Muskelrelaxanzien und ihre Antagonisten

Im 20–50 nm schmalen synaptischen Spalt befindet sich die extrazelluläre Matrix. Diese aus Proteoglykanen, Glykoproteinen und Fasern bestehende Matrix fixiert die neuromuskuläre Synapse gegen Verschiebung und stellt so sicher, dass Azetylcholin an die hochspezialisierte postsynaptische Membran gelangt. Die extrazelluläre Matrix enthält zusätzlich die Azetylcholinesterase.

Azetylcholin wird durch die Cholinazetyltransferase in den terminalen Nervenendigungen aus Cholin und Azetylkoenzym A gebildet und in Vesikeln gespeichert. In einem Vesikel befinden sich jeweils einige Tausend Azetylcholinmoleküle. Cholin wird direkt nach Abspaltung durch die Azetylcholinesterase im synaptischen Spalt über die präsynaptische Membran wieder aufgenommen. Der Azetylrest geht in den Zellstoffwechsel ein und erscheint im terminalen Nervenende erneut an Koenzym A gebunden.

Erreicht ein Erregungsimpuls das Ende des Axons, so wird die Adenylatzyklase aktiviert und zyklisches Adenosinmonophosphat (cAMP) gebildet. Dies bedingt in Verbindung mit der Potenzialänderung die Öffnung von Kalziumkanälen in der Membran der Nervenendigung. Dabei sind zwei Typen von Kalziumkanälen zu unterscheiden, ein „schneller“ und ein „langsamer“ Kanal. Die Öffnung des schnellen Kanals ist eine Reaktion auf die Depolarisation, die des langsamen Kanals wahrscheinlich die Folge des Anstiegs der cAMP-Konzentration.

Nach Öffnung der Kanäle strömt Kalzium entlang des Konzentrations- und Ladungsgefälles vom Extrazellulärraum in die präsynaptischen Nervenendigungen. Vermittelt durch mehrere kalziumbindende Proteine an der Vesikeloberfläche (Synaptotagmin, Synaptobrevin) und der terminalen Axonmembran (SNAP-25, Syntaxin) verschmelzen schließlich präsynaptische Azetylcholinvesikel mit aktiven Zentren der Zellmembran und schütten Azetylcholin in den synaptischen Spalt aus (Abb. 2; [4, 5]).

Auch ohne Erregungsimpuls entleeren sich einzelne Vesikel (Quanten) spontan und setzen dabei 7000–12.000 Azetylcholinmoleküle frei [6]. Mit einer Frequenz von etwa 1/s werden so kleine lokale Potenzialänderungen ausgelöst. Die Amplitude dieser spontanen Miniaturendplattenpotenziale (MEPP) beträgt ca. 0,5 mV. Erreicht jedoch ein Aktionspotenzial die präsynaptische Membran, steigt die Rate der freigesetzten Quanten kurzzeitig um ein Vielfaches (>100 Quanten/ms). Das Endplattenpotenzial steigt auf 40 mV.

Das so freigesetzte Azetylcholin erzeugt kurz eine Konzentration von 1 mM und damit einen hohen Gradienten über die neuromuskuläre Synapse. Für das Azetylcholinmolekül gibt es drei Optionen: es verbleibt im synaptischen Spalt, bindet an die Azetylcholinesterase, wo es hydrolysiert wird, oder es bindet an den Azetylcholinrezeptor. Das Verhältnis von Bindung an die Azetylcholinesterase versus Azetylcholinrezeptor beträgt 1:10. Die Katalyserate von Azetylcholinesterase ist jedoch 10⁴×s⁻¹. Studien und theoretische Berechnungen lassen die Annahme zu, dass maximal 50 % des Azetylcholins bei der Diffusion über den synaptischen Spalt hydrolysiert werden, sodass ein Großteil an die Azetylcholinrezeptoren bindet.

Nikotinische Azetylcholinrezeptoren werden ebenfalls an der präsynaptischen Membran exprimiert. Ihre Zusammensetzung ist 2α₃3β₂. Nach Aktivierung durch Azetylcholin fördern sie im Sinne einer positiven Rückkopplung eine vermehrte Bereitstellung und Ausschüttung von Azetylcholinvesikeln. Bei steigender Impulsrate der motorischen Nerven wird so eine vorzeitige Erschöpfung der Transmitterausschüttung verhindert [7].

Nichtdepolarisierende Muskelrelaxanzien blockieren nicht nur die postsynaptischen Azetylcholinrezeptoren, sondern auch die beschriebenen präsynaptischen Rezeptoren. Dadurch wird der positive Rückkopplungsmechanismus unterbrochen. Bei hoher Impulsrate können die synaptischen Azetylcholinspeicher nicht mehr ausreichend rasch ersetzt werden. Klinisch kommt es zur Ermüdung (Fading) der neuromuskuläre Übertragung. Dies kann nach repetitiver Nervenstimulation mit mindestens 2 Hz (Train-of-four-Modus) mittels neuromuskulärem Monitoring beobachtet werden (Abschn. 2.1). Succinylcholin bindet nicht an präsynaptische Azetylcholinrezeptoren und führt daher nicht zu einem Fading [8].

Adulte nikotinische Azetylcholinrezeptoren sind pentamerische Glykoproteine, die sich aus zwei α- und je einer β-, δ- und ɛ-Untereinheit zusammensetzen [2(α₁)β₁δɛ-Rezeptor] und in der Mitte einen Ionenkanal bilden, der als Ionophore bezeichnet wird. Beide α-Untereinheiten besitzen je eine Bindungsstelle für Azetylcholin, die gleichzeitig besetzt sein müssen, damit sich die Ionophore öffnet und für Kationen durchlässig wird (Abb. 3). Entsprechend ihrem Konzentrationsgradienten strömen Natrium- und Kalziumionen in die Muskelzelle und vermindern damit das Ruheendplattenpotenzial von ca. −90 mV. Werden so viele Ionenkanäle geöffnet, dass das Endplattenschwellenpotenzial von −65 mV erreicht wird, öffnen sich spannungsabhängige Natriumkanäle. Diese bewirken einen raschen Einstrom von Natiumionen und die Depolarisation der Membran. Durch diese Depolarisation entsteht an der Skelettmuskelfaser ein Aktionspotenzial, das sich auf der Muskelmembran ausbreitet und zur Kontraktion des Muskels führt. In der Regel wird wesentlich mehr Azetylcholin freigesetzt, als nötig ist, um von den ca. 5.000.000 Rezeptoren pro Endplatte ca. 10 % zu öffnen, die zur Auslösung eines Aktionspotenzials genügen. Die neuromuskuläre Übertragung besitzt somit eine große Sicherheitsreserve („margin of safety“; [9]).

Azetylcholin trennt sich in der Regel in weniger als einer Millisekunde vom Rezeptor. Der geöffnete Ionenkanal schließt sich wieder, wenn sich mindestens ein Molekül Azetylcholin vom Rezeptor löst. Natrium-Kalium-ATPasen stellen die ursprünglichen Ionenkonzentrationen wieder her.

Im gesunden, innervierten Muskel sind die Azetylcholinrezeptoren in ihrer Verteilung auf der Muskeloberfläche streng auf die neuromuskuläre Endplatte begrenzt. Kommt es jedoch zu einer Abnahme neuronaler Reize, wie z. B. bei einer Denervierung, Verbrennung, langandauernder Immobilisation oder Sepsis, beginnt der Muskel sog. „juvenile“ oder „embryonale“ Rezeptoren zu synthetisieren, bei denen die ɛ-Untereinheit durch eine γ-Untereinheit ersetzt wird [10‐13]. Zusätzlich zum Wechsel der Untereinheiten gruppieren sich die Rezeptoren entlang der gesamten junktionalen und extrajunktionalen Oberfläche des Muskels. Dies entspricht der Rezeptorkonfiguration in der Frühphase der embryonalen Entwicklung.

Die Veränderung einer Untereinheit führt zu bedeutsamen physiologischen und metabolischen Unterschieden zwischen beiden Rezeptortypen. Im Gegensatz zu den adulten Azetylcholinrezeptoren mit einer metabolischen Halbwertszeit von ca. 14 Tagen weisen embryonale Azetylcholinrezeptoren nur eine metabolische Halbwertszeit von 24 Stunden auf. Zusätzlich besitzen adulte Rezeptoren eine erhöhte Einzelkanalleitfähigkeit und eine verkürzte Einzelkanalöffnungszeit. Neben den beschriebenen adulten (α₁)2β₁δɛ-Azetylcholinrezeptoren wurden weitere Azetylcholinrezeptoren mit anderen α- (α₁ bis α₉) oder β- (β₁ bis β₄) Untereinheiten entdeckt, die größtenteils im Gehirn lokalisiert sind.

Die Lähmung der Muskulatur durch Muskelrelaxanzien wird durch die Blockade postsynaptischer (α₁)2β₁δɛ-Azetylcholinrezeptoren bewirkt. Grundsätzlich wird eine kompetitive Hemmung der Rezeptoren durch nichtdepolarisierende Muskelrelaxanzien von einer nichtkompetitive Hemmung durch depolarisierende Muskelrelaxanzien unterschieden (Abb. 4).

Wenn Succinylcholin vermindert metabolisiert wird, kommt es zu einer relativen Überdosierung des Relaxans im synaptischen Spalt. Der initiale depolarisierende (oder Phase-I-)Block geht in einen nichtdepolarisierenden (oder Phase-II-)Rezeptorblock über [16]. Diese Umwandlung in den sog. Phase-II-Block ist dosis- und zeitabhängig. Der genaue molekulare Mechanismus ist nicht vollständig geklärt. Zu hohe Dosen von Succinylcholin hemmen vermutlich die präsynaptischen α₃β₂-Azetylcholinrezeptoren und dies führt zu einer nichtdepolarisierenden neuromuskulären Blockade (Phase-II-Block; [15]). Anderweitige Einflussfaktoren können jedoch nicht ausgeschlossen werden.

Klinische Beobachtungen beim Dualblock:

Wahrscheinlich ist der desensitisierte Zustand eines Azetylcholinrezeptors ein physiologischer Zustand, in dem sich desensitierte und erregbare Formen im Equilibrium befinden, um eine überschießende Muskelantwort auf extreme neuronale Stimulation zu vermeiden. Eine Zunahme der Anzahl desensitisierter Rezeptoren kann durch eine unphysiologisch hohe Konzentration von Agonisten im synaptischen Spalt ausgelöst werden, so z. B. durch hohe Azetylcholinkonzentrationen nach Hemmung der Azetylcholinesterase oder durch hohe Succinylcholinkonzentrationen nach wiederholter Gabe oder beeinträchtigtem Abbau. Der genaue Pathomechanismus ist nicht vollständig geklärt.

Nachdem Succinylcholin seine agonistische Wirkung entfaltet, desensitiert es ebenfalls den Azetylcholinrezeptor. Eine Desensitisierung des Azetylcholinrezeptors kann aber auch durch Inhalationsanästhetika, Thiopental, Chlorpromazin, Kalziumantagonisten vom Verapamiltyp, viele Lokalanästhetika, Äthanol, Polymyxin B, sowie durch Cholinesteraseinhibitoren ausgelöst werden. Eine allosterische Bindung an Stellen unabhängig von der Bindung des Agonisten wäre eine mögliche Erklärung [17, 18].

Bei einer Desensitisierung durch Succinylcholin bleibt die Zahl der erregbaren Rezeptoren noch vermindert und verhindert dadurch die neuromuskuläre Überleitung, obwohl die Substanz aus dem synaptischen Spalt diffundiert ist. Durch Azetylcholinesterasehemmer lässt sich die Azetylcholinkonzentration steigern und eine Erregungsübertragung wahrscheinlicher machen. Möglicherweise beruht auf diesem Mechanismus auch die Antagonisierbarkeit des Dualblocks nach hohen Dosen von Succinylcholin.

Der Funktionszustand des Azetylcholinrezeptors zum Zeitpunkt der Blockade und die Größe des blockierenden Moleküls entscheiden, ob der offene oder der geschlossene Kanal blockiert werden oder ob offener und geschlossener Kanalblock ständig hin- und herwechseln („flickering“). Azetylcholin aber auch die Muskelrelaxanzien Succinylcholin, Dexamethonium, d-Tubocurarin und Pancuronium können die durch Azetylcholin oder Succinylcholin geöffnete Ionophore blockieren, ebenso auch einige der Medikamente, die mit Muskelrelaxanzien interagieren (Abschn. 4.6).

Die vermehrten Azetylcholinmoleküle verdrängen die Muskelrelaxansmoleküle von der Bindungsstelle an der α-Untereinheit des Azetylcholinrezeptors. Wenn sich der Kanal dadurch öffnet, können die noch immer in hoher Konzentration vorliegende Muskelrelaxansmoleküle oder die Cholinesteraseinhibitoren selbst in den offenen Kanal eindringen und ihn länger blockieren, als es am α-Protein der Fall gewesen wäre.

Succinylcholin hält die Rezeptorionophore nicht nur durch Bindung an ihre α-Untereinheiten, sondern auch durch direkte Blockade des einmal geöffneten Kanals offen. Es wird vermutet, dass dieser Mechanismus die Dauerdepolarisation der Ionophore während des Phase-I-Blocks mit bedingt [19, 20].

Das Enzym Azetylcholinesterase wird unter der postsynaptischen Endplattenmembran synthetisiert. Im synaptischen Spalt spaltet es Azetylcholin innerhalb einer Millisekunde zu Cholin und Azetat. Beide Metabolite zeigen keine intrinsische Aktivität am adulten oder juvenilen Azetylcholinrezeptor. Am α₇-Azetylcholinrezeptor, der unter bestimmten pathologischen Bedingungen exprimiert wird, wirkt Cholin agonistisch. Cholin wird z. T. wieder von der Nervenendigung aufgenommen und steht dort für die Neusynthese von Azetylcholin zur Verfügung. Azetat geht in den Zellstoffwechsel ein. Die Azetylcholinesterase ist eines der schnellsten Enzymsysteme im Körper und ermöglich dadurch die schnelle repetitive neuromuskuläre Übertragung. Obendrein wird dadurch der Wirkort streng auf die neuromuskuläre Synapse beschränkt.

Die Azetylcholinesterase kann durch spezifische Inhibitoren in ihrer Aktivität gehemmt werden. Klinisch findet dies Anwendung bei der Antagonisierung der Wirkung kompetitiv wirksamer nichtdepolarisierender Muskelrelaxanzien (Abschn. 5). Durch Hemmung der Azetylcholinesterase erhöht sich die Konzentration von Azetylcholin gegenüber dem Muskelrelaxans im synaptischen Spalt, sodass die neuromuskuläre Funktion wieder hergestellt wird. Im Gehirn kann durch Hemmung der Azetylcholinesterase ein zentrales anticholinerges Syndrom antagonisiert und die Hirnleistungsfähigkeit bei der Alzheimer-Erkrankung verbessert werden. Die Enzymhemmung hat an den cholinergen Rezeptoren autonomer Ganglien eine Steigerung der vagalen Aktivität zur Folge. Eine irreversible Hemmung der Azetylcholinesterase tritt durch Pflanzenschutzmittel (z. B. E 605) oder Nervenkampfstoffe (z. B. Sarin) auf [13].

Alle Muskelrelaxanzien haben wie das Azetylcholin als aktives Zentrum mindestens ein quarternäres Amin, das die Bindungsstelle zur α-Untereinheit des nikotinischen Azetylcholinrezeptors darstellt. Succinylcholin wird durch Aneinanderkettung zweier Azetylcholinmoleküle an den endständigen Methylgruppen gewonnen (Diazethylcholin; Abb. 6). Dadurch bleibt zwar die depolarisierende, agonistische Eigenschaft der Muttersubstanz erhalten, allerdings kann diese Bindung nicht durch die Azetylcholinesterase gespalten werden, sondern erst nach Diffusion aus dem synaptischen Spalt durch die Pseudo- (oder Plasma-)cholinesterase. Der gegenüber Azetylcholin verzögerte Abbau des Succinylcholins ermöglicht eine höhere Konzentration und längere Verweildauer im synaptischen Spalt. Dadurch bindet Succinylcholin hochfrequent und repetitiv an den Azetylcholinrezeptor und blockiert solange die neuromuskuläre Transmission.

Auch fast alle nichtdepolarisierenden Muskelrelaxanzien besitzen zwei Aminzentren. Nicht in allen Fällen handelt es sich jedoch um bisquarternäre Amine. Bei physiologischem pH liegen d-Tubocurarin (Curare), Vecuronium und Rocuronium monoquarternär vor, da das zweite Amin protoniert ist und deshalb ungeladen als tertiäres Amin vorliegt (Abb. 7). Nur Gallamin hat eine trisquarternäre Grundstruktur. Die bisquarternäre Struktur der Steroidmuskelrelaxanzien ebenso wie die trisquarternäre Struktur des Gallamin begünstigen die Blockade postganglionärer muskarinischer Azetylcholinrezeptoren und somit eine vagolytische Wirkung. Bei den monoquarternären Substanzen ist diese Wirkung dagegen sehr viel schwächer ausgeprägt.

Auch stereochemische Aspekte tragen zur Struktur-Wirkungs-Beziehung bei. Benzylisochinoline neigen zu histaminergen Nebenwirkungen. Diese unerwünschte Wirkung ist jedoch nicht bei allen Stereoisomeren gleich ausgeprägt. Das R-cis,-R’-cis-Isomer des Atracuriums weist im Gegensatz zu den anderen 15 möglichen Stereoisomeren des Razemats in klinischen Dosierungen keine histaminergen Nebenwirkungen mehr auf (Abb. 8).

Muskelrelaxanzien mit niedrigerer Affinität müssen höher dosiert werden, um eine komplette neuromuskuläre Blockade zu erzielen. Eine höhere Dosis bedingt nach Bolusgabe aber ein größeres Konzentrationsgefälle zwischen zentralem Kompartiment und Wirkorten. Dadurch diffundiert das Muskelrelaxans rascherer zum Rezeptor. In äquipotenter Dosis haben relativ wenig potente Muskelrelaxanzien daher eine kürzere Anschlagzeit [27, 28]. Dieses Prinzip wurde für die Entwicklung des Rocuroniums aus dem Vecuronium genutzt (Abb. 9).

Azetylcholinrezeptoren sind nicht nur an der neuromuskulären Synapse lokalisiert. Im zentralen Nervensystem ist der α₄β₂ der häufigste Subtyp, α₃β₂ sowie der α₇-Subtyp sind auch vorhanden. In autonomen Ganglien werden hauptsächlich α₃β₂, aber auch α₃β₂ und α₇-Azetylcholinrezeptoren exprimiert. Auch wenn sie sich in der Zusammensetzung der Untereinheiten unterscheiden, haben alle Subtypen α-Untereinheiten als Bindungsstelle. Daher können Muskelrelaxanzien auch diese Rezeptoren stimulieren oder blockieren [8]. Daraus ergibt sich ein weites Spektrum von denkbaren zentralen, muskarinergen und ganglienblockierenden Nebenwirkungen. Die meisten Muskelrelaxanzien haben allerdings eine hohe Spezifität für die α₁-Untereinheit des Rezeptors, die fast ausschließlich am nikotinischen Azetylcholinrezeptor des Skelettmuskels vorkommt.

Eine Histaminausschüttung aus Mastzellen wird entweder durch eine Antigen-Antikörper-Reaktion im Rahmen einer Anaphylaxie (IgE) oder Komplementreaktion (IgG oder IgM) ausgelöst oder aber durch direkte Wirkung von Substanzen auf die Mastzelloberfläche. Zwei Arten von Mastzellen werden unterschieden: mukosale (Bronchialsystem, Darm) und serosale (Gefäßwände, Haut, Bindegewebe) [35].

Dieser Vorgang findet gleichermaßen im Effektkompartiment sowie im zentralen und peripheren Kompartiment statt. Atracurium und zu einem geringeren Anteil Cisatracurium werden darüber hinaus durch Esterhydrolyse zu einer monoquarternären Säure und einem monoquarternären Alkohol gespalten [49]. Die Esterhydrolyse spielt bei der Gesamtelimination jedoch nur eine untergeordnete Rolle [61].

Im Gegensatz zu den Benzylisochinolinen entstehen bei der Desazetylierung der Steroidmuskelrelaxanzien in Position 3 bzw. 17 Metabolite, die ihrerseits unterschiedliche neuromuskulärblockierende Wirkungen haben und gegenüber der Ausgangssubstanz verzögert eliminiert werden. Klinische Bedeutung erlangt diese verzögerte Elimination im Rahmen der längerfristigen Anwendung von Muskelrelaxanzien auf der Intensivstation, bei der es zur Kumulation der Metabolite und dadurch zur erheblichen Erholungsverzögerung kommen kann.

Alle Muskelrelaxanzien haben mindestens eine positiv geladene quarternäre Ammoniumgruppe, die unabhängig vom pH-Wert ionisiert bleibt. Durch die positive Ladung ist es für Muskelrelaxanzien kaum möglich, Lipidmembranen zu überwinden, sodass sie sich fast ausschließlich im Extrazellulärraum ausbreiten können. Dementsprechend liegt das Verteilungsvolumen der meisten Muskelrelaxanzien zwischen 0,2 und 0,5 l/kgKG. Werden Muskelrelaxanzien kontinuierlich oder repetitiv über einen längeren Zeitraum (>24 h) appliziert, so gewinnt die Umverteilung in weniger perfundierte Gewebe (z. B. Bindegewebe) zunehmend an Bedeutung, sodass das Verteilungsvolumen bis auf das 10-fache ansteigen kann [62].

Muskelrelaxanzien binden im Plasma v. a. an α₁-saures Glykoprotein [63]. α1^-saures Glykoprotein ist ein Akut-Phase-Protein, welches bei systemischer Inflammation, Sepsis, Verbrennungen, malignen Tumorerkrankungen aber auch postoperativ vermehrt gebildet wird. Durch Bindung der Relanxanzien an α₁-saures Glykoprotein vermindert sich der freie, und damit muskelrelaxierend wirkende Anteil. Pharmakodynamisch ist dies als Rechtsverschiebung der Dosis-Wirkung-Kurve zu sehen, im Sinne einer Resistenz gegenüber Muskelrelaxanzien. Man benötigt daher mehr Muskelrelaxans um den gleichen Grad an neuromuskulärer Blockade zur erzielen [64]. Welches Ausmaß die Resistenz erreicht, ist nur mit neuromuskulärem Monitoring festzustellen.

Die pharmakologische Potenz der Muskelrelaxanzien wird durch ihre jeweilige Affinität für den Azetylcholinrezeptor charakterisiert. Für viele Relaxanzien konnte gezeigt werden, dass die pharmakologische Potenz in reziprokem Verhältnis zur Anschlagzeit der Substanzen steht. Bei niedriger Affinität ist eine hohe Medikamentendosis (z. B. ED₉₅) nötig, um eine definierte neuromuskuläre Blockade zu erreichen. Nach einem Bolus mit hoher Dosis ist das Konzentrationsgefälle zwischen zentralem Kompartiment und Biophase groß und ein Austausch entlang dem Gradienten schneller als bei höherer Affinität und konsekutiv niedrigerer ED₉₅ [27]. Obwohl sich nicht alle Relaxanzien in diesem Sinne verhalten [27], hat sich die pharmakologische Forschung bei der Synthese von Muskelrelaxanzien (Rocuronium) an diesem Postulat orientiert.

Eine schnelle Injektion von Muskelrelaxanzien bewirkt einen erhöhten Konzentrationsgradienten zwischen zentralem Kompartiment und Biophase und beschleunigt auf diese Weise die Anschlagzeit. Allerdings steht bei den Benzylisochinolinen, v. a. bei Atracurium und Mivacurium, der schnellen Injektion das Risiko histaminerger Nebenwirkungen entgegen [38].

Die intravenös verabreichten Muskelrelaxanzien müssen mit dem Blutstrom zu der neuromuskulären Endplatte transportiert werden. Ist das Herzzeitvolumen vermindert, so etabliert sich die neuromuskuläre Blockade verzögert [65]. Zusätzlich unterscheiden sich verschiedene Muskelgruppen abhängig von ihrer Lokalisation und Perfusion im Bezug auf das Einsetzen, die maximale Blockadeintensität und die Blockadedauer (Diaphragma ≤ Larynx < M. orbicularis oculi < Adductor pollicis; Abb. 13; [66, 67]).

Bei adipösen Patienten ist der Anteil des Fettgewebes am Gesamtkörpergewicht erhöht. Die polare Ladung der Muskelrelaxanzien verhindert jedoch weitgehend, dass sie ins Fettgewebe aufgenommen werden. Daher ist das gewichtsbezogene Verteilungsvolumen und die gewichtsbezogene Clearance bei adipösen im Vergleich zu normalgewichtigen Patienten deutlich reduziert, während die Eliminationshalbwertszeit nahezu unverändert bleibt [3, 68].

Das Verteilungsvolumen für Muskelrelaxanzien ist bei Kindern gegenüber Erwachsenen vergrößert, sodass meist eine höhere Dosis zur Erzielung der maximalen neuromuskulären Blockade appliziert werden muss. Das erhöhte Verteilungsvolumen hat allerdings bei den Aminosteroidabkömmlingen auch eine verlängerte Wirkdauer und Elimination zur Folge [69]. Dagegen ist die Clearance der Benzylisochinoline wegen einer hohen Enzymaktivität beschleunigt, sodass keine verlängerte Wirkung auftritt [70]. Die Anschlagzeit der neuromuskulären Blockade ist bei Kindern wegen des hohen Herzzeitvolumens kürzer als bei Erwachsenen.

Die physiologischen Veränderungen des Alters beinhalten eine Verminderung des Gesamtwassergehalts, der fettfreien Körpermasse und der Albuminkonzentration. Dadurch ist das Verteilungsvolumen typischerweise reduziert [49]. Zusätzlich ist der synaptische Spalt verbreitert und die Dichte der Azetylcholinrezeptoren reduziert. Dies hätte eine verringerte ED₉₅ zur Folge. Verzögert hingegen ist häufig die Verteilungs- und Eliminationskinetik. Hierfür ist allerdings weniger das hohe Lebensalter an sich, sondern vielmehr die Einschränkung der Organfunktionen von Herz, Leber und Niere verantwortlich. Besonders betroffen sind Aminosteroidmuskelrelaxanzien wegen ihrer organabhängigen Metabolisierung und Elimination (Tab. 5; [71]).

Schwangerschaft verändert die Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Muskelrelaxanzien kaum. Mit einer verstärkten und verlängerten Wirkung nichtdepolarisierender Muskelrelaxanzien ist allerdings bei der präpartalen Anwendung von Magnesium zur Behandlung von vorzeitigen Wehen oder im Rahmen der Präeklampsie zu rechnen.

Nur bei längerer präoperativer Anwendung, z. B. im Rahmen einer Beatmungstherapie auf der Intensivstation, treten potenziell atemdepressive Wirkstoffspiegel auch beim Neugeborenen auf.

Das betrifft sowohl die hepatische und renale Elimination [72], als auch im Falle von Atracurium und Cisatracurium die „Hofmann-Elimination“ [73]. Auch die muskuläre Kontraktionskraft selbst sowie die Freisetzung von Azetylcholin nimmt in Hypothermie deutlich ab [49, 74], sodass muskuläre und pharmakokinetische Effekte der Hypothermie nicht klar zu trennen sind. Eine Ausnahme bildet möglicherweise Mivacurium, das durch die Plasmacholinesterase weitgehend temperaturunabhängig abgebaut wird [75].

Nach intravenöser Injektion wird Succinylcholin bei normaler Aktivität der Plasmacholinesterase bereits zu 90 % in den sehr viel geringer potenten Metaboliten Succinylmonocholin und Cholin gespalten. Nach einmaliger Gabe erreicht daher nur ein kleiner Teil unverändert innerhalb von 20–40 s die neuromuskuläre Endplatte. Innerhalb der ersten Minute nach Injektion zeigen sich als Korrelat der Depolarisation generalisierte Muskelfaszikulationen, denen eine Erschlaffungsphase folgt. Die ED₉₅ für Succinylcholin liegt je nach Untersuchung zwischen 0,2–0,3 mg/kgKG. Klassischerweise wird im Rahmen einer „rapid sequence induction“ eine 3- bis 4-fache ED₉₅ (0,8–1,0 mg/kgKG) injiziert. Klinische Untersuchungen haben jedoch gezeigt, dass auch mit geringeren Dosierungen (0,5–0,6 mg/kgKG) innerhalb von 60 s gute Intubationsbedingungen vorliegen [79]. Die neuromuskuläre Erholung setzt ein, nachdem Succinylcholin aus dem synaptischen Spalt zurück diffundiert und von der Plasmacholinesterase hydrolisiert worden ist.

Im Rahmen einer adäquaten Narkose erhöht Succinylcholin nicht den intraokulären Druck [81].

Succinylcholin erhöht vorübergehend die Kaliumkonzentration im Serum [83]. Die Dauer und das Ausmaß hängen davon ab, wie rasch Succinylcholin hydrolisiert wird, wie hoch der Kaliumausstrom aus der Muskulatur ist und wie schnell Kalium in die Zellen zurücktransportiert wird. Durchschnittlich steigen die Plasmakaliumspiegel um 0,5–1,0 mmol/l an. Neuromuskuläre Erkrankungen mit einer Hochregulation der Azetylcholinrezeptoren (Abschn. 4.5) sind häufig von einer vermehrten Kaliumausschüttung nach Succinylcholingabe begleitet. Eine Hyperkaliämie tritt unter diesen Umständen durch Verlängerung der Kanalöffnungsdauer der Azetylcholinrezeptoren und konsekutiv vermehrtem Kaliumausstroms auf und kann lebensbedrohliche Ausmaße annehmen [12].

Bei bereits bestehender Hyperkaliämie muss der Einsatz von Succinylcholin kritisch abgewogen werden. Dabei ist es schwierig, eine genaue Grenze anzugeben, ab der in jedem Fall auf Succinylcholin verzichtet werden muss. Die Kaliumkonzentration im Blut gibt nur bedingt das Potenzial der Kaliumfreisetzung nach Depolarisation der Muskulatur mit Succinylcholin wieder. Diese Problematik verliert im klinischen Alltag jedoch v. a. durch die Möglichkeit der Gabe von Rocuronium mit einer zeitlich äquivalenten Anschlagszeit an Bedeutung. Schließlich ist Succinylcholin neben den volatilen Anästhetika potentester Auslöser einer malignen Hyperthermie.

Ein wesentliches Ziel der Relaxierung der Muskulatur bei der Narkoseeinleitung ist es, die atraumatische und zügige endotracheale Intubation zu erleichtern. Voraussetzung dafür ist es, dass die Muskulatur des Mundbodens, des Masseters, des Larynx, der Bauchdecken und des Zwerchfells vollständig relaxiert und der Patient ausreichend anästhesiert ist. Klinisch wird dem neuromuskulären Monitoring zur Bestimmung des optimalen Intubationszeitpunkts wenig Bedeutung beigemessen. Die meisten Anästhesisten warten mit dem Beginn der Intubation solange, bis gemäß ihrer klinischen Einschätzung und Erfahrung eine adäquate Anästhesietiefe und eine ausreichende neuromuskuläre Blockade etabliert sind.

Idealerweise würde der Intubationszeitpunkt bei einer vollen Relaxierung (T1=0) anhand eines kalibrierten neuromuskulären Monitorings bestimmt werden. Klinisch wird üblicherweise eine 2- bis 3-fache ED₉₅ eines Muskelrelaxans injiziert und nach der theoretischen Anschlagzeit des jeweiligen Muskelrelaxans (Tab. 7) intubiert.

Bei erhöhter Aspirationsgefahr muss es das Ziel einer Narkoseeinleitung sein, die Atemwege nach Verlust der Schutzreflexe so schnell wie möglich durch die endotracheale Intubation zu sichern. Deshalb wird das Muskelrelaxans unmittelbar nach dem Hypnotikum injiziert, ohne vorher zu prüfen, ob der Patient mit einer Maske beatmet werden kann. Innerhalb von 60 s nach Injektion des Hypnotikums soll der Patient intubiert werden. Dazu wird derzeit am häufigsten Succinylcholin verwendet [78]. Wenn Kontraindikationen gegen Succinylcholin vorliegen (Übersicht in Abschn. 3.1), müssen Alternativen mit nichtdepolarisierenden Muskelrelaxanzien in Betracht gezogen werden (Tab. 8). Nach Injektion von 1,2 mg/kgKG Rocuronium bestehen nach 60 s identische Intubationsbedingungen wie nach Gabe von Succinylcholin [80]. Ein beschleunigter Wirkeintritt kann durch schnelle Injektion des nichtdepolarisierenden Muskelrelaxans und anschließender Spülung der Infusionsleitung erzielt werden [87].

Alle anderen nichtdepolarisiernden Muskelrelaxanzien schaffen im Vergleich dazu jedoch weniger rasch akzeptable Intubationsbedingungen.

Eine Möglichkeit, die Anschlagzeit nichtdepolarisierender Muskelrelaxanzien zu verkürzen, bietet das „Priming-Prinzip“. Dazu wird eine kleine, subparalytische Dosis des nichtdepolarisiernden Muskelrelaxans ca. 3 min vor der eigentlichen Intubationsdosis appliziert (Tab. 8). Der Rest der Intubationsdosis wird dann wie üblich nach dem Hypnotikum verabreicht. Dadurch ist es möglich, Anschlagzeiten im Bereich einer Minute zu erzielen. Die Risiken für den Patienten bei dieser Technik sind die gleichen wie beim Präkurarisieren.

Schließlich kann noch mit einer Erhöhung der Dosis versucht werden, die Anschlagzeit eines nichtdepolarisierenden Muskelrelaxans zu verkürzen (sog. Megadosis). Dabei erhöht sich jedoch auch die Gefahr unerwünschter Wirkungen z. B. am Herz-Kreislauf-System und allergische Reaktionen.

Alle Verfahren mit nichtdepolarisierenden Muskelrelaxanzien haben jedoch deutlich längere Wirkungs- und Erholungszeiten als solche mit Succinylcholin (Tab. 8). Da die Möglichkeit der Maskenbeatmung nicht geklärt ist und besonders beim Notfall schwierige Intubationsbedingungen häufiger vorkommen, entscheiden sich viele Anästhesisten beim Fehlen von Kontraindikationen deshalb primär weiterhin für die Narkoseeinleitung mit Succinylcholin im Rahmen der „rapid sequence induction“. Mit Sugammadex steht allerdings ein Medikament zur Verfügung, das bei entsprechend hoher Dosierung die Aufhebung einer tiefen, nichtdepolarisierenden Relaxierung bereits 2 Minuten nach Rocuroniumapplikation ermöglicht, falls ein Patient nicht ausreichend beatmet werden kann (Abschn. 5.2).

Bei eingeschränkter oder fehlender Nierenfunktion ist die renale Elimination von Muskelrelaxanzien verlängert. Da die neuromuskuläre Wirkung eines Bolus bis zur 3-fachen ED₉₅ eines Muskelrelaxans jedoch im Wesentlichen durch Umverteilung terminiert ist, verlängert eine verminderte glomeruläre Filtrationsrate bis zu solchen Dosierungen die Erholungszeiten nicht.

Die extrarenalen Eliminationswege von (Cis)atracurium, Mivacurium, Rapacuronium, Rocuronium und Vecuronium machen deren terminale Elimination von der Nierenfunktion weitgehend unabhängig. Doch auch diese primär von der Nierenfunktion unabhängigen Eliminationswege sind durch Folgeerkrankungen oft eingeschränkt (Tab. 10). So ist die Aktivität der Pseudocholinesterase bei niereninsuffizienten Patienten reduziert, wenn zu große Dialysefilter verwendet werden oder ihre Synthese im Rahmen einer urämischen Hepatopathie vermindert ist. Das verlängert dann die Wirkung von Succinylcholin und Mivacurium [95, 96]. Darüber hinaus verändern die wechselnde Flüssigkeitszufuhr und -retention sowie die Dialyse die Verteilungsvolumina von Muskelrelaxanzien, sodass ihre Wirkung schlecht vorhergesehen werden kann. Zusätzlich beeinflussen Störungen im Elektrolyt- und Säure-Basen-Haushalt die Wirkung der Muskelrelaxanzien.

Eine Leberinsuffizienz ist häufig mit einem sekundären Hyperaldosteronismus assoziiert und vergrößert so das Verteilungsvolumen von Muskelrelaxanzien. Folglich muss eine höhere Dosis verabreicht werden als bei lebergesunden Patienten, um den erwünschten Blockadegrad zu erzielen. Im Gegensatz dazu ist die Wirkung von Muskelrelaxanzien bei Patienten mit hepatobiliären Erkrankungen häufig verlängert. Während bei einer einmaligen Gabe die Eliminationshalbwertzeiten wegen der Umverteilung der Substanzen für die klinischen Wirkdauer noch von untergeordneter Bedeutung sind, kumulieren nach repetitiver oder kontinuierlicher Anwendung Vecuronium, Rocuronium und Pancuronium.

Mivacurium wird bei einer erniedrigten Pseudocholinesteraseaktivität vermindert esterhydrolisiert.

Für Atracurium und Cisatracurium ist die Eliminbationshalbwertzeit auch im Leberversagen unverändert. Jedoch werden die Abbauprodukte beider Substanzen hepatisch eliminiert. Da Cisatracurium wegen seiner höheren Potenz niedriger dosiert werden muss, fallen relevant geringere Mengen an Laudanosin an. Der bei höhergradiger Leberinsuffizienz (Child B und C) auftretende Proteinmangel erhöht die Konzentration des freien Muskelrelaxans.

Bei Störungen entlang der motorischen Einheit beginnt der Muskel neben adulten Azetylcholinrezeptoren im Bereich der neuromuskulären Endplatte zusätzlich juvenile Azetylcholinrezeptoren im peri- und extrajunktionalen Bereich zu exprimieren (Hochregulation). Pharmakologisch bestehen entscheidende Unterschiede zwischen beiden Rezeptortypen (Abschn. 1.3). Zur Depolarisation des juvenilen Rezeptoren sind, verglichen mit dem adulten Azetylcholinrezeptoren, nur ein Zehntel bis ein Hundertstel der Menge eines Agonisten wie Azetylcholin oder Succinylcholin nötig. Sie zeigen also eine erhöhte Sensitivität gegenüber Rezeptoragonisten oder Partialagonisten.

Hinsichtlich nichtdepolarisierender Muskelrelaxanzien zeigen Patienten mit einer erhöhten Anzahl an Azetylcholinrezeptoren eine Resistenz [12, 64, 99]. Die Ursache dafür ist, dass für eine ausreichende neuromuskuläre Transmission ca. 25 % aller Azetylcholinrezeptoren eines Gesunden ausreichen („margin of safety“, Sicherheitsreserve der neuromuskulären Übertragung; [9]). Nimmt daher die Anzahl der Azetylcholinrezeptoren zu, blockiert eine gegebene Konzentration eines nichtdepolarisierenden Muskelrelaxans zwar dieselbe Anzahl an Rezeptoren, die Anzahl nicht blockierter Azetylcholinrezeptoren reicht jedoch für eine neuromuskuläre Überleitung aus. Zur Blockade der Azetylcholinrezeptoren sind höhere Konzentrationen eines nichtdepolarisierenden Muskelrelaxans nötig. Pharmakodynamisch spricht man von einer Rechtsverschiebung der Dosis-Wirkungs-Kurve [100‐102].

Die Gabe von Succinylcholin kann bei Patienten mit hochregulierten Azetylcholinrezeptoren (Abb. 14) eine Hyperkaliämie induzieren, die bei entsprechendem Ausmaß der betroffenen Muskulatur lebensgefährlich werden kann [83, 105]. Diese erhöhte Sensitivität gegenüber Succinylcholin kann bereits 3–4 Tage z. B. nach Denervierung auftreten und erreicht nach 7–8 Tagen ein kritisches Ausmaß [13, 106]. Succinylcholin kann jedoch auch bei zentralen neurologischen Läsionen wie Paraplegien [107], zerebralen Blutungen [108] und Schädel-Hirn-Traumata mit oder ohne Paresen, peripheren Nervenläsionen und Polyneuropathien ohne komplette Durchtrennung des Nerven Hyperkaliämien induzieren [100, 107, 109].

Das gleiche gilt für länger andauernde Immobilisationen, sei es einer Extremität im Rahmen eines Gipses oder bei kompletter Immobilisierung im Rahmen einer intensivmedizinischen Therapie. Dabei handelt es sich nicht nur um eine Erkrankung der jeweils betroffenen Extremität, sondern auch nichtimmobilisierte Muskeln der betroffenen Patienten können entsprechende Veränderungen an der neuromuskulären Endplatte zeigen [99]. Obwohl eine Immobilisation bereits zu einer vermehrten Expression postsynaptischer Azetycholinrezeptoren führt, kann diese durch zusätzliche Faktoren wie die gleichzeitige Gabe von Muskelrelaxanzien oder Magnesiumsulfat verstärkt werden. In diesem Zusammmenhang muss bereits zu einem früheren Zeitpunkt mit dem Risiko einer Hyperkaliämie bei diesen Patienten gerechnet werden.

Chronische Ischämien (peripher arterielle Verschlusskrankheit, pAVK), Nierenversagen und Diabetes mellitus können Neuropathien in Abhängigkeit von der Schwere und Dauer der Erkrankung verursachen. Daher besteht auch bei diesen Patienten ein erhöhtes Risiko für succinycholininduzierte Hyperkaliämien [13].

Über welchen Zeitraum die Hochregulation der Azetylcholinrezeptoren klinisch manifest bleibt, ist ungeklärt. Obwohl sich die hochregulierten, junktionalen und extrajunktionalen Azetylcholinrezeptoren im Allgemeinen drei Wochen nach Denervierung wieder zurückbilden, gibt es Fallberichte von Patienten, bei denen die Gabe von Succinylcholin mehr als 7 Jahren nach Denervierung eine Hyperkaliämie verursacht hat [108, 110].

Verbrennungen führen zur Vermehrung von Azetylcholinrezeptoren mit der Expression extrajunktionaler embryonaler Azetylcholinrezeptoren auf der Muskeloberfläche [101]. Dies ist vermutlich auf eine durch die Verbrennung verursachte Inflammation sowie auf eine direkte physikalische oder chemische Denervierung des Muskels zurückzuführen. Inwieweit freigesetzte Mediatoren [13] oder eine Inhibition zellulärer Signalprozesse [111] bei dem Prozess der Hochregulation eine Rolle spielen, ist unklar. Eine zusätzliche Immobilisation des Patienten durch die Bettruhe oder Analgosedierung kann die Hochregulation der Azetylcholinrezeptoren verstärken [101]. Großflächige drittgradige Verbrennungen der Haut führen nicht nur in dem betroffenen Hautareal zu einer Vermehrung der Azetylcholinrezeptoren, sondern auch in der übrigen Muskulatur [13, 101]. Es genügt bereits die Verbrennung einer Extremität (8–9 % KOF), um eine relevante Hochregulation der Azetylcholinrezeptoren zu induzieren [104]. Dagegen korrelieren die Dichte der Azetylcholinrezeptoren und das Ausmaß der Hyperkaliämie nach Succinylcholingabe miteinander [112].

Entzündungen oder Infektionen beeinflussen das Wirkungsverhalten von depolarisierenden und nichtdepolarisierenden Muskelrelaxanzien [12, 64]. Clostridiale Infektionen wie Botulismus, die zunehmend bei Drogenabhängigen und bei Patienten nach Lappenplastiken beobachtet werden, hemmen die Ausschüttung von Azetylcholin im synaptischen Spalt und verursachen dadurch langandauernde Muskellähmungen mit einer nachfolgender Hochregulation der Azetylcholinrezeptoren bis zu 128 Tage nach Infektion. In diesem Zeitintervall muss bei den betroffenen Patienten mit dem Risiko einer succinylcholininduzierten Hyperkaliämie gerechnet werden. Aufgrund der präsynaptischen Wirkung von Botulinumtoxin besteht trotz Hochregulation der Azetylcholinrezeptoren eine chronisch andauernde erhöhte Sensitivät gegenüber nichtdepolarisierenden Muskelrelaxanzien wie Atracurium [103]. Auch für die klinische und kosmetische Anwendung von Botulinumtoxin (Botox) wurden diese Beobachtungen bestätigt.

Im Rahmen einer Polyneuropathie bei kritisch kranken Patienten muss ebenfalls mit einer erhöhten Empfindlichkeit gegenüber Succinylcholin mit Hyperkaliämien gerechnet werden [105]. Die hier beobachtete Resistenz gegenüber nichtdepolarisierenden Muskelrelaxanzien [113‐115] kann zusätzlich mit einem veränderten Metabolismus und einer erhöhten Proteinbindung durch saure Akut-Phase-Proteine erklärt werden [64, 116]. Mit einer klinisch bedeutsamen Resistenz gegen nichtdepolarisierende Muskelrelaxanzien ist bei einer schweren systemischen Inflammation bei einer Krankheitsdauer von mehr als 4 Tagen zu rechnen. Die Gefahr einer succinylcholininduzierten Hyperkaliämie besteht erst nach einer Krankheitsdauer von mehr als einer Woche [13]. Meist zeigen die betroffenen Patienten aufgrund einer langandauernden Intensivtherapie eine multifaktorielle Krankengeschichte mit zusätzlicher Immobilisation und Medikamentengabe. Immobilisation und Inflammation führen jedoch unabhängig voneinander zu einer Hochregulation postsynaptischer Azetylcholinrezeptoren. Eine Kombination beider Faktoren kann daher eine Potenzierung der Effekte begünstigen.

Die Muskelschwäche bei Myasthenia gravis beruht auf einer Störung der neuromuskulären Transmission, die durch eine Abnahme der postsynaptischen Azetylcholinrezeptoren (Downregulation) und eine Verbreiterung des synaptischen Spalts charakterisiert ist [13]. Ursache ist meistens eine Autoimmunerkrankung (Kap. „Anästhesie bei Patienten mit Myasthenia gravis“). Die funktionelle und morphologische Zerstörung der neuromuskulären Endplatte macht Patienten mit Myasthenie sensibel gegenüber nichtdepolarisierenden Muskelrelaxanzien. Wegen der reduzierten Anzahl funktionsfähiger Azetylcholinrezeptoren sind höhere Konzentrationen des Partialagonisten Succinylcholin nötig, um die Endplatte zu depolarisieren [117]. Für eine rapid sequence induction (siehe 4.1.2.) sollte daher die Dosis auf 1,5–2,0 mg/kgKG erhöht werden. Zu bedenken ist, dass die zur Therapie der Myasthenia gravis eingesetzten Cholinesterasehemmer auch die Plasmacholinesterase hemmen, weshalb Succinylcholin verzögert hydrolysiert und dessen neuromuskuläre Wirkung verstärkt und verlängert wird [118]. Der klinische Einsatz ist daher sorgfältig abzuwägen.

Die Anschlagzeit von Muskelrelaxanzien kann durch hämodynamische Effekte anderer Medikamente beeinflusst werden, was besonders bei der „rapid sequence induction“ wichtig ist. Wenn Medikamente das Herz-Zeit-Volumen oder die Muskeldurchblutung vermindern, muss mit einer verlängerten Anschlagzeit gerechnet werden. So werden nach Etomidat im Vergleich mit den anderen i.v.-Hypnotika schnellere Anschlagzeiten für Muskelrelaxanzien und bessere Intubationsbedingungen beschrieben, die in Zusammenhang mit den stabileren Herz-Kreislauf-Verhältnissen standen [119, 120].

Eine Beeinflussung des Metabolismus nichtdepolarisierender Muskelrelaxanzien ist v. a. für die Steroidmuskelrelaxanzien beobachtet worden. Medikamente, die das Cytochrom-P₄₅₀-Enzymsystem inhibieren oder die Leberdurchblutung vermindern (z. B. Cimetidin), verlangsamen die hepatische Elimination und verlängern die klinische Wirkung der Muskelrelaxanzien, wenn sie nach wiederholter Repetition oder Infusion über einer Gesamtmenge von 3–4 ED₉₅ dosiert wurden [121]. Umgekehrt wird die hepatische Elimination durch Medikamente, die das Cytochrom-P₄₅₀ induzieren, wie z. B. die meisten Antiepileptika, beschleunigt [122, 123].

Die neuromuskuläre Übertragung kann sowohl prä- als auch postsynaptisch von anderen Medikamenten beeinflusst werden. Präsynaptisch sind bislang drei verschiedene Wirkungsprinzipien beobachtet worden, die letztlich alle die Freisetzung von Azetylcholin vermindern. Zur Synthese von Azetylcholin benötigt das Axon cAMP und ATP. Medikamente, die deren Synthese inhibieren (z. B. Furosemid), vermindern damit auch die präsynaptische Azetylcholinsynthese. Inhalationsanästhetika blockieren präsynaptische Azetylcholinrezeptoren und vermindert so die Verfügbarkeit von Azetylcholin an der synaptischen Membran bei repetitiver Stimulation. Zusätzlich vermindern sie die Azetylcholinfreisetzung über eine Blockade präsynaptischer Kalziumkanäle. Dieser Mechanismus liegt auch der Wechselwirkung der Muskelrelaxanzien mit Aminoglykosidantibiotika [124], Kalziumantagonisten und Magnesium [125, 126] zu Grunde.

Postsynaptisch blockieren viele Medikamente, wie Inhalationsanästhetika [127], Aminoglykosidantibiotika [128], Chinidin [129], trizyklische Antidepressiva [130], Ketamin [131], Midazolam [132] und Barbiturate [133], dosisabhängig den Azetylcholinrezeptor. Daneben blockieren sie häufig zusätzlich den Azetylcholinrezeptorkanal oder desensitisieren die Azetylcholinrezeptoren. Derzeit ist unklar, welche dieser Wirkungen in klinischer Dosierung die wesentlichste Ursache für Wechselwirkung mit den Muskelrelaxanzien ist.

Mit Dantrolen werden die maligne Hyperthermie, aber auch zentral bedingte Spastiken behandelt. Es hemmt die Freisetzung und Wiederaufnahme von Kalzium ins sarkoplasmatische Retikulum der Muskelzelle. Dantrolen verstärkt somit die Wirkung von nichtdepolarisierenden Muskelrelaxanzien auf muskulärer Ebene [134], nicht jedoch die Hemmung der neuromuskulären Transmission. Daher können die Effekte des Dantrolens mit mechanomyographischen Techniken nachgewiesen werden, jedoch nicht mit Hilfe der Elektromyographie.

Eine neuromuskulären (Rest)blockade durch nichtdepolarisierende Muskelrelaxanzien wird bisher fast ausschließlich über eine Hemmung der Azetylcholinesterase antagonisiert. Dadurch steigt die Konzentration von Azetylcholin im synaptischen Spalt an und somit auch die Wahrscheinlichkeit, dass ein freier Azetylcholinrezeptor mit seinem Agonisten besetzt wird. Die Weiterleitung des Aktionspotenzials wird wieder wahrscheinlicher. Es steigt aber auch der Anteil der Muskelrelaxansmoleküle, die nicht mehr an Azetylcholinrezeptoren gebunden sind. Damit entsteht für das jeweilige Muskelrelaxans ein Konzentrationsgefälle weg von den Wirkorten, weshalb sie vermehrt metabolisiert bzw. ausgeschieden werden können.

Am häufgsten verwendet wird derzeit Pyridostigmin (30–70 μg/kgKG) und Neostigmin (20–70 μg/kgKG). Edrophonium wird wegen seiner kurzen Halbwertszeit nur selten verwendet und findet Anwendung in der Diagnose der Myasthenia gravis. Die erforderliche Dosis hängt vom Ausmaß der neuromuskulären Restblockade, der erwünschten Geschwindigkeit der neuromuskulären Erholung und dem Erholungsintervall des zu antagonisierenden Muskelrelaxans ab.

Weiterhin ist beim Einsatz von Azetylcholinesterasehemmern zu beachten, dass eine Reversierung erst möglich ist, wenn eine partielle neuromuskuläre Erholung eingesetzt hat. Dies kann im neuromuskulären Monitoring an einer Erholung der Einzelreizantwort auf ca. 10 % festgestellt werden. Eine effektive Antagonisierung eines „tiefen“ neuromuskulären Blocks ist mit den verfügbaren Antagonisten nicht möglich, da Azetylcholinesteraseinhibitoren einen „Ceiling-Effekt“ haben. Ist alle Cholinesterase medikamentös gehemmt, bewirkt eine Dosisteigerung keinen größeren Effekt. Daher ist bei unerwarteten Beatmungs- und/oder Intubationsschwierigkeiten („cannot intubate, cannot ventilate“) nach Applikation eines Muskelrelaxanzes die Reversierung der neuromuskulären Blockade mit indirekten Antagonisten nicht ausreichend schnell wirksam, um eine Spontanatmung des Patienten zu ermöglichen.

Wenn eine neuromuskuläre Restblockade auf einer Wechselwirkung mit vorwiegend präsynaptischem Charakter beruht, kann Kalzium die Synthese und Freisetzung von Azetylcholin fördern und so ebenfalls antagonistisch wirken.

Da es sich bei den indirekte Antagonisten um nichtselektiv wirkende Azetylcholinesteraseinhibitoren handelt, wirken diese sowohl an den muskarinergen Azetylcholinrezeptoren des parasympatischen Nervensystems wie auch an den nikotinergen Azetylcholinrezeptoren der autonomen Ganglien und der glatten Muskulatur, v. a. im Respirations- und im Gastrointestinaltrakt. Damit verbunden ist eine Reihe von unerwünschten Wirkungen wie Atelektasenbildung, Behinderung des Gasaustauschs und konsekutiver Zunahme respiratorischer Komplikationen [89, 144]. Zur Reduktion dieses Nebenwirkungsspektrums werden Azetylcholinesteraseinhibitoren in der anästhesiologischen Praxis zumeist mit muskarinergen Azetylcholinrezeptorantagonisten (z. B. Atropin 10–35 μg/kgKG oder Glykopyrrolat 10 μg/kgKG) kombiniert, um so die unerwünschten muskarinen Effekte zu reduzieren. Die Dosis richtet sich nach der Dosis der Azetylcholinesterasehemmer. Unglücklicherweise können aber gerade diese zur Nebenwirkungsminimierung eingesetzten Substanzen erneut eine Reihe an Nebenwirkungen verursachen (z. B. Tachykardie, Mundtrockenheit, etc.).

Die Azetylcholinesterasehemmer sind ionisierte, wasserlösliche Substanzen, die renal eliminiert werden. Daher werden sie bei niereninsuffizienten Patienten verzögert ausgeschieden (Tab. 11). Pyridostigmin wirkt geringfügig länger als Neostigmin.

Sugammadex ist der erste Vertreter der Substanzklasse der steroidalen Muskelrelaxanzenkapsulatoren. Pharmakologisch handelt es sich um ein Cyclodextrin. Cyclodextrine sind zyklische Oligosaccharide aus unterschiedlich vielen Glukoseuntereinheiten. Man unterscheidet dabei α-, β- und γ-Cyclodextrine, welche entsprechend aus sechs, sieben oder acht Glukosemolekülen bestehen. Charakteristisch für Cyclodextrine ist die zylindrische Form mit einer lipophilen Kavität und einem hydrophilen Äußeren. Dadurch nehmen Cyclodextrine gerne lipophile Moleküle in ihrer „Molekülhöhle“ auf und können damit als Vehikel für lipophile Medikamente in einer wasserlöslichen Umgebung dienen.

Sugammadex ist ein γ-Cyclodextrin, bei dem jede sechste Carbohydroxylgruppe durch eine Thioetherseitenkette mit endständigen negativ geladenen Carboxylgruppen (COO-) ersetzt wurde (Abb. 15; [147]). Die Seitenketten vergrößern die zentrale Kavität und ermöglichen somit die komplette Enkapsulierung der Steroidmuskelrelaxanzien Rocuronium und Vecuronium (Abb. 16; [148]). Die Enkapsulierung bewirkt eine sofortige pharmakologische Inaktivierung der Relaxanzien.

Muskelrelaxanzien vom Benzylisochinolintyp (z. B. Atracurium, Cisatracurium) können aufgrund ihres Benzylisochinolingerüsts nicht von Sugammadex enkapsuliert werden [149].

Die Aufhebung der neuromuskulären Blockade erfolgt in zwei Schritten:

Die enorme Stabilität des Rocuronium- bzw. Vecuronium-Sugammadex-Komplexes entsteht durch elektrostatische Interaktionen zwischen dem positiv geladenen quartenären Stickstoffatom des Rocuronium- bzw. Vecuroniummoleküls und den negativ geladenen substituireten Seitenarmen (Carboxylgruppen) des Sugammadexmoleküls. Van-der-Waals-Kräfte haben bei dieser Bindung eine nur untergeordnete Rolle. Die Assoziations-Dissoziations-Rate von Sugammadex und Rocuronium beträgt 25.000.000:1. Dies bedeutet, dass Sugammadexmoleküle 25 Millionen-mal Rocuronium enkapsulieren und zur selben Zeit nur ein Sugammadex-Rocuronium-Molekülkomplex dissoziiert. Die Affinität von Sugammadex zu Vecuronium ist um den Faktor 2,5 niedriger.

Der gebildete Komplex ist pH- und temperaturunabhängig stabil und wird über die Niere eliminiert (zumeist innerhalb von 8 h). Interessant dabei ist, dass der primär hepatische Eliminationsweg der steroidalen Muskelrelaxanzien Rocuronium und Vecuronium durch die Bindung an Sugammadex in einen rein renalen umgewandelt wird. Die Plasmaclearance entspricht der glomerulären Filtrationsate von 120 ml/min. Damit beträgt die Eliminiationshalbwertszeit ca. 100 min. Das Verteilungsvolumen von Sugammadex ist 11–14 L. Dadurch wird das Verteilungsvolumen von Rocuronium von 50 L auf 15 L vermindert.

Bei der Inaktivierung von Rocuronium und Vecuronium durch Sugammadex handelt es sich um eine 1:1-Molekül-Enkapsulierung. Man kann daher aus jeder Tiefe einer neuromuskulären Blockade mit der adäquaten Dosis erfolgreich reversieren (Tab. 12; [38, 150‐152]).

In den angegebenen Dosierungen beträgt die mittlere Erholungszeit bis zur Erholung der neuromuskulären Funktion auf eine TOF-Ratio auf 0,9 durchschnittlich 2 min. Bei niereninsuffizienten Patienten erhöht sich die Erholungszeit um ca. 55 % [153]. Deutlich niedrigere Dosen von Sugammadex führen zu einer längeren, aber klinisch häufig ebenfalls ausreichend kurzen Erholungszeit [154]. Die Affinität von Sugammadex zu Vecuronium ist geringer, dennoch gibt es keine Dosisanpassung für die Verwendung bei T2 >0 (2 mg/kgKG) und PTC 1–2 (4 mg/kgKG). Die mittlere Erholungszeit ist jedoch etwas verlängert. Es liegen keine Daten für eine sofortige Aufhebung einer vecuroniuminduzierten Blockade mit Sugammadex vor.

Sugammadex hat keine intrinische Aktivität und bindet an keine Rezeptoren. Im Rahmen der Zulassung wurden daher über 300 Medikamente in vitro, tierexperimentell oder mittels pharmakokinetischer/pharmakodynamischer Modelle auf mögliche Medikamenteninteraktionen getestet [155]. Dabei konnten Toremifen, Fusidinsäure und Flucloxacillin als drei Medikamente identifiziert werden, die möglicherweise interagieren. Toremifen ist ein selektiver Östrogenrezeptormodulator zur Behandlung des Mammakarzinoms, Fusidinsäure und Flucloxacillin sind Antibiotika. Es liegen jedoch keine exakten Daten vor, inwieweit der Wirkstoffspiegel dieser Medikamente durch Sugammadex verringert wird. Es bleibt daher eine individuelle Entscheidung, Sugammadex bei Patienten, die eines dieser Medikamente erhalten, zu verwenden. Die mitbehandelnden Kollegen sollten jedoch über diese mögliche Medikamenteninteraktion informiert werden, um evtl. eine zusätzliche Einmaldosis der Medikamente in Erwägung zu ziehen.

Eine relevante Interaktion von Sugammadex mit hormonellen Antikontrazeptiva kann nicht ausgeschlossen werden. Progesterone und Östrogene zeigen eine Affinität zu Sugammadex, die 2–22 % derer von Rocuronium entspricht [155]. Daher muss, nach derzeitigem Kenntnisstand, die Gabe von Sugammadex einem „Vergessen der Pille“ von mehr als 12 h gleichgesetzt werden und die Patientin darüber aufgeklärt werden.

In präklinischen und klinischen Studien konnte eine Interaktion von Sugammadex mit steroidalen Substanzen ausgeschlossen werden [155, 156].