Immunmodulation durch Ernährung bei kritisch kranken Patienten

Im Rahmen kritischer Erkrankungen zeigt sich ein deutlicher Anstieg von radikalen Sauerstoffspezies („reactive oxygen species“, ROS), die bei Erschöpfung der antioxidativen Systeme oxidativen Stress ausüben und biochemische Prozesse inhibieren, Proteine, Lipide und DNA schädigen sowie zu Zell- und schließlich Organschäden führen können [21, 22]. Eine verminderte antioxidative Kapazität bei Intensivpatienten korreliert mit einer Verstärkung der systemischen Entzündungsreaktion und einer daraus resultierenden erhöhten Morbidität und Mortalität [5, 14, 70, 163, 200]. Zusätzlich verstärken exazerbierte ROS die bereits bestehende Immundysregulation dieser Patienten [224]. Die nutritive Supplementation von antioxidativen Substanzen soll nicht nur Schäden durch oxidativen Stress minimieren, sondern auch die immunologische Homöostase fördern. Vor allem die Vitamine E und C (Letzteres nachfolgend detailliert beschrieben), Kupfer, Selen und Zink üben antioxidative und antiinflammatorische Funktionen aus und sind enteral oder parenteral als antioxidative Mikronährstoffe zuführbar [21, 35].

Über das respiratorische System, das Phosphatpuffersystem und die exogene Zufuhr von Pufferlösungen bestehen mehrere leistungsstarke Möglichkeiten der iatrogenen Einflussnahme auf das Redoxsystem abseits einer Ernährungstherapie. Aufgrund fehlender validierter Messmethoden ist unklar, ob die zusätzliche, nutritive Zufuhr antioxidativer Substanzen einen relevanten Einfluss auf das oxidative Gleichgewicht ausüben kann [73, 80]. Während eine ältere Metaanalyse positive Effekte auf die 28-Tages-Mortalität beschreibt, konnte in neueren Metaanalysen bislang kein signifikanter Effekt antioxidativer Mikronährstoffe auf die Mortalität oder die Intensivstationsverweildauer identifiziert werden [74, 90, 203]. In einer kürzlich erschienenen Metaanalyse waren unterschiedliche Kombinationen von Mikronährstoffen jeweils mit positiven Effekten auf die Mortalität, das Infektionsrisiko und den Krankenhausaufenthalt von Intensivpatienten assoziiert [75]. Zudem scheint das Ansprechen je nach Subgruppe und Substanz zu divergieren. Demnach profitieren Verbrennungs- und Traumapatienten hinsichtlich systemischer Inflammation und Infektionsanfälligkeit von der antioxidativen Wirkung einer Selen- und Zinksupplementierung [23, 25].

Die Supplementation von Vitamin C wurde in zahlreichen klinischen Studien untersucht, insbesondere bei septischen Patienten. Vitamin C gilt als pleiotrope Substanz, die neben einer antioxidativen Kapazität verschiedene Funktionen des Immunsystems beeinflusst [36]. Die i.v.-Supplementation von Vitamin C erfolgte in den verschiedenen Untersuchungen in stark unterschiedlichen Dosierungen sowie in Mono- und in Kombinationstherapie, insbesondere zusammen mit Thiamin und Hydrocortison. Diese Heterogenität wirkt sich auch auf die bisherige Evidenzlage aus. Mehrere Metaanalysen haben keine Reduktion der Mortalität kritisch kranker Patienten unter Vitamin-C-Gabe aufzeigen können [119, 174, 215]. Andere aktuelle Metaanalysen geben Hinweise auf einen möglichen dosisabhängigen Effekt von Vitamin C. In den Subgruppen der hochdosierten Gabe von Vitamin C (6–25 g/Tag) haben sich signifikante Assoziationen zu einer verminderten Mortalität gezeigt [61, 156, 225]. In weiteren systematischen Übersichtsarbeiten ergaben sich unter Vitamin-C-Supplementation Hinweise auf eine Verbesserung des Sequential Organ Failure Assessment (SOFA) Score sowie Assoziationen zu einem Rückgang der erforderlichen Dosis an Vasopressoren, ohne Einfluss auf die Mortalität der Patienten [13, 66, 172, 222].

Die Heterogenität der Studienlage spiegelt sich auch in den derzeit gültigen Leitlinien: Während die DGEM- und die ESPEN-Leitlinien zur Ernährung in der Intensivmedizin keine Empfehlung zum Einsatz von Vitamin C geben, spricht sich die aktuelle „Mikronährstoff-Leitlinie“ der ESPEN für die Gabe von 2–3 g/Tag während der akuten inflammatorischen Phase einer kritischen Erkrankung aus [24, 57, 180].

Für erhebliche Kontroverse sorgten die Daten einer neuen großen randomisierten Studie über den Einsatz von Vitamin C bei septischen Patienten: Die hochdosierte Gabe von 50 mg/kgKG Vitamin C alle 6 h führte dazu, dass der gemeinsame primäre Endpunkt aus Mortalität und Organdysfunktion signifikant häufiger erreicht wurde. Für die isolierten Komponenten des gemeinsamen Endpunkts (Mortalität oder Organdysfunktion) waren die Steigerungen unter Vitamin-C-Supplementation hingegen nicht signifikant [109]. Eine Vielzahl an jüngst publizierten randomisierten kontrollierten Studien hat ebenfalls – an sehr viel kleineren Patientenpopulationen – die Hochdosisgabe von Vitamin C untersucht. Teilweise sind signifikante Effekte auf sekundäre Endpunkte (weniger Vasopressorenbedarf, verbesserte Oxygenierungsleistung, Abnahme inflammatorischer Biomarker, Zunahme der Nierenersatztherapie) berichtet worden. Hinsichtlich der Mortalität, der Intensiv- oder Krankenhausverweildauer zeigten sich keine signifikanten Unterschiede zur Placebogruppe [95, 104, 124, 170, 205, 223].

Glutamin ist eine semiessenzielle Aminosäure. In Stresssituationen, wie beispielsweise während intensivmedizinischer Therapie, ist die endogene Synthese nicht bedarfsdeckend, da Glutamin für zahlreiche biochemische und insbesondere auch immunologische Prozesse benötigt wird [45]. Die Rationale hinter dem immunonutritiven Einsatz von Glutamin ist seine Bedeutung als wichtiger Nährstoff für Immunzellen sowie als Vorstufe des zentralen Antioxidationssystems Glutathion [72, 189]. Eine geringe Serum-Glutamin-Konzentration bei Aufnahme auf die Intensivstation ist mit dem Schweregrad der Erkrankung assoziiert, und ein Glutaminmangel gilt als unabhängiger Risikofaktor, der mit einem schlechteren Outcome der Patienten korreliert [27, 32, 49, 212]. Der immunmetabolische Einfluss von Glutamin ist komplex und übersteigt die Rolle als bloßer „Nährstoff“. Glutamin verstärkt die Differenzierung, Aktivierung und Immunantwort von proinflammatorischen T‑Helferzellen der Typen 1 und 17 (Th1- und Th17-Zelen), wohingegen regulatorische T‑Zellen supprimiert werden [98, 106, 143, 179]. Glutamin ist zudem der Ausgangsstoff der succinatinduzierten Interleukin(IL)-1β-Inflammationskaskade in Makrophagen [194]. Eine deutlich erhöhte Zufuhr von Glutamin könnte den kritisch kranken Patienten immunologisch durch eine übermäßige Stärkung proinflammatorischer Prozesse weiter kompromittieren. Entsprechend sind auch erhöhte Glutaminspiegel ein unabhängiger Risikofaktor für Mortalität und korrelieren mit einem schlechteren intensivmedizinischen Outcome [181].

In zahlreichen Studien bei intensivmedizinischen Patienten unter mechanischer Beatmung zeigte sich ein allenfalls geringer Benefit oder sogar eine erhöhte Mortalität durch Glutaminsupplementation [83, 86, 211, 221]. In mehreren Metaanalysen wurden übereinstimmend eine Reduktion der Intensivstationsverweildauer und eine Abnahme (nosokomialer) Infektionen durch Glutamingabe festgestellt; dies bleibt ohne signifikanten Effekt auf die Mortalität der Patienten [7, 39, 141, 150, 185, 191, 220]. Bei Verbrennungspatienten hingegen erbrachten 2 Metaanalysen eine signifikante Reduktion der Mortalität unter Glutaminsupplementation [116, 220]. In einer jüngst veröffentlichten großen randomisierten kontrollierten Studie an über 1200 Verbrennungspatienten konnte hingegen kein positiver Effekt von Glutamin auf die Krankenhausverweildauer und die Mortalität detektiert werden [85].

Arginin ist als ebenfalls konditionell-essenzielle Aminosäure an einer Vielzahl biochemischer Prozesse beteiligt; diese sind im Rahmen der Immunantwort, der Entzündungsreaktion, der Wundheilung und der Energiebereitstellung von Bedeutung [219]. Insbesondere ist Arginin für die Funktion und Proliferation von T‑Zellen unabdingbar [147, 168, 193]. Im Rahmen der Sepsis ist ein stark erhöhter Argininbedarf bei limitierter endogener Synthese beschrieben [12], und auch nach größeren Operationen findet sich eine Suppression der Argininspiegel und infolgedessen der T‑Zell-Funktion [198]. Prominent ist die Rolle von Arginin als Vorstufe des Stickstoffmonoxids (NO), dem zentralen Regulator von Gefäßtonus und -permeabilität [17, 64, 130]. Zudem soll NO über die Regulation von endothelialen Adhäsionsmolekülen, Zytokinen und Transkriptionsfaktoren antiinflammatorische Effekte ausüben [46, 59, 183, 184, 206]. Entsprechend war der Einsatz von Arginin beim kritisch kranken und hämodynamisch instabilen Patienten stets auch von einer gewissen Kontroverse hinsichtlich evtl. sich verschlechternder Kreislaufparameter begleitet [87, 122, 155, 188].

Die verfügbare Evidenz zur Supplementation von Arginin als Immunmodulator beim kritisch Kranken ist ausgesprochen limitiert. Besonders kritisch ist der regelhafte Einsatz anderer Nährstoffsupplemente wie Fettsäuren, Antioxidanzien oder Nukleotiden in Kombination mit Arginin, sodass die verschiedenen Studien nur eingeschränkt miteinander verglichen werden können. Eine Argininsupplementation hat in der Zusammenschau der heterogenen Studienlage möglicherweise einen positiven Effekt auf das Auftreten von sekundären Infektionen und die Krankenhausverweildauer, aber keinen signifikanten Einfluss auf die Mortalität bei Intensivpatienten [18, 51, 63, 82, 84, 102, 129, 139, 155].

Die Bedeutung des Darmmikrobioms für die menschliche Gesundheit ist in den letzten Jahren zunehmend wissenschaftlich untersucht worden. Die zentrale Bedeutung der intestinalen Bakterienflora für den Metabolismus und die Immunologie des Menschen ist mittlerweile fest etabliert [2]. Entsprechend werden Störungen des mikrobiellen Milieus (Dysbiose) mit zahlreichen Krankheitszuständen in Verbindung gebracht [195]. Über nutritive Faktoren besteht die Möglichkeit einer fundamentalen Einflussnahme auf die Zusammensetzung des Mikrobioms [226]: Veränderungen in der Zusammensetzung der Makronährstoffe wirken sich bereits innerhalb von 24 h in gravierender Form aus [213]. Auch bei intensivmedizinischen Patienten kann z. B. die Zusammensetzung der intestinalen Flora durch die Gabe von Ballaststoffen beeinflusst werden [126]. Dadurch entwickelt sich das Darmmikrobiom zu einer wichtigen und spannenden Stellschraube in der Immunonutrition (Abb. 2).

Das Darmmikrobiom stellt durch eine Hemmung der Kolonisation humanpathogener Keime bereits einen eigenen „First-line“-Schutz gegen oral-pathogene Keime dar [19]. Das intestinale Epithel vermittelt einerseits Homöostase und Toleranz gegenüber der kommensalen Flora und beteiligt sich andererseits sowohl direkt als auch über die Aktivierung und Steuerung einer (adaptiven) Immunantwort an der Abwehr pathogener Noxen [4, 158].

Eine entscheidende immunologische Rolle nehmen kommensale Bakterien über ihre metabolischen Interaktionen mit dem menschlichen Organismus ein. Durch die Produktion und Verstoffwechselung von Fetten, Gallensäuren und Tryptophan wirken sie mittelbar auf zahlreiche Immunzellpopulation [20, 136]. Aus der Fermentierung nichtresorbierbarer Kohlenhydrate – zugeführt als (lösliche) Ballaststoffe – erzeugen Darmbakterien kurzkettige Fettsäuren („short chain fatty acids“, SCFA). Diese stellen nicht nur das primäre Substrat zur Energieversorgung von Enterozyten dar [167], sondern üben weitreichenden Einfluss auf den humanen Immunmetabolismus aus [202]. Die SCFA stimulieren oxidative Stoffwechselwege in Makrophagen und polarisieren diese in Richtung des antiinflammatorischen M2-Phänotyps [175]. In humanen CD8-T-Zellen zeigen sich nach gesteigerter SCFA-Synthese im Rahmen einer ballaststoffreichen Diät eine verbesserte antivirale Effektorfunktion und eine vermehrte Gedächtniszellbildung, bedingt durch einen verstärkten Fettsäuremetabolismus und eine gesteigerte mitochondriale oxidative Phosphorylierung [15, 197]. Über die Produktion von SCFA und die Umsetzung von Gallensäurenmetaboliten werden die Th17-Zell-Differenzierung und die IL-17A-Synthese durch die intestinale Flora supprimiert, während gleichzeitig die Differenzierung, Proliferation und Funktion von (auch intestinalen) regulatorischen T‑Zellen (Treg) gestärkt werden [53, 62, 77, 154, 182]. Für B‑Zellen ist durch SCFA sowohl eine verstärkte Antikörperproduktion als auch kompensatorisch die Induktion regulatorischer B‑Zellen beschrieben worden [105, 171]. Diese Metaboliten dienen somit intestinal und systemisch einer Stärkung sowohl pro- als auch antiinflammatorischer Immunzellpopulationen, womit sie über die Regulierung der (adaptiven) Immunität direkten Einfluss auf die immunologische Homöostase ausüben.

Auch für die Intensivmedizin hat das intestinale Mikrobiom eine fundamentale Bedeutung. Kritische Erkrankungen per se – noch ohne antibiotische Therapie – führen bereits nach wenigen Stunden zu einer erheblichen Abnahme der bakteriellen Besiedlung (1/1000). Dieses sog. Pathobiom ist neben einer „ultra-low diversity“ zudem von einer Zunahme pathogener und inflammationsassoziierter Bakterien sowie einer deutlichen Abnahme der SCFA-produzierenden Bakterien geprägt [3, 79, 146]. Entsprechend ist eine geringe Diversität des Mikrobioms auch mit einer längeren intensivmedizinischen Behandlung assoziiert [1].

Diese Situation wird durch den regelhaften Einsatz von Antibiotika bei kritisch kranken Patienten weiter aggraviert. Auch die – sowohl durch bakterizide wie auch durch bakteriostatische – Antibiotika induzierte Dysbiose ist gekennzeichnet durch einen massiven Rückgang der Anzahl und Diversität der intestinalen Flora, verminderte metabolische Aktivität sowie eine relative Zunahme pathogener Keime [125, 148, 165]. Dies hat eine schwere intestinale immunologische Dysregulation zur Folge, mit Dominanz proinflammatorischer Makrophagen und exzessiver Th1-Immunantwort [175]. Gleichzeitig führt die antibiotikainduzierte Dysbiose aber auch durch den Wegfall der gegenseitigen Signalmechanismen zu einer Kompromittierung der angeborenen und adaptiven Immunantwort [20]. Diese Veränderungen treten unmittelbar nach einer Antibiotikagabe auf und zeigen einen protrahierten Verlauf, mit teilweise über Jahre anhaltenden residuellen Veränderungen [48, 199].

Entsprechend könnte die Stärkung des intestinalen Mikrobioms einen wichtigen Ansatzpunkt für zukünftige innovative Immunonutrition darstellen. Unterschieden werden im klinischen Einsatz die Gaben von Prä- und Probiotika. Präbiotika sind (lösliche) Kohlenhydratballaststoffe, die von Darmbakterien verstoffwechselt werden. Durch die Anreicherung dieser Nährstoffe sollen Wachstum und Funktion der kommensalen Flora unterstützt werden. Der Begriff Probiotika hingegen bezeichnet lebende Mikroorganismen, die als Supplement zugeführt werden. Dadurch soll versucht werden, als vorteilhaft geltende kommensale Darmbakterien anzureichern und mittelbar schädigende Spezies zu supprimieren.

Die in zahlreichen Metaanalysen zusammengefasste Evidenz hinsichtlich des Einsatzes von Probiotika zeigt bei limitierter Studienqualität eine Reduktion an sekundären Infektionen und beatmungsassoziierten Pneumonien, aber keinen Effekt im Hinblick auf die Intensivstationsverweildauer oder die Mortalität der Patienten [28, 37, 97, 128, 177, 190, 208, 210]. Auch in den neuesten prospektiven randomisierten Studien konnte kein Effekt einer Probiotikagabe auf Mortalität, nosokomiale Infektionen oder den Intensivstationsaufenthalt nachgewiesen werden [99, 118, 207]. Die immunonutritive Supplementation von Probiotika basiert bislang auf der Gabe einzelner oder weniger Spezies. Möglicherweise lässt sich dadurch die Komplexität des Mikrobioms und somit auch der theoretisch positive immunmetabolische Effekt nur insuffizient abbilden. Entsprechend findet sich bislang in den Leitlinien keine Empfehlung zur Gabe probiotischer Supplemente bei kritisch kranken Patienten.

Die Gabe von Ballaststoffen im engeren Sinn (Präbiotika) bei kritisch kranken Patienten ist hingegen bislang nur in wenigen Studien untersucht worden. Die bei intensivmedizinischen Patienten deutlich verminderten SCFA-Level konnten durch die Zufuhr von Ballaststoffen gesteigert werden [149]. Zudem zeigten sich eine Reduktion der Raten an Diarrhöen und gastrointestinalen Komplikationen sowie Hinweise auf positive Effekte bezüglich Blutzuckerhomöostase, infektiöser Komplikationen und Krankenhausverweildauer [71]. Bislang konnten allerdings keine signifikanten Auswirkungen auf die Mortalität erfasst werden [34, 166]. Eine ähnliche Datenlage findet sich zur Gabe von Synbiotika – also dem kombinierten Einsatz von Pro- und Präbiotika – welche eine Abnahme nosokomialer Infektionen bewirken, aber ohne Auswirkungen auf die Mortalität [115, 128, 178].

In der Vergangenheit existierten aufgrund des Risikos einer möglichen Darmischämie keine einheitlichen Empfehlungen zur Gabe von Ballaststoffen. Gemäß neuerer Studien und Metaanalysen ist hingegen der Einsatz von Ballaststoffen bei kritisch kranken Patienten – die als hämodynamisch ausreichend stabil für eine enterale Ernährung betrachtet werden – als sicher zu bewerten [71]. Entsprechend wurde der mögliche Einsatz von Ballaststoffen in der DGEM-Leitlinie aufgeführt [56]. Weitere experimentelle und klinische Studien hinsichtlich der immunologischen und klinischen Auswirkungen einer präbiotischen Immunonutrition sind somit wünschenswert.

Da mutmaßlich ein erheblicher Teil der positiven immunologischen Effekte der intestinalen Flora indirekt über SCFA vermittelt werden, könnte deren direkte Supplementation einen alternativen Ansatz darstellen. Tatsächlich moduliert die Gabe von Butyrat oder Propionat in Tierversuchen und auch in ersten humanen Studien die Zusammensetzung der intestinalen Mikrobiota und vermittelt antiinflammatorische Effekte [43, 58, 65, 135, 157]. Um den Stellenwert der direkten Verabreichung von SCFA gegenüber der indirekten Anreicherung durch Pro- oder Präbiotika zu beurteilen, werden dringend weitere humane Studien benötigt, die den Einsatz von SCFA als Immunonutrition auch speziell bei kritisch kranken Patienten untersuchen.

Geht man davon aus, dass Kohlenhydrate immunologisch nachteilige, Fettsäuren hingegen eher supportive Effekte ausüben, könnte durch die grundlegende Veränderung der Zusammensetzung der Makronährstoffe ein neuer Ansatzpunkt für eine zukünftige klinische Immunonutrition entwickelt werden (Abb. 3). Bei einer Restriktion der Kohlenhydratzufuhr und entsprechender Steigerung des nutritiven Anteils an FA wird die endogene hepatische Synthese von Ketonkörpern initiiert [162]. Eine derartige isokalorische Ernährung entspricht in der Zusammensetzung der Makronährstoffe einem Verhältnis Kohlenhydrate:Fette:Proteine von ungefähr 10:60:30 Energie-% und wird als „ketogene Diät“ bezeichnet.

Die immunologischen Auswirkungen einer ketogenen Diät sind umfassend. Ketonkörper wirken antiinflammatorisch und können durch Inhibition des NLRP3-Inflammasoms chronisch Low-grade-Entzündungen supprimieren [67, 217]. Gleichzeitig wird die antivirale Immunantwort von γδ T-Zellen durch eine ketogene Diät verstärkt, sodass bereits der Einsatz von Ketonkörpern als antivirale Therapieoption postuliert wurde [68, 69, 187]. Das menschliche adaptive Immunsystem reagiert auf eine isokalorische Kohlenhydratrestriktion mit einer grundlegenden immunmetabolischen Reprogrammierung der T‑Zellen in Richtung aerober mitochondrialer Energiegewinnung. Dies bewirkt eine umfassende Stärkung insbesondere der zytotoxischen Effektorfunktion der T‑Lymphozyten und steigert gleichzeitig die Differenzierung von regulatorischen und Gedächtnis-T-Zellen [88, 89, 103]. Im klinisch-translationalen Setting konnten bereits die fundamentale Bedeutung des ketogenen Metabolismus für menschliche T‑Zellen im Kontext des kritisch kranken COVID-19-Patienten dargestellt und zudem insbesondere die Verbesserung des T‑Zell-Immunmetabolismus durch Ketonkörper auch bei kompromittierten T‑Zellen von intensivmedizinischen Patienten nachgewiesen werden [88, 103].

Durch die gravierend veränderte Zusammensetzung der Makronährstoffe hat eine ketogene Diät auch erhebliche Auswirkungen auf das Metabolom und das intestinale Mikrobiom, wodurch mittelbar zusätzliche modulierende Einflüsse auf Immunzellpopulationen ausgeübt werden [6, 131].

Eine isokalorische kohlenhydratreduzierte Makronährstoffmodulation wirkt in mehrfacher Hinsicht auf das menschliche Immunsystem: 1) direkt immunologisch über Ketonkörper, 2) über Stoffwechselintermediate und ein verändertes Metabolom, 3) über den zellulären Immunmetabolismus und 4) über die kommensale Darmflora. Das additive Zusammenspiel dieser Wirkmechanismen könnte ein Erklärungsansatz für die deutliche Steigerung der immunologischen Kompetenz durch eine ketogene Diät sein. Ein weiterer entscheidender Vorteil liegt im Erhalt der immunologischen Homöostase aufgrund der Augmentierung sowohl pro- als auch antiinflammatorischer Mechanismen [89].

Damit zeigt eine ketogene Ernährungsintervention auf, wie moderne immunonutritive Konzepte zukünftig über multidimensionale und systembiologische Ansätze zentrale Schwachstellen der bisherigen Supplemente kompensieren könnten. Im klinischen Einsatz hat eine ketogene Diät zusätzlich den Vorteil, dass sie lediglich über den Austausch der enteralen Nährstofflösung erfolgt und somit denkbar einfach umzusetzen ist. Entsprechend ist eine erste klinische Studie zur Evaluation der Auswirkungen einer ketogenen Ernährung auf septische Intensivpatienten bereits abgeschlossen [164]. Die Publikation der Ergebnisse wird in sehr naher Zukunft erwartet.