Pädiatrische Endokrinologie und Diabetologie
Autoren
Clemens Kamrath und Felix Riepe

Hormone und Erkrankungen des Nebennierenmarks bei Kindern und Jugendlichen

Das Nebennierenmark stellt ein peripheres sympathisches Ganglion dar, das nach Einwanderung sympathischer Nervenzellen in das Primordium der Nebennierenrinde ab der 7. Gestationswoche hormonelle Funktion erhält. Das wesentliche Hormon des Nebennierenmarks ist Adrenalin. Die Biosynthese von Adrenalin geht von der Aminosäuren L-Tyrosin aus, die durch die Tyrosinhydroxylase in L-DOPA hydroxyliert wird. Nach einer Decarboxylierung zum biologisch aktiven Dopamin erfolgt eine Hydroxylierung zum Noradrenalin, welches als Transmitter in sympathischen Neuronen fungiert. Noradrenalin wird unter dem Einfluss von Kortisol aus der Nebennierenrinde im Nebennierenmark durch die Phenylethanolamin-N-Methyltransferase in Adrenalin umgewandelt. Adrenalin wird nach seiner Freisetzung durch die Catechol-O-Methyltransferase (COMT) zu Metanephrin und durch die Monoaminooxidase (MAO) zu Vanillinmandelsäure abgebaut. Noradrenalin wird durch die COMT zum Normetanephrin metabolisiert.

Hormone des Nebennierenmarks

Biosynthese, Wirkung und Metabolismus

Das Nebennierenmark stellt ein peripheres sympathisches Ganglion dar, das nach Einwanderung sympathischer Nervenzellen in das Primordium der Nebennierenrinde ab der 7. Gestationswoche hormonelle Funktion erhält. Das wesentliche Hormon des Nebennierenmarks ist Adrenalin. Die Biosynthese von Adrenalin geht von der Aminosäuren L-Tyrosin aus, die durch die Tyrosinhydroxylase in L-DOPA hydroxyliert wird. Nach einer Decarboxylierung zum biologisch aktiven Dopamin erfolgt eine Hydroxylierung zum Noradrenalin, welches als Transmitter in sympathischen Neuronen fungiert. Noradrenalin wird unter dem Einfluss von Kortisol aus der Nebennierenrinde im Nebennierenmark durch die Phenylethanolamin-N-Methyltransferase in Adrenalin umgewandelt. Adrenalin wird nach seiner Freisetzung durch die Catechol-O-Methyltransferase (COMT) zu Metanephrin und durch die Monoaminooxidase (MAO) zu Vanillinmandelsäure abgebaut. Noradrenalin wird durch die COMT zum Normetanephrin metabolisiert.

Erkrankungen des Nebennierenmarks

Phäochromozytom und Paragangliom

Pathophysiologie
Phäochromozytome und Paragangliome sind neuroektodermale Tumoren, die von den chromaffinen Zellen des Nebennierenmarks bzw. von chromaffinen extraadrenalen Zellen der sympathischen paravertrebralen Ganglien im Thorax, Abdomen oder Becken abstammen. Die Tumoren produzieren häufig Katecholamine, in ca. 80 % der Fälle handelt es sich um Phäochromozytome.
Die Prävalenz von Phäochromozytomen und Paragangliomen beträgt bei Kindern mit Hypertension etwa 1–2 %. Die jährliche Inzidenz liegt bei ca. 2–5 Fällen pro 1.000.000 Einwohner, etwa 13 % davon betreffen Kinder. Circa 80 % der Tumoren im Kindes- und Jugendalter werden autosomal-dominant vererbt, im Gegensatz zu knapp 50 % der Tumoren im Erwachsenenalter, wobei zurzeit 14 Onkogene bekannt sind. Am häufigsten lassen sich bei Kindern Mutationen in den Genen SDHB (Succinat-Dehydrogenase-Komplex B, 39 % der Fälle), VHL (Von-Hippel-Lindau-Supressorgen, 27 % der Fälle) und SDHD (Succinat-Dehydrogenase-Komplex D, 10 % der Fälle) nachweisen. In 3 % der Fälle tritt die Erkrankung im Rahmen einer multiplen endokrinen Neoplasie (MEN) Typ II, verursacht durch Punktmutationen im Ret-Protoonkogen und in etwa 1 % der Fälle im Rahmen einer Neurofibromatose Typ 1 auf.
Klinik
Das mittlere Erkrankungsalter bei Manifestation im Kindesalter liegt bei ca. 13 Jahren. Im Kindesalter sind etwa ein Drittel der Tumoren adrenal und zwei Drittel extraadrenal im Bereich des gesamten chromaffinen Systems vorwiegend entlang des paraaortalen N. sympathicus lokalisiert. Die extraadrenalen Tumoren sezernieren vorwiegend Noradrenalin. Anders als bei Erwachsenen liegen die chromaffinen Tumoren bei Kindern in einem Drittel der Fälle multifokal (multiple extraadrenale oder extra- und intraadrenale Lokalisation) und bei ca. 10 % bilateral in beiden Nebennieren vor. In der Hälfte der Fälle sind die Tumoren maligne und metastasieren. Metastasen sind zum Diagnosezeitpunkt häufig noch nicht nachweisbar, sondern können noch Jahre nach Erstmanifestation auftreten. Häufigste Lokalisationen von Tumormetastasen betreffen die Knochen (74 %), Lymphknoten (50 %), Lunge (39 %) und Leber (24 %). Bei 38 % der Kinder kommt es im Erkrankungsverlauf zum Rezidiv.
Zu den klinischen Zeichen eines Phäochromozytoms gehören ein kontinuierlich oder krisenhaft erhöhter Blutdruck, Kopfschmerzen und Schweißausbrüche, Übelkeit, Erbrechen, Gewichtsabnahme, Bauchschmerzen, Obstipation, Polyurie und Polydipsie und kühle Extremitäten. Die Kinder zeigen weiter psychische Alteration wie Hyperaktivität oder Angstzustände. In schweren Fällen kommt es zur hypertensiven Enzephalopathie mit zerebralen Anfällen. Stresssituationen, plötzliche Bewegungen oder eine tiefe Palpation des Abdomens können krisenhafte Blutdruckerhöhungen auslösen.
Diagnostik
Zur Diagnosestellung bestimmt man Metanephrin und Normetanephrin im Plasma oder im 24-h-Sammelurin. Kinder mit chromaffinen Tumoren haben im Gegensatz zu Erwachsenen niedrigere Metanephrinkonzentrationen, die häufig im Normbereich liegen, während sich die Normetanephrinkonzentrationen nicht von Erwachsenen unterscheiden. Eine Bestimmung in einem dafür spezialisierten Labor mit speziellen Referenzwerten für Kinder ist daher notwendig. Der Patient muss vor der Blutentnahme mindestens 30 min liegen. Einige Medikamente wie Paracetamol oder trizyklische Antidepressiva können das Messergebnis beeinflussen. Bei fraglichem Befund und zur Bestätigung kann der Clonidinsuppressionstest durchgeführt werden. Die orale Gabe von Clonidin (150 μg/m2 KOF) führt bei Gesunden innerhalb von 3 h zum Absinken der basalen Normetanephrinkonzentration im Plasma um mehr als 50 %. Beim Phäochromozytom bzw. Paragangliom dagegen ist die Normetanephrinkonzentration im Plasma nach 3 h weiterhin erhöht und lässt sich nicht um mehr als 40 % supprimieren. Als weiterer biochemischer Parameter ist die Bestimmung des Dopaminmetaboliten 3-Methoxytyramin (cave: Nüchternbestimmung!) als Biomarker für extraadrenale und metastasierte Tumoren geeignet. Die Lokalisationsdiagnostik erfolgt mittels T2-gewichteter MRT-Untersuchung von Hals, Thorax, Abdomen und Becken, lokal ergänzt durch die Sonografie. Bei Patienten mit Metastasen sollte als Erweiterung noch ein 18FDG-PET/CT durchgeführt werden.
Bei Nachweis eines Phäochromozytoms bzw. Paraganglioms im Kindes- und Jugendalter sollte bei allen Betroffenen eine molekulargenetische Diagnostik nach einer hereditären Ursache durchgeführt werden. Die bekannten Genloci können heutzutage mittels Next-Generation-Sequencing (NGS) in einer Probe analysiert werden. Insbesondere SDHB-Mutationen führen in ca. 86 % der Fälle zu metastasierenden Tumoren, SDHD-Mutationen führen bei ca. einem Drittel der Betroffenen zu Metastasen und bei zwei Dritteln zu Erkrankungsrückfällen, sodass Mutationsträger dauerhaft regelmäßig nachkontrolliert werden müssen. Bei positivem Mutationsnachweis sollten Familienmitglieder ebenfalls auf die Mutation untersucht werden. Bei Nachweis von Mutationsträgern sollten diese ab der frühen Kindheit regelmäßig biochemisch getestet werden. Bei Nachweis von VHL-Mutationen sollte ebenfalls eine regelmäßige augenärztliche Untersuchung zum Ausschluss retinaler Hämangioblastome erfolgen.
Therapie
Therapie der Wahl ist die operative Entfernung des Tumors. 2 Wochen vor der Operation sollte eine Therapie mit α-Blockern wie Phenoxybenzamin (einschleichend beginnend, steigern bis 1 mg/kg KG/Tag) und ggf. bei unzureichender Wirkung zusätzlich mit Kalziumantagonisten (Nifedipin, Amlodipin) erfolgen. β-Blocker zur Therapie von Tachykardien dürfen wegen der Gefahr von hypertensiven Krisen nur nach vorheriger α-Blockade verabreicht werden. Morphinpräparate sind wegen der Möglichkeit der Katecholaminfreisetzung zu vermeiden. Intraoperativ können hypertensive Krisen mit Phentolamin oder Nitroprussid beherrscht werden. Vor der Operation ist auf eine ausreichende Hydrierung zu achten, um einer reflektorischen Hypotonie nach Tumorentfernung entgegenzuwirken, die dann durch Volumensubstitution behandelt werden kann. Sollte eine bilaterale Adrenalektomie erforderlich geworden sein, ist eine Dauersubstitution mit Hydrokortison und Fludrokortison indiziert.
Nachsorge
Zum Ausschluss rezidivierender Tumoren sind postoperativ regelmäßige Kontrollen der Metanephrin-, Normetanephrin- und 3-Methoxytyramin-Werte über mindestens 10 Jahre notwendig. Mutationsträger, auch solche ohne bisherigen Tumornachweis, sollten lebenslang einmal jährlich eine Bestimmung der Metanephrin-, Normetanephrin- und Methoxytyraminwerte erhalten. Träger von SDHB- und SDHD-Mutationen sollten außerdem jährlich eine Bildgebung zum frühen Nachweis biochemisch inaktiver Tumoren erhalten.
Literatur
Lenders JW, Duh QY, Eisenhofer G et al (2014) Pheochromocytoma and paraganglioma: an endocrine society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab 99(6):1915–1942CrossRef
Pamporaki C, Hamplova B, Peitzsch M et al (2017) Characteristics of pediatric vs adult pheochromocytomas and paragangliomas. J Clin Endocrinol Metab 102(4):1122–1132CrossRef