Pädiatrie
Autoren
Franz Schaefer

Chronische Niereninsuffizienz bei Kindern und Jugendlichen

Die chronische Niereninsuffizienz (CNI) wird in 5 Schweregrade unterteilt (Klassifikation der KDOQI, Kidney Disease Outcomes Quality Initiative). Im CNI-Stadium 1 besteht eine chronische Nierenschädigung bei noch erhaltener oder sogar gesteigerter glomerulärer Filtrationsrate (GFR >90 ml/min/1,73 m2 KOF). Im Stadium 2 liegt eine leichte (GFR 60–90), im Stadium 3 eine mäßige (GFR 30–60), im Stadium 4 eine fortgeschrittene (GFR 15–30) und im Stadium 5 eine subtotale Einschränkung oder vollständiger Verlust der Nierenfunktion vor (GFR 0–15 ml/min/1,73 m2 KOF). Durch Normierung auf die Körperoberfläche ist diese für erwachsene Patienten konzipierte Klassifikation auch auf Kinder anwendbar. Bei Säuglingen ist allerdings zu berücksichtigen, dass die untere Grenze des GFR-Normbereichs erst gegen Ende des 1. Lebensjahres erreicht wird. Reife Neugeborene weisen eine GFR von etwa 30 ml/min/1,73 m2 KOF auf.
Definition
Die chronische Niereninsuffizienz (CNI) wird in 5 Schweregrade unterteilt (Klassifikation der KDOQI, Kidney Disease Outcomes Quality Initiative). Im CNI-Stadium 1 besteht eine chronische Nierenschädigung bei noch erhaltener oder sogar gesteigerter glomerulärer Filtrationsrate (GFR >90 ml/min/1,73 m2 KOF). Im Stadium 2 liegt eine leichte (GFR 60–90), im Stadium 3 eine mäßige (GFR 30–60), im Stadium 4 eine fortgeschrittene (GFR 15–30) und im Stadium 5 eine subtotale Einschränkung oder vollständiger Verlust der Nierenfunktion vor (GFR 0–15 ml/min/1,73 m2 KOF). Durch Normierung auf die Körperoberfläche ist diese für erwachsene Patienten konzipierte Klassifikation auch auf Kinder anwendbar. Bei Säuglingen ist allerdings zu berücksichtigen, dass die untere Grenze des GFR-Normbereichs erst gegen Ende des 1. Lebensjahres erreicht wird. Reife Neugeborene weisen eine GFR von etwa 30 ml/min/1,73 m2 KOF auf.
Epidemiologie
In Europa entwickeln jährlich etwa 11–12/Mio. Kinder und Jugendlichen eine CNI des Stadiums 3–5; die Prävalenz wird auf 60–70/Mio. altersbezogene Bevölkerung geschätzt. Jungen sind aufgrund ihrer höheren Disposition für Harnwegsfehlbildungen etwa doppelt so häufig betroffen wie Mädchen.
Ätiologie und Verlauf
Etwa zwei Dritteln der Fälle kindlicher CNI liegen hypo- bzw. dysplastische Anlagestörungen der Nieren zugrunde, die häufig auch mit Fehlbildungen der ableitenden Harnwege einhergehen (CAKUT, „congenital anomalies of the kidney and urinary tract“), Kap. „Fehlbildungen der Nieren (inklusive zystischer Nephropathien) und ableitenden Harnwege“. Die übrigen umfassen hereditäre und erworbene Glomerulopathien (Kap. „Glomerulonephritiden bei Kindern und Jugendlichen“) und Systemerkrankungen mit Nierenbeteiligung (Kap. „Vaskulitiden mit renaler Beteiligung bei Kindern und Jugendlichen“).
Verteilung der renalen Grunderkrankungen bei 700 europäischen Kindern mit CNI (4C-Studie)
Art und Schweregrad der primären Nierenerkrankung bestimmen den Verlauf der CNI. Eine kausale Therapie ist nur bei wenigen Grunderkrankungen möglich. Harnwegsobstruktionen müssen frühzeitig und vollständig beseitigt werden. Bei refluxiven Fehlbildungen ist die konsequente Prophylaxe aszendierender Harnwegsinfektionen zur Vermeidung zusätzlicher Narbenbildungen wichtig. Viele progredient verlaufende Glomerulonephritisformen können durch den frühzeitigen Einsatz von Immunsuppressiva effektiv behandelt und eine CNI dauerhaft vermieden werden. Für einzelne Stoffwechselerkrankungen mit Nierenbeteiligung stehen spezifische kausale Therapieansätze zur Verfügung (z. B. Cysteamin bei Cystinose).
Bei kongenitalen Nephropathien lässt sich in den ersten Lebensjahren häufig noch eine gewisse Hypertrophie der vorhandenen Nephrone beobachten, die zu einem Anstieg der GFR führt. Spätestens im Adoleszentenalter führt aber das zunehmende Missverhältnis der eingeschränkten Filtrationsleistung zur wachsenden Körpermasse zu einer fortschreitenden Niereninsuffizienz. Zudem tritt bei Unterschreiten einer kritischen Masse an funktionierenden Nephronen weitgehend unabhängig von der zugrunde liegenden Nierenerkrankung ein progredienter Nephronverlust ein. Eine zentrale Rolle kommt hierbei der Erhöhung des Blutflusses und -drucks in den verbliebenen Glomeruluskapillaren zu. Durch die chronische Hyperfiltration setzen Umbauprozesse ein, die Glomeruli hypertrophieren, Endothel- und viszerale Epithelzellen (Podozyten) werden geschädigt, die Mesangialzellen proliferieren und bilden vermehrt Matrix. Durch die resultierende Glomerulosklerose können sich Synechien der Kapillarschlingen mit dem Epithel der Bowman-Kapsel ausbilden. Hieraus kann eine fehlgerichtete Filtration des Primärharns ins interstitielle Gewebe resultieren, was eine entzündliche Gewebsreaktion auslöst. Sowohl im Glomerulus als auch im Tubulointerstitium werden vermehrt vasoaktive Peptide wie Angiotensin II und Endothelin sowie Wachstumsfaktoren wie Transforming growth factor β (TGF-β) exprimiert, die die glomeruläre Hyperfiltration und die Fibrosierungsprozesse sowohl im Glomerulus als auch im tubulointerstitiellen Kompartiment weiter verstärken. Zudem sezernieren die Tubulusepithelien Entzündungsmediatoren wie Komplementproteine, Zytokine und Chemokine, was zur Invasion von Monozyten und Lymphozyten führt. Die interstitielle Matrixvermehrung beeinträchtigt die Oxygenierung der Tubuluszellen und führt so zu Zellapoptose und Tubulusatrophie. Über diese Mechanismen kommt es zum Untergang weiterer Nephrone, wodurch sich die glomeruläre Hyperfiltration der verbleibenden Nephrone weiter verstärkt. Auf diese Weise beschleunigt sich der renale Funktionsverlust allmählich.
Der fortschreitende Verlust der glomerulären Filtration wird zunächst durch eine Steigerung der tubulären Sekretion kompensiert. So kann bis zu einem GFR-Verlust von 80–90 % eine ausgeglichene Elektrolyt- und Wasserbilanz aufrechterhalten werden. Allerdings manifestiert sich durch die limitierte tubuläre Bikarbonatrückresorption bereits ab einer GFR von ca. 50 % der Norm eine metabolische Azidose, die ebenfalls zum Fortschreiten der CNI beiträgt. Im Spätstadium der Niereninsuffizienz akkumulieren schließlich sog. Urämietoxine durch verminderte Elimination oder gesteigerte Produktion. Zu diesen gehören Phenole, Guanidine und Polyamine, aber auch Hormone wie Parathormon und vasoaktive Substanzen wie asymmetrisches Dimethylarginin.
Therapie
„Nephroprotektive“ Therapiekonzepte sollen diesen Progressionsmechanismen entgegenwirken. Von zentraler Bedeutung sind hierbei die Absenkung der glomerulären Hyperfiltration und Proteinurie sowie die Normalisierung des systemischen Blutdrucks durch Einsatz von Inhibitoren des Renin-Angiotensin-Systems (ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptorblocker). Durch Herabregulation der lokalen TGF-β-Synthese und Steigerung der renalen Matrixproteinasenaktivität wirken Medikamente dieser Substanzklassen zudem antifibrotisch. Der frühzeitige Einsatz von RAS-Inhibitoren (RAS, Renin-Angiotensin-System) kann die Progression der CNI vermutlich deutlich hinauszögern. Darüber hinaus wurde gezeigt, dass eine strenge Blutdruckeinstellung zu einer stark verbesserten mittelfristigen Nierenfunktionserhaltung führt (Abb. 1). Bei Kindern mit CNI sollte daher ein Blutdruckniveau im Bereich der 50. Altersperzentile angestrebt und durch ambulantes Blutdruckmonitoring verifiziert werden.
Sekundärkomplikationen
Entsprechend den zahlreichen physiologischen Funktionen der Nieren führt die CNI zu einer vielfältigen klinischen Symptomatik.
Polyurie und -dipsie
In der Frühphase der CNI besteht häufig eine Polyurie und Polydipsie infolge des eingeschränkten renalen Konzentrationsvermögens.
Gedeihstörung
Im Säuglings- und Kleinkindesalter steht die urämische Anorexie mit häufigem Erbrechen im Vordergrund, die unbehandelt zu einer schweren Gedeihstörung führt (Abb. 2). Die Inappetenz wird vermutlich durch die Akkumulation gastrointestinaler und zentraler Hormone verursacht, die eine verlangsamte Magenpassage und ein prolongiertes Sättigungsgefühl hervorrufen. Eine ausreichende Nahrungsaufnahme muss daher meist mittels Sondenernährung gesichert werden. Kalorien- und Eiweißzufuhr sollten 100 % der altersentsprechenden Richtlinien betragen. Die Phosphatzufuhr muss ab einer GFR von 30–40, die Kaliumzufuhr ab 10–20 ml/min/1,73 m2 KOF eingeschränkt werden. Die metabolische Azidose wird durch orale Bikarbonatsubstitution korrigiert, sobald die Bikarbonatkonzentration im Blut 20 mmol/l unterschreitet. Mit diesen Maßnahmen kann im Säuglings- und Kleinkindesalter meist ein gutes Gedeihen und auch ein befriedigendes Längenwachstum erzielt werden.
Wachstumsstörungen
Auch im späteren Kindesalter besteht eine Störung des Längenwachstums. Das Pubertätswachstum ist um ca. 50 % vermindert (Abb. 2). Die Wachstumsstörung wird durch eine multiple endokrine Resistenz verursacht. Die Stimulation von Insulin-like growth factor 1 (IGF-1) durch endogenes Wachstumshormon ist ebenso vermindert wie die Endorganwirkung von IGF-1. Zudem ist der Anteil an biologisch aktivem freiem IGF-1 durch Akkumulation von IGF-1-Bindungsproteinen vermindert. Die Pubertätsverzögerung bei CNI wird durch eine gestörte hypothalamische Aktivierung der gonadotropen Hormonachse erklärt. Die Gonadenhormonproduktion bleibt auch nach Einsetzen der Gonadotropinsekretion vermindert, vermutlich infolge der Akkumulation rezeptorblockierender Hormonmetabolite. Die urämische Wachstumshormonresistenz lässt sich durch pharmakologische Dosen von rekombinantem Wachstumshormon überwinden. Durch tägliche subkutane Injektionen des Hormons kann das Wachstum beschleunigt und die Körpergröße langfristig in den Normbereich angehoben werden. Da die mit Wachstumshormontherapie zu erreichende Endgröße positiv mit der Therapiedauer und negativ mit der Zeitdauer der terminalen CNI korreliert ist, sollte die Behandlung frühzeitig im Krankheitsverlauf begonnen werden. Nebenwirkungen der Behandlung sind selten: Etwa 1 % der behandelten CNI-Patienten entwickeln eine nach Absetzen reversible benigne intrakranielle Hypertension (Pseudotumor cerebri).
Urämische Osteopathie
Wegen der hohen Umbaugeschwindigkeit des wachsenden Skeletts treten bei Kindern mit CNI frühzeitig Symptome der urämischen Osteopathie auf, die durch Störungen im Vitamin-D-Stoffwechsel, eingeschränkte renale Phosphatausscheidung und sekundären Hyperparathyreoidismus hervorgerufen wird und sich klinisch mit Skelettdeformitäten und Knochenschmerzen manifestiert. Bereits im CNI-Stadium 2 ist die Produktion des Osteozytenhormons Fibroblast growth factor 23 (FGF-23) erhöht. FGF-23 supprimiert die renale 1α-Hydroxylase und hemmt somit die Umwandlung von 25(OH)2-Vitamin D3 in aktives 1,25(OH)2-Vitamin D3 (Calcitriol). Der Mangel an aktivem Vitamin D führt zu einer verminderten intestinalen Kalziumresorption. Niedrige Calcitriol- und Kalzium- sowie hohe Serumphosphatspiegel stimulieren die Produktion des Nebenschilddrüsenhormons Parathormon (PTH). Der resultierende sekundäre Hyperparathyreoidismus führt zu einer vermehrten Bildung von nichtkalzifizierter Knochenmatrix mit dem klinischen Bild der Osteomalazie. Zur Prophylaxe der renalen Osteopathie und des Hyperparathyreoidismus sollte zunächst der bei CNI häufige alimentäre Vitamin-D-Mangel durch Supplementation verhindert bzw. korrigiert werden. Bei fortgeschrittener CNI wird zudem aktives Vitamin D (Calcitriol) verabreicht. Die alimentäre Phosphatzufuhr muss durch diätetische Maßnahmen und – bei fortgeschrittener CNI – Einnahme oraler Phosphatbinder reduziert werden. Bei länger bestehender CNI kann eine Vitamin-D-Resistenz eintreten. In diesen Fällen bietet die Stimulation des parathyroidalen Calcium-sensing-Rezeptors durch Kalzimimetika eine Therapiealternative. Eine prolongierte hoch dosierte Behandlung mit aktivem Vitamin D kann zu einer Inaktivierung der Osteoblasten mit Hyperkalzämieneigung führen („low turnover bone disease“).
Anämie
Ab CNI-Stadium 3 entwickelt sich eine normochrome, normozytäre Anämie. Diese wird durch eine verminderte renale Produktion von Erythropoietin (EPO) verursacht. EPO induziert die Erythropoese, indem es die Apoptose erythroider Vorläuferzellen hemmt. Mit fortschreitender CNI beeinträchtigt vor allem die zunehmende Anämisierung die physische und kognitive Leistungskapazität der Kinder. Die renale Anämie ist durch die Gabe von rekombinantem EPO vollständig kompensierbar. Mittlerweile sind mehrere modifizierte EPO-Produkte mit verlängerter biologischer Aktivität verfügbar, die bis zu 4-wöchige Dosierungsintervalle erlauben. Wichtig ist auch eine ausreichende orale oder parenterale Eisensubstitution aufgrund der bei CNI erhöhten gastrointestinalen, unter Hämodialyse auch therapiebedingten Blutverluste. Einige Patienten zeigen auch bei adäquater Eisenversorgung eine partielle EPO-Resistenz, die zumeist auf manifeste oder okkulte Inflammationszustände (z. B. Katheterinfektionen) zurückzuführen ist. Auch ein schwerer Hyperparathyreoidismus kann zu EPO-Resistenz führen.
Kardiovaskuläre Komplikationen
Patienten mit terminaler CNI seit dem Kindesalter weisen im jungen Erwachsenenalter eine exzessiv hohe kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität auf, die der von 70- bis 80-Jährigen in der Normalbevölkerung vergleichbar ist.
Hypertonie, Hypervolämie und Anämie, aber auch die Aktivierung des Renin-Angiotensin- und des sympathischen Nervensystems führen zu einer Druck- und Volumenbelastung des Herzens. Bereits im CNI-Stadium 3–4 weisen ein Drittel, im Stadium 5 über die Hälfte aller Kinder eine linksventrikuläre Hypertrophie auf. Daneben entwickelt sich bereits im Kindesalter eine gravierende Gefäßpathologie mit einer Dickenzunahme und vermehrten Steifigkeit der Arterienwände. Begünstigt durch die metabolischen Auswirkungen der CNI (Hyperlipidämie, Hyperinsulinämie) und den für die CNI charakteristischen subklinischen Inflammationszustand entstehen frühzeitig atherosklerotische Läsionen und Medianekrosen der großen Arterien. Gleichzeitig führen Hyperparathyreoidismus, Hyperphosphatämie und Kalziumüberladung als Folge intensiver Behandlung mit Vitamin D und kalziumhaltigen Phosphatbindern zu Verkalkungen der großen Gefäße. Hieraus resultiert eine vermehrte Gefäßsteifigkeit und ein hohes Risiko für stenosierende Läsionen (Abb. 3).
Angesichts der gravierenden langfristigen Folgen der kardiovaskulären Komorbidität gewinnt deren Vermeidung zunehmend zentrale Bedeutung für die Behandlungskonzepte der CNI im Kindes- und Jugendalter. Dies umfasst unter anderem eine strenge Blutdruckeinstellung, frühzeitige Erkennung und Vermeidung von Salz- und Flüssigkeitsretention, Vermeidung von Kalzium- und Phosphatüberladung und Low turnover bone disease durch rationalen Einsatz von Vitamin-D-Produkten und frühzeitige Verwendung von kalziumfreien Phosphatbindern und Kalzimimetika.
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