Klinische Neurologie
Autoren
Torsten Kraya und Stephan Zierz

Myotonien und Ionenkanalerkrankungen

Die Myotonie präsentiert sich klinisch als verzögerte Muskelrelaxation nach Ende einer willkürlichen Muskelanspannung oder als reizinduzierte tonische Kontraktion. Allerdings besteht nicht bei jeder myotonen Erkrankung eine klinische Myotonie. Die im EMG nachgewiesenen myotonen Entladungsserien sind da spezifischer. Allerdings sind diese EMG-Veränderungen nicht ausschließlich bei Myotonien nachweisbar, sondern finden sich auch bei anderen Erkrankungen, wie z. B. anderen Myopathien (myofibrillären Myopathien, IBM, Glykogenose Typ 2, maligne Hyperthermie) oder auch neurogenen Prozessen.
Die Myotonie präsentiert sich klinisch als verzögerte Muskelrelaxation nach Ende einer willkürlichen Muskelanspannung oder als reizinduzierte tonische Kontrakt/ion. Allerdings besteht nicht bei jeder myotonen Erkrankung eine klinische Myotonie. Die im EMG nachgewiesenen myotonen Entladungsserien sind da spezifischer. Allerdings sind diese EMG-Veränderungen nicht ausschließlich bei Myotonien nachweisbar, sondern finden sich auch bei anderen Erkrankungen , wie z. B. anderen Myopathien (myofibrilläre Myopathien, Einschlusskörpermyositis, Glykogenose Typ 2, maligne Hyperthermie) oder auch neurogenen Prozessen.

Grundlagen

Klassifikation
Im Verlauf entstand eine neue Klassifikation dieser Erkrankungen, die pathogenetisch teilweise Zusammenhänge zu den episodischen periodischen Lähmungen aufweisen. Dabei werden die multisystemischen und progredienten Formen der myotonen Dystrophie Curschmann-Steinert (Dystrophia myotonica Typ 1, DM1) und der proximalen myotonen Myopathie (PROMM, DM2) von den nichtdystrophen und nichtprogredienten Formen wie Myotonia congenita und Paramyotonia congenita, anderen Erkrankungen mit myotonen Symptomen und den verschiedenen dyskaliämischen Lähmungen unterschieden.
Zusammengefasst wird die letzte Gruppe als muskuläre Ionenkanalerkrankungen. In dieser Krankheitsgruppe werden die verschiedenen Phänotypen entsprechend dem betroffenen Ionenkanal (Chloridkanal, Natriumkanal, Kalziumkanal, Kaliumkanal) klassifiziert (Tab. 1).
Tab. 1
Klassifikation der Myotonien und Ionenkanalerkrankungen
Erkrankung
Erbgang
Gendefekt
Progrediente multisystemische Myotonien
Myotone Dystrophie 1 (DM1):
Myotone Dystrophie Curschmann-Steinert
AD
Trinukleotid-Expansion, Gen für Myotonin-Protein-Kinase, Chromosom 19q13
Myotone Dystrophie 2 (DM2):
PROMM
AD
Tetranukleotid-Expansion, Gen für Zinkfinger-Protein 9, Chromosom 3q21
Muskuläre Ionenkanalerkrankungen: Myotonien und periodische Lähmungen
Chloridkanalkrankheiten
  
Myotonia congenita Typ Thomson
AD
Mutationen im Chloridkanal-Gen CLCN1
Myotonia congenita Typ Becker
AR
Mutationen im Chloridkanal-Gen CLCN1
Natriumkanalkrankheiten
  
Paramyotonica congenita
AD
Mutationen im Natriumkanal-Gen SCN4A
Hyperkaliämische periodische Paralyse
AD
Mutationen im Natriumkanal-Gen SCN4A
Kaliumsensitive Myotonie
AD
Mutationen im Natriumkanal-Gen SCN4A
Hypokaliämische periodische Paralyse Typ 2
AD
Mutationen im Natriumkanal-Gen SCN4A
Kalziumkanalkrankheiten
  
Hypokaliämische periodische Paralyse Typ 1
AD
Mutationen im Kalziumkanal-Gen CACNL1A3
Kaliumkanalkrankheiten
  
Andersen-Syndrom
AD
Mutationen im Kaliumkanal-Gen KCNJ2
Hypokaliämische periodische Paralyse (evtl. azidose-getriggert)
AD
Mutationen im Kaliumkanal-Gen KCNE3
Andere Erkrankungen mit myotonen Symptomen
Chondrodystrophische Myotonie
(Schwartz-Jampel-Syndrom)
AR
Mutationen im Perlecan-Gen
Störungen des Nervensystems mit myotonieähnlichen Symptomen
(Isaacs-Syndrom)
Sporadisch
Kein Gendefekt (Antikörper gegen Kaliumkanäle)
AD autosomal-dominant, AR autosomal-rezessiv
Progrediente (dystrophische) multisystemische Myotonien: Zu dieser Gruppe werden die myotone Dstrophie Typ 1 Curschmann-Steinert (DM1) und die proximale myotone Myopathie (DM2, PROMM) gezählt, bei denen sekundär die Expression von Genen betroffen ist, die für Ionenkanäle kodieren.
Die nichtprogredienten (nichtdystrophischen) Myotonien zeigen keine Systembeteiligung. Der verminderten Relaxation liegt ein genetisch determinierter Ionenkanaldefekt zugrunde; dieser führt zu einer vermehrten Depolarisation oder Repolarisation. Die Vererbung kann autosomal-dominant oder -rezessiv erfolgen.
Die periodischen Lähmungen zeigen auch keine Systembeteiligung und beruhen auch auf erblichen Defekten von Ionenkanälen.
Die myotonieähnlichen Erkrankungen umfassen die Neuromyotonie (Isaacs-Syndrom), diese beruht auf Antikörpern gegen Kaliumkanälen.
Das Schwarz-Jampel-Syndrom ist eine familiäre Erkrankung mit myotonieähnlichen Symptome sowie Skelettdeformitäten und beruht auf einer Mutation im Gen für Perlecan.
Klinik
Eine episodisch auftretende krampfartige Muskelschwäche mit oder ohne Myotonie sollte zwingend an eine Myotonie oder Ionenkanalerkrankung denken lassen.
Die Myotonie kann bei verschiedenen Erkrankungen auftreten, die sich klinisch, pathophysiologisch und genetisch unterscheiden. Die verzögerte Muskelrelaxation nach dem Ende einer willkürlichen Muskelanspannung ist die Folge von abnormer elektrischer Aktivität der Muskelzellmembranen bei intakter elektromechanischer Kopplung. Von Patienten wird sie häufig als schmerzlose „Steifigkeit“ der betroffenen Muskeln beschrieben. Sie tritt bei einer kräftigen Muskelkontraktion vorzugsweise nach Ruhe auf und geht nach weiteren Muskelkontraktionen zurück. So sind besonders die ersten Schritte nach ruhigem Sitzen mit Schwierigkeiten verbunden, danach ist oft normales Gehen möglich. Obwohl dieses „Warm-up-Phänomen“ charakteristisch für die Myotonie ist, kann es bei einzelnen Patienten auch fehlen. Außer durch kräftige Muskelanspannung kann eine Myotonie z. B. auch durch Beklopfen eines Muskels ausgelöst werden. Diese „Perkussionsmyotonie“ zeigt sich als umschriebene Delle im Muskel, die sekundenlang bestehen kann (Abb. 1). Viele Patienten berichten über eine Zunahme der Symptome bei Kälte. Eine Attacke myotoner Steife kann auch durch Erschrecken ausgelöst werden und den Patienten ernsthaft gefährden, z. B. beim Überqueren einer Straße oder beim Gehen am Schwimmbeckenrand.
Bei der weiteren diagnostischen Zuordnung der muskulären Ionenkanalerkrankungen ist darauf zu achten, ob und wie die Leitsymptome durch die Muskeltemperatur oder das Serumkalium beeinflusst werden (Tab. 2). Während Symptome bei Erkrankungen der Chloridkanäle nicht von der Muskeltemperatur und vom Serumkalium abhängen, ist dies bei Patienten mit Störungen an den Natrium- oder Kalziumkanälen häufig der Fall. Da diese Einflussgrößen eine muskuläre Hypertonie oder Paresen bis hin zur Tetraplegie provozieren oder verstärken können, sollten bei Operationen insbesondere depolarisierende Muskelrelaxanzien sowie Hypothermie und Schwankungen des Serumkaliums vermieden werden.
Tab. 2
Klinische Merkmale der muskulären Ionenkanalerkrankungen
Merkmale
Chloridkanal
3 Phänotypen
Natriumkanal
8 Phänotypen
Kalziumkanal
2 Phänotypen
Myotonie
+
(+)
Myotonie nach Arbeit
(+)
Transiente Paresen
(–)
+
(+)
Symptome abhängig von der Muskeltemperatur
+
Symptome abhängig vom Serumkalium
+
(+)
+/(+) Bei allen/den meisten Phänotypen vorhanden, –/(–) bei allen/den meisten Phänotypen nicht vorhanden
Diagnostik
Im EMG sind bei Vorliegen einer Myotonie typische „myotone Serien“ nachweisbar (Abb. 2). Wird klinisch eine Muskelsteife festgestellt und fehlen in den betroffenen Muskeln myotone Serien, so ist Myotonie nicht die Ursache der Muskelsteife. Umgekehrt kann es durchaus der Fall sein, dass elektromyografisch Serienentladungen wie bei der Myotonie nachweisbar sind, ohne dass klinische Zeichen der Myotonie auftreten. Das Problem ist, dass Serienentladungen sowohl bei myotonen Erkrankungen vorkommen als auch bei Erkrankungen, die nicht mit Myotonie einhergehen. Bei der Untersuchung von möglichen betroffenen Familienangehörigen kann das EMG einen ersten Hinweis geben. Ein Überblick über die mit Serienentladungen verbundenen Erkrankungen findet sich in der folgenden Übersicht.
Krankheiten, bei denen Serienentladungen im EMG gefunden werden
  • Myotone Dystrophie
  • Proximale myotone Myopathie (PROMM)
  • Chloridkanalerkrankungen, z. B. Myotonia congenita
  • Natriumkanalerkrankungen, z. B. Paramyotonie
  • Schwartz-Jampel-Syndrom
  • Neuromyotonie (Isaac-Mertens-Syndrom)
  • Chronische Denervationszustände
  • Zentronukleäre Myopathie
  • Colchizin-induzierte Myoneuropathie
  • Mitochondriale Myopathie
  • Gliedergürtel-Muskledystrophie (LGMD)
Die histologischen Befunde einer Muskelbiopsie sind bei den Myotonien und Ionenkanalerkrankungen oft recht unspezifisch und tragen zur Diagnosefindung direkt meist wenig bei. Die Bedeutung liegt eher darin, dass bei unklaren Phänoytpen oder unklarem Verlauf evtl. differenzialdiagnostisch erwogene andere Erkrankungen ausgeschlossen werden können.
Die molekulargenetische Untersuchung gehört heute zum Standard in der Diagnose der myotonen Dystrophie, da diese damit sowohl bestätigt als auch ausgeschlossen werden kann. Dies hat historisch zur Differenzierung zwischen Curschmann-Steinert-Erkrankung (DM1) und PROMM (DM2) geführt. Bei den anderen Formen der Myotonie ermöglicht die Molekulargenetik häufig die Zuordnung zu einer der verschiedenen Ionenkanalerkrankungen.
Trotz sorgfältig und ausführlich vorgenommener Untersuchungen ist es nicht selten diagnostisch entscheidend, nach einer genauen Familienanamnese einen – evtl. stärker – betroffenen Verwandten des eigenen Patienten selbst zu untersuchen.
Differenzialdiagnose
Das differenzialdiagnostische Spektrum der multisystemischen Erkrankungen mit Myotonie umfasst angesichts des Leitsymptoms „Paresen“ eine Vielzahl neuromuskulärer Erkrankungen. Bei der PROMM reicht es von Gliedergürtelsyndromen bis hin zu Myositiden oder metabolischen und endokrinen Myopathien, bei der myotonen Dystrophie von distalen Myopathien bis zu Vorderhornerkrankungen und Polyneuropathien. Das Spektrum wird wesentlich eingeengt, wenn Serienentladungen im EMG nachweisbar sind. Ist außerdem klinisch eine Myotonie vorhanden, sind v. a. PROMM und myotone Dystrophie gegeneinander abzugrenzen (Tab. 5).
Ist Myotonie – klinisch oder auch nur elektromyografisch – das Leitsymptom, ist es wichtig festzustellen, ob entweder eine Ionenkanalerkrankung oder aber PROMM oder myotone Dystrophie vorliegt. Dazu ist sorgfältig nach Zeichen multisystemischer Beteiligung zu suchen, v. a. nach einer Katarakt. Bei nur leicht Betroffenen ist die Diagnose manchmal nicht sicher möglich. Dann kann es entscheidend sein, betroffene Verwandte zu untersuchen. Nicht selten zeigt sich bei diesen die Krankheit deutlicher ausgeprägt.
Innerhalb der Gruppe der Ionenkanalerkrankungen gibt es häufig differenzialdiagnostische Schwierigkeiten. Zum einen ist es nicht immer einfach, eine Natriumkanal-Myotonie gegen eine Chloridkanal-Myotonie abzugrenzen. Lassen sich Symptome durch Abkühlung der Muskeln, durch Arbeitsbelastung oder durch Änderungen des Serumkaliums provozieren, so liegt keine Chloridkanal-Myotonie vor. Um diesen Nachweis zu führen, kann es bei einigen Patienten notwendig sein, z. B. Abkühlung und Arbeitsbelastung zu kombinieren.
Die hypokaliämische und die hyperkaliämische episodische Paralyse sind oft nicht so leicht voneinander zu unterscheiden, wie es die Namen suggerieren. Es kann erforderlich sein, eine Lähmungsattacke zu provozieren, um während der Attacke den Patienten zu untersuchen.

Myotone Dystrophie Curschmann-Steinert

Die 1909 beschriebene myotone Dystrophie Typ 1 Curschmann-Steinert ist eine der häufigsten myotonen Erkrankungen und durch eine progrediente, distal betonte muskuläre Dystrophie und die Beteiligung weiterer Organe gekennzeichnet. Die Prävalenz der myotonen Dystrophie Curschmann-Steinert beträgt etwa 5:100.000.
Genetik
Die myotone Dystrophie wird autosomal-dominant vererbt, sie ist assoziiert mit einer abnorm häufigen Wiederholung einer CTG-Trinukleotidsequenz, die im nichtkodierenden 3′-Exon des Gens einer Serin-Threonin-Proteinkinase (Myotonin) lokalisiert ist. Man nimmt an, dass dadurch auf RNA-Ebene verlängerte Transkripte entstehen, die das Splicing anderer Gentranskripte (z. B. Chloridkanal oder Insulinrezeptor) beeinflussen, und dass so phänotypische Charakteristika wie Myotonie oder Diabetes mellitus erklärt werden können.
Das Ausmaß der Trinukleotidvermehrung (die Anzahl der CTG-Trinukleotide) korreliert mit Beginn und Schweregrad der Erkrankung (Tab. 3). Obwohl die Trinukleotidvermehrung in allen Geweben nachweisbar ist, zeigt sich in verschiedenen Geweben ein Mosaikmuster unterschiedlich langer Expansionen. So ist die CTG-Expansion im Skelettmuskel größer, im Gehirn kleiner als in Lymphozyten. Darüber hinaus scheint es bei Patienten mit myotoner Dystrophie im Laufe des Alterns eine stetige Zunahme der Expansion zu geben. Möglicherweise ist dies eine der Ursachen für die Progredienz der Erkrankung.
Tab. 3
Klinische Formen der myotonen Dystrophie und Ausmaß der CTG-Trinukleotidvermehrung. Die multisystemische Beteiligung ist grundsätzlich bei allen Formen möglich
Klinische Manifestation
Charakteristika
Anzahl der CTG-Trinukleotidea
Milde Form
- Beginn in der 2. Lebenshälfte
- Hauptproblem oft Katarakt, kaum Paresen
- Kaum Myotonie
≅ 42–180
Klassische Form
- Beginn in der Adoleszenz oder im frühen Erwachsenenalter
- Hauptproblem oft Paresen mit Atrophie, betroffen vor allem Gesicht, vordere Halsmuskeln, Unterarme und Hände, Fußheber
- Häufig Myotonie
≅ 200–1000
Kongenitale Form
- Beginn mit der Geburt, pränatal häufig bereits verminderte Kindsbewegungen; praktisch immer von der Mutter ererbt
- Allgemeine Muskelschwäche, Trinkschwäche, Atemschwäche, Fußdeformitäten, hoher Gaumen
- Kaum Myotonie
≅ 1000–5000
aDie normale Anzahl beträgt etwa 5–38
In den meisten Familien steigt die Anzahl der CTG-Trinukleotide in der jeweils nachfolgenden Generation. Dies ist offensichtlich die molekularbiologische Basis für das klinisch beobachtete Phänomen der Antizipation.
Klinik
Charakteristisch sind Myotonie, Muskelschwäche und Atrophie sowie krankhafte Veränderungen anderer Organe. Das klinische Erscheinungsbild unterscheidet sich hinsichtlich des Erkrankungsbeginns als auch in Bezug auf Art und Ausprägung der Symptome. Der Schweregrad ist vom Erkrankungsbeginn abhängig. Grundsätzlich lassen sich 3 Erkrankungsformen unterscheiden (Tab. 3).
Die klassische Form tritt in der Adoleszenz oder im frühen Erwachsenenalter auf und verläuft gleichmäßig progredient. Mit individuell unterschiedlicher Ausprägung bestehen Paresen, Myotonie und präsenile Katarakt. Die Paresen gehen mit Atrophie einher, betroffen sind die distalen Abschnitte der Extremitäten, die vorderen Halsmuskeln, die mimische und die Kaumuskulatur (Abb. 3). Später können auch proximale Muskeln betroffen sein. Eine Myotonie ist klinisch meist vorhanden, steht aber selten im Vordergrund der Beschwerden. Sie manifestiert sich meist im Gesicht, an den Unterarmen und Händen. Nicht selten gibt es auch Patienten, deren Myotonie nur bei der EMG-Untersuchung erkannt wird. Eine Katarakt, die vor dem 50. Lebensjahr auftritt, kann das einzige Symptom sein. Unter der Spaltlampe werden die für diese „myotone Katarakt“ typischen, bunten, subkapsulären Veränderungen sichtbar („Christbaumkugeln“).
Weitere Organe, die betroffen sein können, sind in Tab. 4 aufgeführt; der Befall der einzelnen Organe folgt keinem bestimmten Muster. So können z. B. auch Herzrhythmusstörungen das erste Symptom einer myotonen Dystrophie sein.
Tab. 4
Multisystemische Beteiligung bei myotoner Dystrophie (MD) und proximaler myotoner Myopathie (PROMM)
Organ
Myotone Dystrophie (DM1)
PROMM (DM2)
Augen
Präsenile Katarakt, häufig mit typischen, farbig schillernden, subkapsulären Trübungen
Retinale Degenerationen
Präsenile Katarakt, bunte Trübungen
Herz
Vorhofarrhythmie, AV-Block, seltener Kardiomyopathie
Arrhythmien, Kardiomyopathie möglich
Gehirn
Bei der kongenitalen Form geistige Retardierung
Hypersomnie
Klinisch unauffällig, bei einigen Patienten im T2-gewichteten MRT gering ausgeprägte, flächige Hyperintensitäten der weißen Substanz
Endokrinium
Hodenatrophie, Stirnglatze, leichter Diabetes mellitus
Diabetes mellitus
Glatte Muskulatur
Ösophagus, Kolon, Uterus betroffen
?
Lunge/Atmung
Chronische Hypoventilation
?
Periphere Nerven
Gelegentlich leichte sensible Neuropathie
Zeitweise unklare brennende Missempfindungen
Eine milde oder senile Form tritt jenseits des 50. Lebensjahres auf und ist lediglich durch einzelne Symptome, z. B. eine Katarakt oder leichte Paresen, gekennzeichnet.
Die schwerste Erkrankungsform ist die kongenitale myotone Dystrophie, die bei Säuglingen durch muskuläre Hypotonie, Facies myopathica, neonatale Atem- und Trinkschwäche sowie verzögerte motorische und geistige Entwicklung gekennzeichnet ist. Eine Myotonie besteht klinisch in diesem Alter nicht. Sofern die Neonatalperiode überlebt wird, stellt sich nach einer scheinbaren Verbesserung während der Kleinkindzeit die klassische Form der myotonen Dystrophie ein.
Eine Besonderheit der myotonen Dystrophie ist die Beobachtung, dass die Erkrankung in jeweils nachfolgenden Generationen früher beginnt und schwerer ausgeprägt ist. So kann sich in einer Familie über mehrere Generationen hinweg aus einer milden Form über die klassische Form eine kongenitale Myotonie entwickeln. Dieses Phänomen wird als Antizipation bezeichnet.
Diagnostik
Im Serum sind Kreatinkinase (CK) und γ-Glutamyltransferase (γGT) oft erhöht. Bei der EMG-Untersuchung sind die myotonen Serien der Hauptbefund. Diese haben tendenziell eine längere Dauer als bei den anderen, heute als Ionenkanalerkrankungen klassifizierten Myotonien. Dieser Unterschied eignet sich aber nicht zur diagnostischen Abgrenzung. Die Serien kommen am häufigsten in den distalen Muskeln der Arme und im Gesicht vor. Bei nur leichter Ausprägung der Erkrankung können sie spärlich sein, sodass danach gesucht werden muss.
Eine Muskelbiopsie ist nicht indiziert.
Therapie
Eine kausale Therapie ist nicht bekannt. Für die supportive Behandlung der Paresen gibt es bei der myotonen Dystrophie im Vergleich zu anderen Muskeldystrophien keine speziellen Gesichtspunkte. Eine symptomatische Behandlung der Myotonie kann bei ausgeprägter Myotonie versucht werden, allerdings ist angesichts möglicher kardialer Nebenwirkungen bei der Gabe von Mexiletin Vorsicht geboten. Es sollten wiederholt EKG-Kontrollen zu möglichen Nebenwirkungen der Therapie, aber auch hinsichtlich einer Schrittmacherindikation erfolgen. Alternativen sind Carbamazepin, Flecainid oder Phenytoin. Katarakte müssen zu gegebener Zeit operiert werden.
Besondere ärztliche Aufmerksamkeit verdienen Operationen und Schwangerschaften. Bei Operationen sind die Patienten v. a. durch Herzrhythmusstörungen, respiratorische Insuffizienz, Hypothermie und den Gebrauch von depolarisierenden Muskelrelaxanzien gefährdet. Bei einer Schwangerschaft besteht für die Mutter das Risiko einer Zunahme der Muskelschwäche bis hin zur respiratorischen Insuffizienz. Hinzu kommt bei einem Kaiserschnitt das erhöhte perioperative Risiko. Besteht bei dem Kind eine kongenitale myotone Dystrophie, zeigt sich dies in der Schwangerschaft durch verminderte Kindsbewegungen, seltener auch durch die Entwicklung eines Hydramnions.

Proximale myotone Myopathie

Die Erstbeschreibung der PROMM (heute auch DM2 genannt) erfolgte 1994 durch Ricker et al. Sie ist in Deutschland sogar etwas häufiger als die Curschmann-Steinert-Myotonie. Daten aus Finnland beschreiben eine Prävalenz von 54,6/100.000.
Genetik
Die PROMM wird wie die myotone Dystrophie autosomal-dominant vererbt. Es besteht eine Assoziation zu einer Tetranukleotid(CCTG)-Expansion im Zinkfinger-Gen 9 (ZNF9) auf Chromosom 3 (3q21).
Klinik
Die PROMM weist klinische Ähnlichkeit mit der myotonen Dystrophie auf. Im Vordergrund stehen proximale Paresen der unteren Extremitäten, Myalgien und Katarakt. Der Beginn der Erkrankung liegt meistens zwischen der 3. und 7. Lebensdekade, selten auch im 2. Lebensjahrzehnt, mit einer proximalen Muskelschwäche. Die Patienten klagen über Schwierigkeiten beim Treppensteigen bzw. beim Hochkommen aus der Hocke oder dem Knien, bleiben aber gehfähig. Oft sind auch die vorderen Hals- und die Trizepsmuskeln betroffen. Muskelatrophien gehören nicht zum klinischen Bild. Patienten mit kongenitaler PROMM wurden bisher nicht beschrieben. Die präsenile Katarakt besteht bei zwei Dritteln der Patienten und unterscheidet sich nicht von derjenigen bei myotoner Dystrophie (DM1). Die Myotonie ist meistens gering ausgeprägt und nicht konstant. Die Patienten können Tage oder Wochen ohne Myotonie sein. Dann kommt es plötzlich bei einer Bewegung wieder zu einer kurzen myotonen Steife, z. B. in den Beinen oder Händen (Tab. 5).
Tab. 5
Klinische Merkmale der myotonen Dystrophie (DM1) und der proximalen myotonen Myopathie (DM2) im Vergleich
Merkmale
DM1
DM2
Myotonie
+
+
Katarakt
+
+
Paresen
  
Gesicht (Ptose)
+
Distal an den Extremitäten
+
Proximal, beinbetont
+
Muskelatrophien
+
Muskelschmerz
+
+
(+)
Hirnorganische Veränderungen, Hypersomnie
+
Autosomal-dominanter Erbgang
+
+
Antizipation
+
(+)
Kongenitale Form bekannt
+
+
Mehr als die Hälfte der Patienten berichten über unangenehme, oft schmerzhafte Missempfindungen der Muskeln, meistens in den Oberschenkeln. Diese Beschwerden treten zeitweilig in Ruhe auf und werden als ziehend, pressend, pochend oder stechend beschrieben. Selten kommt es bei jüngeren PROMM-Patienten zu plötzlichen, heftig stechenden Thoraxschmerzen für mehrere Minuten, die fälschlicherweise an einen Herzinfarkt denken lassen. Vereinzelt wurden bei PROMM Leitungsstörungen im EKG beobachtet, ebenso Kardiomyopathien.
Diagnostik
Mehr als 80 % der Patienten haben im EMG myotone Serien, sowohl in den proximalen wie in den distalen Muskeln. Diese Serien können spärlich sein, sodass danach gesucht werden muss.
Die Muskelbiopsie zeigt auch in den betroffenen Quadrizepsmuskeln oft nur geringe Veränderungen. Die Muskelfasern sind im Querschnitt vermehrt abgerundet und haben vermehrt interne Kerne. Vereinzelt finden sich terminal atrophische Fasern. Gruppenatrophie besteht nicht. „Ringbinden“ und sarkoplasmatische Massen, wie sie bei der myotonen Dystrophie gefunden werden, sind bei PROMM selten und dann nur gering ausgeprägt.
Im MRT des Kopfes wurden bei einigen Patienten in der T2-Wichtung gering ausgeprägte, flächige Hyperintensitäten der weißen Substanz gefunden.
Die Diagnose wird durch den Nachweis der Tetranukleotid-Expansion im Zinkfinger-Gen 9 gesichert.
Therapie und Verlauf
Die Myotonie ist niemals so ausgeprägt, dass eine antimyotone Medikation erforderlich wäre. Für die Behandlung der Muskelschwäche ist Physiotherapie sinnvoll. Bei den muskulären Missempfindungen sollten Präparate zur Behandlung neuropathischer Schmerzen versucht werden (Gabapentin, Pregabalin, Amitriptylin). Katarakte müssen zu gegebener Zeit operiert werden, EKG-Kontrollen und die Behandlung von Rhythmusstörungen können erforderlich werden. Wichtig ist die Beratung des Patienten und seiner Familie – hier kann der im Vergleich zur myotonen Dystrophie milde Verlauf positiv hervorgehoben werden.

Erkrankungen der Chloridkanäle

Klassifikation und Genetik
Durch den muskulären Chloridkanal wird die elektrische Erregbarkeit der Muskelzellmembran beeinflusst. Eine verminderte Leitfähigkeit des Chloridkanals führt zu einer Hyperexzitabilität der Muskelzelle und diese zu repetitiven spontanen Depolarisationen, die sich elektromyografisch als myotone Serien registrieren lassen. Klinisch macht sich dies als Myotonie bemerkbar. Die Membran kann auch für eine gewisse Zeit im depolarisierten Zustand verharren: Die Faser ist dann unerregbar, die klinische Folge ist eine transiente Lähmung. Die genannten Symptome finden sich in unterschiedlicher Stärke bei den zwei bekannten Phänotypen, die im Folgenden beschrieben werden.
Phänotypen
Unterschieden werden die kongenitalen Myotonien vom Typ Thomsen und Becker.
Myotonia congenita Typ Thomsen
Die autosomal-dominant vererbte Erkrankung wird oft bereits im Kleinkindalter entdeckt. Infolge der Myotonie stürzen die Kinder häufiger und sind beim Greifen ungeschickt. Bereits in diesem Alter kann auch eine Muskelhypertrophie sichtbar werden, die den Patienten ein athletisches Aussehen verleiht. Die Myotonie vermindert sich nach mehrfacher Muskelkontraktion (Warm-up-Phänomen). Die Symptome bestehen lebenslang. Innerhalb einer Familie sind Patienten oft in unterschiedlichem Maße betroffen.
Myotonia congenita Typ Becker
Die Krankheit unterscheidet sich von der Thomsen-Myotonie durch den autosomal-rezessiven Erbgang, durch Ausprägung und Verlauf. Der Beginn der Beschwerden, die meist erheblich sind, liegt im 2. Lebensjahrzehnt. An den sehr muskulösen Beinen dominiert die myotone Steife, an den im Vergleich schmächtigen Armen ist eine transitorische Schwäche vorherrschend. So kann z. B. ein schwerer Koffer angehoben werden, rutscht aber kurz darauf aus der Hand; nach einigen Versuchen („Warm-up-Phänomen“) kann der Koffer wieder gehalten werden. Im Gegensatz dazu kann der Koffer bei Thomsen-Myotonie anfangs nicht losgelassen werden.
Diagnostik
Die CK kann bei Patienten mit Myotonia congenita leicht erhöht sein, bei rezessiver Myotonie bis etwa um das Dreifache. Im EMG finden sich myotone Serien in allen untersuchten Muskeln. Wird bei einem Patienten mit rezessiver Myotonie während der transitorischen Schwäche abgeleitet, sieht das EMG „myopathisch“ aus – dies kann zur Fehldiagnose „myotone Dystrophie“ führen. Die Muskelbiopsie zeigt keine ausgeprägten oder charakteristischen Veränderungen. Eine Vielzahl von identifizierten Mutationen in Chloridkanal-Gen können molekulargenetisch nachgewiesen werden.
Therapie
Eine kausale Behandlung ist nicht bekannt. Unter den wirksamen membranstabilisierenden Pharmaka hat sich Mexitil Depot bewährt, das seine beste Wirkung nach 3–4 Tagen erreicht. Alternativ können Flecainid oder Carbamazepin versucht werden. Kardiologische Kontrolle während der Therapie sind essenziell. Anders als bei der rezessiven Myotonie vom Typ Becker ist bei der Thomsen-Form oft keine Langzeitbehandlung notwendig. Hier gibt es die Möglichkeit, vor wichtigen Ereignissen für einige Tage zu behandeln.

Erkrankungen der Natriumkanäle

Klassifikation und Genetik
Durch Mutation im Gen des spannungsabhängigen Natriumkanals der Muskeln (SCN4A), die autosomal-dominant vererbt werden, kommt es zu einer vermehrten Natriumleitfähigkeit der Kanäle, die von der Temperatur und der lokalen Kaliumkonzentration abhängt. Eine erhöhte Natriumleitfähigkeit führt zur Übererregbarkeit der Membranen (Myotonie), weitere Erhöhung zur Unerregbarkeit (Parese). Daraus lassen sich die Leitsymptome der einzelnen Natriumkanalerkrankungen ableiten: Myotonie, transiente Paresen, Abhängigkeit von der Muskeltemperatur und der lokalen Kaliumkonzentration – die sich durch Muskelarbeit ändern kann (Tab. 2 und Abb. 4). Die Leitsymptome sind je nach Mutation unterschiedlich stark ausgeprägt, die Kombination bestimmt den Phänotyp.
Im Folgenden sollen die beiden häufigsten Natriumkanalerkrankungen näher beschrieben werden. Alle übrigen unterscheiden sich von diesen und voneinander durch das Ausmaß und die Art ihrer Abhängigkeit von Temperatur, Kalium, Arbeit. Eine einheitliche Klassifikation nach klinischen Kriterien gibt es nicht.
Klinik und Diagnostik
Die beiden häufigsten Natriumkanalerkrankungen sind die Paramyotonia congenita und die hyperkaliämische episodische Paralyse.
Paramyotonia congenita
Die Krankheit wird oft schon beim Säugling erkannt, z. B. wenn mit einem kühlen Waschlappen über das Gesicht gewischt wird. Bei Zimmertemperatur haben die Patienten in der Regel keine Symptome, diese treten vielmehr bei Abkühlung auf, besonders im Gesicht und an den Händen. Zunächst zeigt sich eine myotone Steife, die rasch in eine Schwäche übergeht. Hände und Arme können plegisch sein. Das Zwerchfell ist nicht betroffen. Die Lähmung bleibt auch bei wieder normaler Temperatur für einige Stunden bestehen.
Die CK ist bei der Paramyotonie häufig erhöht. Im EMG finden sich bereits bei normaler Temperatur myotone Serien. Wird die paramyotone Steife provoziert, so zeigt sich im EMG eine dichte fibrillationsartige Spontanaktivität.
Hyperkaliämische episodische Paralyse
Die für diese Krankheit typischen Lähmungsattacken treten vorzugsweise in Ruhe nach körperlicher Anstrengung auf. Andere Auslöser sind Hunger, Stress, Kälte und die Einnahme von Kalium. Im Kleinkindalter treten die ersten Attacken auf. Sie können leicht, kaum merklich, sein und innerhalb von Minuten vorübergehen. Es gibt aber auch schwere generalisierte Attacken, die besonders morgens vor dem Aufstehen auftreten. Dabei liegen die Patienten paralysiert im Bett, Kopf- und mimische Bewegungen sind möglich, die Atmung ist eingeschränkt. Diese Attacken sind meist nach 2–3 h vorüber.
Cave
Während einer Lähmungsattacke bei hyperkaliämischer episodischer Paralyse ist das Kalium erhöht, um gegen Ende der Attacke auf subnormale Werte abzufallen. Dies kann Anlass zu der gefährlichen Fehldiagnose einer hypokaliämischen episodischen Paralyse sein.
Die CK ist bei der hyperkaliämischen episodischen Paralyse selten erhöht. Das EMG ist bei einigen Patienten im Intervall unauffällig, bei anderen finden sich myotone Serien. Während der Attacke sieht man „myopathische“ Veränderungen, die dem Ausmaß der Parese entsprechen, bis hin zu elektrischer Stille.
Therapie und Verlauf
Die Symptome bestehen lebenslang. Trotzdem bedürfen die meisten Patienten keiner medikamentösen Dauerbehandlung. Manchmal ist es hilfreich, Patienten mit Paramyotonie vor Ereignissen, bei denen keine Symptome auftreten dürfen, für eine kurze Zeit symptomatisch zu behandeln, z. B. mit Mexitil Depot.
Patienten mit hyperkaliämischer episodischer Paralyse kann die häufige Einnahme kleinerer kohlenhydratreicher Mahlzeiten zur Vorbeugung von Attacken angeraten werden. Medikamentös sind kaliumsenkende Diuretika (z. B. Hydrochlorothiazid) oder Azetazolamid meist gut wirksam. Die Attacken selbst sind in der Regel nicht behandlungsbedürftig, die Patienten wissen meist selbst, dass sie eine beginnende Attacke durch Muskelarbeit mildern können.

Erkrankungen der Kalziumkanäle

Klassifikation und Genetik
Es sind 4 pathogene Mutationen des Gens für den spannungsabhängigen Kalziumkanal der quergestreiften Muskeln (CACLN1A3) bekannt, davon führen 3 zum klinischen Bild der hypokaliämischen episodischen Paralyse. Der Erbgang ist autosomal-dominant. Patienten mit der 4. Variante neigen zu einer Form der malignen Hyperthermie, die nicht auf Dantrolen anspricht.
Während der Lähmungsattacken bei hypokaliämischer episodischer Paralyse findet sich ein erniedrigtes Serumkalium (<3 mmol/l), umgekehrt lässt sich durch ein Absenken des Kaliums, z. B. durch Glukose/Insulin-Infusion, eine Lähmungsattacke hervorrufen. Das Ruhepotenzial der Muskelfasern ändert sich dabei kaum, aber die elektrische Erregbarkeit ist deutlich verringert. Welche Rolle die veränderten Kalziumkanäle dabei spielen, ist unklar.
Klinik der hypokaliämischen episodischen Paralyse
Das klinische Bild wird geprägt von Lähmungsattacken unterschiedlicher Stärke. Die ersten Attacken treten in schwereren Fällen im Schulalter auf, in leichteren Fällen in der 2. Dekade. Weniger ausgeprägte Attacken machen sich als eine leichte Schwäche einzelner Muskelgruppen bemerkbar. Starke Attacken treten als Tetraplegie in Erscheinung; Sprechen, Schlucken und mimische Bewegungen sind dabei meist möglich. Die Atmung ist bei den schweren Attacken mitunter in lebensbedrohlichem Ausmaß mitbetroffen. Besonders die schweren Attacken treten in der 2. Nachthälfte oder am Morgen auf. Vorangegangen sein kann starke körperliche Anstrengung oder eine kohlenhydratreiche Mahlzeit am Vorabend. Die Dauer der Attacken liegt zwischen wenigen Stunden und 2–3 Tagen. Zwischen den Attacken sind die Patienten in der Regel unauffällig. Bei schwer betroffenen Patienten kann es allerdings sein, dass sich die Kraft zwischen den Attacken nicht vollständig normalisiert. Sie ist dann morgens am geringsten und abends am größten. Bei leicht Betroffenen treten während des ganzen Lebens nur einige leichte Attacken auf. Diese können von den Patienten durch körperliche Anstrengung verhindert oder in ihrem Beginn verzögert werden. Solche Attacken werden gelegentlich als psychogen verkannt.
Diagnostik
Die CK im Serum kann leicht erhöht sein. Das Kalium ist zwischen den Attacken normal. Eine Kaliumerniedrigung während der Attacke (auf 2–3 mmol/l) ist diagnostisch wegweisend. Gelingt es, eine Attacke zu beobachten, sollte daher der Kaliumwert zur Sicherheit mehrfach bestimmt werden. Im EKG finden sich während der Attacke die entsprechenden Zeichen: U-Wellen, Abflachung der T-Welle und ST-Senkung.
Im EMG sind die Potenziale motorischer Einheiten zwischen den Attacken normal, während einer Attacke herrscht weitgehend elektrische Stille, auch nach elektrischer Nervenreizung. Finden sich myotone Serien, dann stimmt die Diagnose nicht.
In der Muskelbiopsie werden in unterschiedlicher Häufigkeit charakteristische Vakuolen in den Muskelfasern gefunden. Besteht eine schwere Erkrankung länger, können degenerative Veränderungen hinzukommen. Bei diesen Patienten finden sich dann auch myopathische Veränderungen im EMG.
Therapie und Verlauf
Eine Lähmungsattacke wird so früh wie möglich oral mit Kalium behandelt, z. B. mit 2–3 Kalinor-Brausetabletten. Von einer parenteralen Kaliumgabe wird v. a. wegen möglicher kardialer Komplikationen gewarnt.
Zur vorbeugenden Behandlung kann es genügen, kohlenhydratreiche Mahlzeiten und körperliche Anstrengung zu meiden. Reichen diese Maßnahmen nicht aus, ist Azetazolamid das Mittel der Wahl. Die Dosierung sollte so gering wie möglich gewählt werden, z. B. 125 mg jeden 2. Tag; eine Steigerung bis 2-mal 250 mg/Tag ist möglich. Hilft das nicht, kann Diclofenamid bis zu 3-mal 25 mg/Tag versucht werden. Reicht die Wirkung dieser Carboanhydrasehemmer nicht aus, sollte eine streng natriumarme Diät in Kombination mit einem kaliumsparenden Diuretikum, z. B. Spironolacton 100–200 mg/Tag, versucht werden. Unter dieser Medikation ist die Kaliumbehandlung von Lähmungsattacken kontraindiziert.
Der Verlauf ist medikamentös noch nicht zu beeinflussen. In den nicht so schweren Fällen nimmt die Häufigkeit der Attacken im mittleren Lebensalter wieder ab, sie können auch ganz ausbleiben. Neben den Attacken kann es bei einigen Patienten zu einer progressiven Myopathie kommen, von der Hüft- und Beinmuskeln betroffen sind. Die Ursache hierfür ist unklar.
Das gleiche klinische Krankheitsbild kann symptomatisch auch bei Patienten mit Thyreotoxikose auftreten. Hier verschwinden die Symptome, nachdem ein euthyreoter Zustand wiederhergestellt ist.

Facharztfragen

1.
Wodurch unterscheiden sich die myotonen Dystrophien Typ 1 und 2 und welche Gemeinsamkeiten haben sie?
 
2.
Welche klinischen und elektrophysiologischen Befunde finden sich bei Patienten mit Myotonien?
 
3.
Welche medikamentösen Therapiemöglichkeiten gibt es?
 
Literatur
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