRefPubMedPubMedCentral
Cunningham D, Lang I, Marcuello E, Lorusso V, Ocvirk J, Shin DB, Jonker D, Osborne S, Andre N, Waterkamp D, Saunders MP (2013) Bevacizumab plus capecitabine versus capecitabine alone in elderly patients with previously untreated metastatic colorectal cancer (AVEX): an open-label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 14(11):1077–1085. https://​doi.​org/​10.​1016/​S1470-2045(13)70154-2 CrossRefPubMed
Dale JE, Sebjornsen S, Leh S, Rosler C, Aaserud S, Moller B, Fluge O, Erichsen C, Nadipour S, Korner H, Pfeffer F, Dahl O (2017) Multimodal therapy is feasible in elderly anal cancer patients. Acta Oncol 56(1):81–87. https://​doi.​org/​10.​1080/​0284186X.​2016.​1244356 CrossRefPubMed
Dale W, Mohile SG, Eldadah BA, Trimble EL, Schilsky RL, Cohen HJ, Muss HB, Schmader KE, Ferrell B, Extermann M, Nayfield SG, Hurria A (2012) Biological, clinical, and psychosocial correlates at the interface of cancer and aging research. J Natl Cancer Inst 104(8):581–589. https://​doi.​org/​10.​1093/​jnci/​djs145 CrossRefPubMedPubMedCentral
Dekker JW, Gooiker GA, Bastiaannet E, van den Broek CB, van der Geest LG, van de Velde CJ, Tollenaar RA, Liefers GJ (2014) Cause of death the first year after curative colorectal cancer surgery; a prolonged impact of the surgery in elderly colorectal cancer patients. Eur J Surg Oncol 40(11):1481–1487. https://​doi.​org/​10.​1016/​j.​ejso.​2014.​05.​010, [pii] S0748-7983(14)00468-5CrossRefPubMed
Di Benedetto F, Berretta M, D’Amico G, Montalti R, De Ruvo N, Cautero N, Guerrini GP, Ballarin R, Spaggiari M, Tarantino G, Di Sandro S, Pecchi A, Luppi G, Gerunda GE (2011) Liver resection for colorectal metastases in older adults: a paired matched analysis. J Am Geriatr Soc 59(12):2282–2290. https://​doi.​org/​10.​1111/​j.​1532-5415.​2011.​03734.​x CrossRefPubMed
Diaz-Nieto R, Fenwick S, Malik H, Poston G (2017) Defining the optimal use of ablation for metastatic colorectal cancer to the liver without high-level evidence. Curr Treat Options Oncol 18(2):8. https://​doi.​org/​10.​1007/​s11864-017-0452-6 CrossRefPubMed
Douillard JY, Siena S, Cassidy J, Tabernero J, Burkes R, Barugel M, Humblet Y, Bodoky G, Cunningham D, Jassem J, Rivera F, Kocakova I, Ruff P, Blasinska-Morawiec M, Smakal M, Canon JL, Rother M, Oliner KS, Tian Y, Xu F, Sidhu R (2014) Final results from PRIME: randomized phase III study of panitumumab with FOLFOX4 for first-line treatment of metastatic colorectal cancer. Ann Oncol 25(7):1346–1355. https://​doi.​org/​10.​1093/​annonc/​mdu141 CrossRefPubMed
Erlandsson J, Holm T, Pettersson D, Berglund A, Cedermark B, Radu C, Johansson H, Machado M, Hjern F, Hallbook O, Syk I, Glimelius B, Martling A (2017) Optimal fractionation of preoperative radiotherapy and timing to surgery for rectal cancer (Stockholm III): a multicentre, randomised, non-blinded, phase 3, non-inferiority trial. Lancet Oncol 18(3):336–346. https://​doi.​org/​10.​1016/​S1470-2045(17)30086-4 CrossRefPubMed
Extermann M (2005) Geriatric assessment with focus on instrument selectivity for outcomes. Cancer J 11(6):474–480CrossRefPubMed
Extermann M, Boler I, Reich RR, Lyman GH, Brown RH, DeFelice J, Levine RM, Lubiner ET, Reyes P, Schreiber FJ 3rd, Balducci L (2012) Predicting the risk of chemotherapy toxicity in older patients: the Chemotherapy Risk Assessment Scale for High-Age Patients (CRASH) score. Cancer 118(13):3377–3386. https://​doi.​org/​10.​1002/​cncr.​26646 CrossRefPubMed
Faiz O, Haji A, Bottle A, Clark SK, Darzi AW, Aylin P (2011) Elective colonic surgery for cancer in the elderly: an investigation into postoperative mortality in English NHS hospitals between 1996 and 2007. Colorectal Dis 13(7):779–785. https://​doi.​org/​10.​1111/​j.​1463-1318.​2010.​02290.​xCDI2290 CrossRefPubMed
Fietkau R, Rodel C, Hohenberger W, Raab R, Hess C, Liersch T, Becker H, Wittekind C, Hutter M, Hager E, Karstens J, Ewald H, Christen N, Jagoditsch M, Martus P, Sauer R (2007) Rectal cancer delivery of radiotherapy in adequate time and with adequate dose is influenced by treatment center, treatment schedule, and gender and is prognostic parameter for local control: results of study CAO/ARO/AIO-94. Int J Radiat Oncol Biol Phys 67(4):1008–1019. https://​doi.​org/​10.​1016/​j.​ijrobp.​2006.​10.​020, [pii] S0360-3016(06)03349-9CrossRefPubMed
Fietkau R, Zettl H, Klocking S, Kundt G (2004) Incidence, therapy and prognosis of colorectal cancer in different age groups. A population-based cohort study of the Rostock Cancer Registry. Strahlenther Onkol 180(8):478–487. https://​doi.​org/​10.​1007/​s00066-004-1260-z CrossRefPubMed
Folprecht G (2010) Cetuximab and 1st-line chemotherapy in elderly and younger patients with metastatic colorectal cancer (MCRC): a pooled analysis of the crystal and opus studies. Ann Oncol 21(Suppl 8):195
Folprecht G, Cunningham D, Ross P, Glimelius B, Di Costanzo F, Wils J, Scheithauer W, Rougier P, Aranda E, Hecker H, Kohne CH (2004) Efficacy of 5-fluorouracil-based chemotherapy in elderly patients with metastatic colorectal cancer: a pooled analysis of clinical trials. Ann Oncol 15(9):1330–1338. https://​doi.​org/​10.​1093/​annonc/​mdh34415/​9/​1330 CrossRefPubMed
Folprecht G, Gruenberger T, Bechstein W, Raab HR, Weitz J, Lordick F, Hartmann JT, Stoehlmacher-Williams J, Lang H, Trarbach T, Liersch T, Ockert D, Jaeger D, Steger U, Suedhoff T, Rentsch A, Kohne CH (2014) Survival of patients with initially unresectable colorectal liver metastases treated with FOLFOX/cetuximab or FOLFIRI/cetuximab in a multidisciplinary concept (CELIM study). Ann Oncol 25(5):1018–1025. https://​doi.​org/​10.​1093/​annonc/​mdu088 CrossRefPubMed
Folprecht G, Seymour MT, Saltz L, Douillard JY, Hecker H, Stephens RJ, Maughan TS, Van Cutsem E, Rougier P, Mitry E, Schubert U, Kohne CH (2008) Irinotecan/fluorouracil combination in first-line therapy of older and younger patients with metastatic colorectal cancer: combined analysis of 2,691 patients in randomized controlled trials. J Clin Oncol 26(9):1443–1451. https://​doi.​org/​10.​1200/​JCO.​2007.​14.​050926/​9/​1443 CrossRefPubMed
Fong Y, Fortner J, Sun RL, Brennan MF, Blumgart LH (1999) Clinical score for predicting recurrence after hepatic resection for metastatic colorectal cancer: analysis of 1001 consecutive cases. Ann Surg 230(3):309–318; discussion 318–321CrossRefPubMedPubMedCentral
Francois E, Berdah JF, Chamorey E, Lesbats G, Teissier E, Codoul JF, Badetti JL, Hebert C, Mari V (2008) Use of the folinic acid/5-fluorouracil/irinotecan (FOLFIRI 1) regimen in elderly patients as a first-line treatment for metastatic colorectal cancer: a Phase II study. Cancer Chemother Pharmacol 62(6):931–936. https://​doi.​org/​10.​1007/​s00280-008-0681-2 CrossRefPubMed
Frasson M, Braga M, Vignali A, Zuliani W, Di Carlo V (2008) Benefits of laparoscopic colorectal resection are more pronounced in elderly patients. Dis Colon Rectum 51(3):296–300. https://​doi.​org/​10.​1007/​s10350-007-9124-0 CrossRefPubMed
Gibbs P, Gebski V, Van Buskirk M, Thurston K, Cade DN, Van Hazel GA (2014) Selective Internal Radiation Therapy (SIRT) with yttrium-90 resin microspheres plus standard systemic chemotherapy regimen of FOLFOX versus FOLFOX alone as first-line treatment of non-resectable liver metastases from colorectal cancer: the SIRFLOX study. BMC Cancer 14:897. https://​doi.​org/​10.​1186/​1471-2407-14-897 CrossRefPubMedPubMedCentral
Gill S, Loprinzi CL, Sargent DJ, Thome SD, Alberts SR, Haller DG, Benedetti J, Francini G, Shepherd LE, Francois Seitz J, Labianca R, Chen W, Cha SS, Heldebrant MP, Goldberg RM (2004) Pooled analysis of fluorouracil-based adjuvant therapy for stage II and III colon cancer: who benefits and by how much? J Clin Oncol 22(10):1797–1806. https://​doi.​org/​10.​1200/​JCO.​2004.​09.​059 CrossRefPubMed
van Hazel GA, Heinemann V, Sharma NK, Findlay MP, Ricke J, Peeters M, Perez D, Robinson BA, Strickland AH, Ferguson T, Rodriguez J, Kroning H, Wolf I, Ganju V, Walpole E, Boucher E, Tichler T, Shacham-Shmueli E, Powell A, Eliadis P, Isaacs R, Price D, Moeslein F, Taieb J, Bower G, Gebski V, Van Buskirk M, Cade DN, Thurston K, Gibbs P (2016) SIRFLOX: randomized phase III trial comparing first-line mFOLFOX6 (Plus or Minus Bevacizumab) versus mFOLFOX6 (Plus or Minus Bevacizumab) plus selective internal radiation therapy in patients with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 34(15):1723–1731. https://​doi.​org/​10.​1200/​JCO.​2015.​66.​1181 CrossRefPubMed
Hurwitz HI, Tebbutt NC, Kabbinavar F, Giantonio BJ, Guan ZZ, Mitchell L, Waterkamp D, Tabernero J (2013) Efficacy and safety of bevacizumab in metastatic colorectal cancer: pooled analysis from seven randomized controlled trials. Oncologist 18(9):1004–1012. https://​doi.​org/​10.​1634/​theoncologist.​2013-0107 CrossRefPubMedPubMedCentral
Hutchins G, Southward K, Handley K, Magill L, Beaumont C, Stahlschmidt J, Richman S, Chambers P, Seymour M, Kerr D, Gray R, Quirke P (2011) Value of mismatch repair, KRAS, and BRAF mutations in predicting recurrence and benefits from chemotherapy in colorectal cancer. J Clin Oncol 29(10):1261–1270. https://​doi.​org/​10.​1200/​JCO.​2010.​30.​1366 CrossRefPubMed
Jehn CF, Boning L, Kroning H, Possinger K, Luftner D (2012) Cetuximab-based therapy in elderly comorbid patients with metastatic colorectal cancer. Br J Cancer 106(2):274–278. https://​doi.​org/​10.​1038/​bjc.​2011.​554 CrossRefPubMedPubMedCentral
Kapiteijn E, Marijnen CA, Nagtegaal ID, Putter H, Steup WH, Wiggers T, Rutten HJ, Pahlman L, Glimelius B, van Krieken JH, Leer JW, van de Velde CJ (2001) Preoperative radiotherapy combined with total mesorectal excision for resectable rectal cancer. N Engl J Med 345(9):638–646. https://​doi.​org/​10.​1056/​NEJMoa010580 CrossRefPubMed
Klautke G, Kuchenmeister U, Foitzik T, Ludwig K, Semrau S, Prall F, Klar E, Fietkau R (2007) Intensified irinotecan-based neoadjuvant chemoradiotherapy in rectal cancer: four consecutive designed studies to minimize acute toxicity and to optimize efficacy measured by pathologic complete response. Radiother Oncol 85(3):379–384. https://​doi.​org/​10.​1016/​j.​radonc.​2007.​10.​042, [pii] S0167-8140(07)00551-8CrossRefPubMed
Klautke G, Sauer R (2014) Neoadjuvant short-course radiotherapy followed by chemotherapy or simultaneous radiochemotherapy for local unresectable rectal cancer. Strahlenther Onkol 190(3):317–318. https://​doi.​org/​10.​1007/​s00066-013-0549-1 CrossRefPubMed
Kouloulias V, Plataniotis G, Kouvaris J, Dardoufas C, Gennatas C, Uzunoglu N, Papavasiliou C, Vlahos L (2005) Chemoradiotherapy combined with intracavitary hyperthermia for anal cancer: feasibility and long-term results from a phase II randomized trial. Am J Clin Oncol 28(1):91–99CrossRefPubMed
Kurian A, Suryadevara S, Ramaraju D, Gallagher S, Hofmann M, Kim S, Zebley M, Fassler S (2011) In-hospital and 6-month mortality rates after open elective vs open emergent colectomy in patients older than 80 years. Dis Colon Rectum 54(4):467–471. https://​doi.​org/​10.​1007/​DCR.​0b013e3182060904​, [pii] 00003453-201104000-00012CrossRefPubMed
Le DT, Uram JN, Wang H, Bartlett BR, Kemberling H, Eyring AD, Skora AD, Luber BS, Azad NS, Laheru D, Biedrzycki B, Donehower RC, Zaheer A, Fisher GA, Crocenzi TS, Lee JJ, Duffy SM, Goldberg RM, de la Chapelle A, Koshiji M, Bhaijee F, Huebner T, Hruban RH, Wood LD, Cuka N, Pardoll DM, Papadopoulos N, Kinzler KW, Zhou S, Cornish TC, Taube JM, Anders RA, Eshleman JR, Vogelstein B, Diaz LA Jr (2015) PD-1 Blockade in Tumors with Mismatch-Repair Deficiency. N Engl J Med 372(26):2509–2520. https://​doi.​org/​10.​1056/​NEJMoa1500596 CrossRefPubMedPubMedCentral
Lorimer PD, Motz BM, Kirks RC, Boselli DM, Walsh KK, Prabhu RS, Hill JS, Salo JC (2017) Pathologic complete response rates after neoadjuvant treatment in rectal cancer: an analysis of the national cancer database. Ann Surg Oncol 24(8):2095–2103. https://​doi.​org/​10.​1245/​s10434-017-5873-8 CrossRefPubMed
Louis DJ, Hsu A, Brand MI, Saclarides TJ (2009) Morbidity and mortality in octogenarians and older undergoing major intestinal surgery. Dis Colon Rectum 52(1):59–63. https://​doi.​org/​10.​1007/​DCR.​0b013e31819754d4​, [pii] 00003453-200901000-00010CrossRefPubMed
Mayer RJ, Van Cutsem E, Falcone A, Yoshino T, Garcia-Carbonero R, Mizunuma N, Yamazaki K, Shimada Y, Tabernero J, Komatsu Y, Sobrero A, Boucher E, Peeters M, Tran B, Lenz HJ, Zaniboni A, Hochster H, Cleary JM, Prenen H, Benedetti F, Mizuguchi H, Makris L, Ito M, Ohtsu A (2015) Randomized trial of TAS-102 for refractory metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 372(20):1909–1919. https://​doi.​org/​10.​1056/​NEJMoa1414325 CrossRefPubMed
McCleary NJ, Meyerhardt JA, Green E, Yothers G, de Gramont A, Van Cutsem E, O’Connell M, Twelves CJ, Saltz LB, Haller DG, Sargent DJ (2013) Impact of age on the efficacy of newer adjuvant therapies in patients with stage II/III colon cancer: findings from the ACCENT database. J Clin Oncol 31(20):2600–2606. https://​doi.​org/​10.​1200/​JCO.​2013.​49.​6638 CrossRefPubMedPubMedCentral
Mitry E, Bouvier AM, Esteve J, Faivre J (2005) Improvement in colorectal cancer survival: a population-based study. Eur J Cancer 41(15):2297–2303. https://​doi.​org/​10.​1016/​j.​ejca.​2005.​01.​028, [pii] S0959-8049(05)00564-2CrossRefPubMed
Overman MJ, McDermott R, Leach JL, Lonardi S, Lenz HJ, Morse MA, Desai J, Hill A, Axelson M, Moss RA, Goldberg MV, Cao ZA, Ledeine JM, Maglinte GA, Kopetz S, Andre T (2017) Nivolumab in patients with metastatic DNA mismatch repair-deficient or microsatellite instability-high colorectal cancer (CheckMate 142): an open-label, multicentre, phase 2 study. Lancet Oncol. doi:10.​1016/​S1470-2045(17)30422-9 PubMed
Papamichael D, Audisio RA, Glimelius B, de Gramont A, Glynne-Jones R, Haller D, Kohne CH, Rostoft S, Lemmens V, Mitry E, Rutten H, Sargent D, Sastre J, Seymour M, Starling N, Van Cutsem E, Aapro M (2015) Treatment of colorectal cancer in older patients: International Society of Geriatric Oncology (SIOG) consensus recommendations 2013. Ann Oncol 26(3):463–476. doi:10.​1093/​annonc/​mdu253 CrossRefPubMed
Popescu RA, Norman A, Ross PJ, Parikh B, Cunningham D (1999) Adjuvant or palliative chemotherapy for colorectal cancer in patients 70 years or older. J Clin Oncol 17(8):2412–2418. https://​doi.​org/​10.​1200/​JCO.​1999.​17.​8.​2412 CrossRefPubMed
Pox C, Aretz S, Bischoff SC, Graeven U, Hass M, Heussner P, Hohenberger W, Holstege A, Hubner J, Kolligs F, Kreis M, Lux P, Ockenga J, Porschen R, Post S, Rahner N, Reinacher-Schick A, Riemann JF, Sauer R, Sieg A, Scheppach W, Schmitt W, Schmoll HJ, Schulmann K, Tannapfel A, Schmiegel W (2013) S3-guideline colorectal cancer version 1.0. Z Gastroenterol 51(8):753–854. https://​doi.​org/​10.​1055/​s-0033-1350264 CrossRefPubMed
Price TJ, Zannino D, Wilson K, Simes RJ, Cassidy J, Van Hazel GA, Robinson BA, Broad A, Ganju V, Ackland SP, Tebbutt NC (2012) Bevacizumab is equally effective and no more toxic in elderly patients with advanced colorectal cancer: a subgroup analysis from the AGITG MAX trial: an international randomised controlled trial of Capecitabine, Bevacizumab and Mitomycin C. Ann Oncol 23(6):1531–1536. https://​doi.​org/​10.​1093/​annonc/​mdr488 CrossRefPubMed
Ruers T, Punt C, Van Coevorden F, Pierie JP, Borel-Rinkes I, Ledermann JA, Poston G, Bechstein W, Lentz MA, Mauer M, Van Cutsem E, Lutz MP, Nordlinger B (2012) Radiofrequency ablation combined with systemic treatment versus systemic treatment alone in patients with non-resectable colorectal liver metastases: a randomized EORTC Intergroup phase II study (EORTC 40004). Ann Oncol 23(10):2619–2626. https://​doi.​org/​10.​1093/​annonc/​mds053 CrossRefPubMedPubMedCentral
Rutten HJ, den Dulk M, Lemmens VE, van de Velde CJ, Marijnen CA (2008) Controversies of total mesorectal excision for rectal cancer in elderly patients. Lancet Oncol 9(5):494–501. https://​doi.​org/​10.​1016/​S1470-2045(08)70129-3 CrossRefPubMed
Sanoff HK, Carpenter WR, Sturmer T, Goldberg RM, Martin CF, Fine JP, McCleary NJ, Meyerhardt JA, Niland J, Kahn KL, Schymura MJ, Schrag D (2012) Effect of adjuvant chemotherapy on survival of patients with stage III colon cancer diagnosed after age 75 years. J Clin Oncol 30(21):2624–2634. https://​doi.​org/​10.​1200/​JCO.​2011.​41.​1140 CrossRefPubMedPubMedCentral
Sargent DJ, Goldberg RM, Jacobson SD, Macdonald JS, Labianca R, Haller DG, Shepherd LE, Seitz JF, Francini G (2001) A pooled analysis of adjuvant chemotherapy for resected colon cancer in elderly patients. N Engl J Med 345(15):1091–1097. https://​doi.​org/​10.​1056/​NEJMoa010957 CrossRefPubMed
Sargent DJ, Patiyil S, Yothers G, Haller DG, Gray R, Benedetti J, Buyse M, Labianca R, Seitz JF, O’Callaghan CJ, Francini G, Grothey A, O’Connell M, Catalano PJ, Kerr D, Green E, Wieand HS, Goldberg RM, de Gramont A (2007) End points for colon cancer adjuvant trials: observations and recommendations based on individual patient data from 20,898 patients enrolled onto 18 randomized trials from the ACCENT Group. J Clin Oncol 25(29):4569–4574. https://​doi.​org/​10.​1200/​JCO.​2006.​10.​4323 CrossRefPubMed
Sastre J, Aranda E, Gravalos C, Massuti B, Varella-Garcia M, Rivera F, Soler G, Carrato A, Manzano JL, Diaz-Rubio E, Hidalgo M (2011) First-line single-agent cetuximab in elderly patients with metastatic colorectal cancer. A phase II clinical and molecular study of the Spanish group for digestive tumor therapy (TTD). Crit Rev Oncol Hematol 77(1):78–84. https://​doi.​org/​10.​1016/​j.​critrevonc.​2009.​11.​005, [pii] S1040-8428(09)00229-7CrossRefPubMed
Sastre J, Massuti B, Pulido G, Guillen-Ponce C, Benavides M, Manzano JL, Reboredo M, Rivera F, Gravalos C, Safont MJ, Martinez Villacampa M, Llovet P, Dotor E, Diaz-Rubio E, Aranda E (2015) First-line single-agent panitumumab in frail elderly patients with wild-type KRAS metastatic colorectal cancer and poor prognostic factors: a phase II study of the Spanish Cooperative Group for the Treatment of Digestive Tumours. Eur J Cancer 51(11):1371–1380. https://​doi.​org/​10.​1016/​j.​ejca.​2015.​04.​013, [pii] S0959-8049(15)00349-4CrossRefPubMed
Scheithauer W, McKendrick J, Begbie S, Borner M, Burns WI, Burris HA, Cassidy J, Jodrell D, Koralewski P, Levine EL, Marschner N, Maroun J, Garcia-Alfonso P, Tujakowski J, Van Hazel G, Wong A, Zaluski J, Twelves C (2003) Oral capecitabine as an alternative to i.v. 5-fluorouracil-based adjuvant therapy for colon cancer: safety results of a randomized, phase III trial. Ann Oncol 14(12):1735–1743CrossRefPubMed
Schiffmann L, Klautke G, Wedermann N, Gock M, Prall F, Fietkau R, Rau B, Klar E (2013) Prognosis of rectal cancer patients improves with downstaging by intensified neoadjuvant radiochemotherapy – a matched pair analysis. BMC Cancer 13:388. https://​doi.​org/​10.​1186/​1471-2407-13-388 CrossRefPubMedPubMedCentral
Schmoll HJ, Tabernero J, Maroun J, de Braud F, Price T, Van Cutsem E, Hill M, Hoersch S, Rittweger K, Haller DG (2015) Capecitabine plus oxaliplatin compared with fluorouracil/folinic acid as adjuvant therapy for stage III colon cancer: final results of the NO16968 randomized controlled phase III trial. J Clin Oncol. doi:10.​1200/​JCO.​2015.​60.​9107 PubMedCentral
Schrag D (2016) The relationship between primary tumor sidedness and prognosis in colorectal cancer. J Clin Oncol 34 (suppl; abstr 3505)
Schwartzberg LS, Rivera F, Karthaus M, Fasola G, Canon JL, Hecht JR, Yu H, Oliner KS, Go WY (2014) PEAK: a randomized, multicenter phase II study of panitumumab plus modified fluorouracil, leucovorin, and oxaliplatin (mFOLFOX6) or bevacizumab plus mFOLFOX6 in patients with previously untreated, unresectable, wild-type KRAS exon 2 metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 32(21):2240–2247. https://​doi.​org/​10.​1200/​JCO.​2013.​53.​2473 CrossRefPubMed
Seymour MT, Thompson LC, Wasan HS, Middleton G, Brewster AE, Shepherd SF, O’Mahony MS, Maughan TS, Parmar M, Langley RE (2011) Chemotherapy options in elderly and frail patients with metastatic colorectal cancer (MRC FOCUS 2): an open-label, randomised factorial trial. Lancet 377(9779):1749–1759. https://​doi.​org/​10.​1016/​S0140-6736(11)60399-1 CrossRefPubMedPubMedCentral
Tabernero J, Yoshino T, Cohn AL, Obermannova R, Bodoky G, Garcia-Carbonero R, Ciuleanu TE, Portnoy DC, Van Cutsem E, Grothey A, Prausova J, Garcia-Alfonso P, Yamazaki K, Clingan PR, Lonardi S, Kim TW, Simms L, Chang SC, Nasroulah F (2015) Ramucirumab versus placebo in combination with second-line FOLFIRI in patients with metastatic colorectal carcinoma that progressed during or after first-line therapy with bevacizumab, oxaliplatin, and a fluoropyrimidine (RAISE): a randomised, double-blind, multicentre, phase 3 study. Lancet Oncol 16(5):499–508. https://​doi.​org/​10.​1016/​S1470-2045(15)70127-0 CrossRefPubMed
Takeda A, Sanuki N, Kunieda E (2014) Role of stereotactic body radiotherapy for oligometastasis from colorectal cancer. World J Gastroenterol 20(15):4220–4229. https://​doi.​org/​10.​3748/​wjg.​v20.​i15.​4220 CrossRefPubMedPubMedCentral
Tejpar S, Stintzing S, Ciardiello F, Tabernero J, Van Cutsem E, Beier F, Esser R, Lenz HJ, Heinemann V (2016) Prognostic and predictive relevance of primary tumor location in patients with RAS wild-type metastatic colorectal cancer: retrospective analyses of the CRYSTAL and FIRE-3 trials. JAMA Oncol. https://​doi.​org/​10.​1001/​jamaoncol.​2016.​37972565703
Thermann P, Seufferlein T (2010) Aktuelle Therapie des Kolonkarzinoms. Der Gastroenterologe 5(1):57–71. https://​doi.​org/​10.​1007/​s11377-009-0387-y CrossRef
Toh JW, de Souza P, Lim SH, Singh P, Chua W, Ng W, Spring KJ (2016) The potential value of immunotherapy in colorectal cancers: review of the evidence for programmed death-1 inhibitor therapy. Clin Colorectal Cancer 15(4):285–291. https://​doi.​org/​10.​1016/​j.​clcc.​2016.​07.​007, [pii] S1533-0028(16)30108-6CrossRefPubMed
Tomlinson JS, Jarnagin WR, DeMatteo RP, Fong Y, Kornprat P, Gonen M, Kemeny N, Brennan MF, Blumgart LH, D’Angelica M (2007) Actual 10-year survival after resection of colorectal liver metastases defines cure. J Clin Oncol 25(29):4575–4580. https://​doi.​org/​10.​1200/​JCO.​2007.​11.​0833, [pii] 25/29/4575CrossRefPubMed
Tournigand C, Andre T, Bonnetain F, Chibaudel B, Lledo G, Hickish T, Tabernero J, Boni C, Bachet JB, Teixeira L, de Gramont A (2012) Adjuvant therapy with fluorouracil and oxaliplatin in stage II and elderly patients (between ages 70 and 75 years) with colon cancer: subgroup analyses of the Multicenter International Study of Oxaliplatin, Fluorouracil, and Leucovorin in the Adjuvant Treatment of Colon Cancer trial. J Clin Oncol 30(27):3353–3360. https://​doi.​org/​10.​1200/​JCO.​2012.​42.​5645 CrossRefPubMed
Twelves C, Scheithauer W, McKendrick J, Seitz JF, Van Hazel G, Wong A, Diaz-Rubio E, Gilberg F, Cassidy J (2012) Capecitabine versus 5-fluorouracil/folinic acid as adjuvant therapy for stage III colon cancer: final results from the X-ACT trial with analysis by age and preliminary evidence of a pharmacodynamic marker of efficacy. Ann Oncol 23(5):1190–1197. https://​doi.​org/​10.​1093/​annonc/​mdr366 CrossRefPubMed
Yamano T, Yamauchi S, Kimura K, Babaya A, Hamanaka M, Kobayashi M, Fukumoto M, Tsukamoto K, Noda M, Tomita N, Sugihara K (2017) Influence of age and comorbidity on prognosis and application of adjuvant chemotherapy in elderly Japanese patients with colorectal cancer: a retrospective multicentre study. Eur J Cancer 81:90–101. https://​doi.​org/​10.​1016/​j.​ejca.​2017.​05.​024, [pii] S0959-8049(17)30979-6CrossRefPubMed
Yothers G, O’Connell MJ, Allegra CJ, Kuebler JP, Colangelo LH, Petrelli NJ, Wolmark N (2011) Oxaliplatin as adjuvant therapy for colon cancer: updated results of NSABP C-07 trial, including survival and subset analyses. J Clin Oncol 29(28):3768–3774. https://​doi.​org/​10.​1200/​JCO.​2011.​36.​4539 CrossRefPubMedPubMedCentral
van der Zee J, Gonzalez GD (2002) The Dutch Deep Hyperthermia Trial: results in cervical cancer. Int J Hyperthermia 18(1):1–12CrossRefPubMed