Angeborene Missbildungen im Urogenitaltrakt

Kongenitale Missbildungen im Urogenitaltrakt, im englischen auch „congenital anomalies oft the kidney and urinary tract = CAKUT“ genannt, stellen 20–30 % aller Anomalien dar, die in der Pränatalperiode, meist mittels Ultraschall, festgestellt werden. Sie repräsentieren verschiedene Entwicklungsstörungen, die durch eine Fehlregulation der Nierenentwicklung und der Bildung der ableitenden Harnwege begründet sind. Dazu zählen Malformationen des Nierenparenchyms, die aus einer Fehlentwicklung des Nephrons entstehen, wie z. B. eine renale Dysplasie/Hypoplasie, renale Agenesie, renal-tubuläre Dysgenesie und polyzystische Nierenerkrankungen. Anomalien der embryonalen Nierenmigration resultieren in einer renalen Ektopie (z. B. Beckenniere) oder Fusionsanomalien (z. B. Hufeisenniere, Abb. 1). Ebenfalls gibt es Störungen in der Entwicklung des ableitenden Harnsystems (z. B. ein Ureter duplex, Ureter fissus, posteriore Urethralklappen und Obstruktionen des ureteropelvinen Übergangs). Die Defekte können unilateral oder bilateral auftreten. Oft treten auch mehrere Defekte bei einem Patienten auf. Angeborene Missbildungen können in 30–50 % der Fälle zu einer terminalen Niereninsuffizienz führen. Daher ist es essentiell, diese Anomalien frühzeitig zu entdecken und zu therapieren.

In vielen Fällen, die früher als Refluxnephropathie oder chronische Pyelonephritis gewertet wurden, kann heute durch Fortschritte genetischer und entwicklungsbiologischer Untersuchungen nachgewiesen werden, dass es sich um primäre renale Malformationen handelt und nicht um sekundäre Narbenbildungen durch Obstruktion und rezidivierende Infekte. Da viele der Erkrankungen auch mit einer deutlich reduzierten Nephronzahl einhergehen, ist die Entwicklung eines späteren Hyperperfusionsschadens und einer sekundären fokal-segmentalen Glomerulosklerose (FSGS) nicht selten.

Die Nierenentwicklung vollzieht sich in drei verschiedenen Phasen. Zunächst bildet sich in der 4. Gestationswoche die Vorniere (Pronephros), eine rudimentäre Nierenanlage ohne bekannte Funktion, die nach dem Ende der 4. Woche wieder verschwindet. Deren Degeneration ist wichtig für die spätere Entwicklung der normalen Niere. Die Urniere (Mesonephros), die aus dem intermediären Mesoderm entsteht, entwickelt sich ab der 5. Woche in 20 paarig angelegte Tubuli, die eine geringe Menge Urin produzieren. Die Urniere fusioniert mit dem Gewebe der Kloake und trägt zur Bildung der Blase und bei Männern des Genitalsystems bei. Die letzte Phase der Nierenentwicklung stellt die Nachniere (Metanephros) dar, die sich aus dem metanephrischen Mesenchym und der Ureterknospe entwickelt. Die Ureterknospe wächst und verzweigt sich in das metanephrische Mesenchym, welches durch Induktionsvorgänge in Epithel umdifferenziert wird. Dabei entstehen aus dem metanephrischen Mesenchym weitestgehend alle Teile des Nephrons bis auf die Sammelrohre, das Nierenbecken und den Ureter, die der Ureterknospe zuzurechnen sind. Aus dem Zusammenspiel beider Komponenten entstehen also Glomerulus, Tubulussystem und das ableitende Harnsystem. Während dieser Zeit werden verschiedene Gene differenziell exprimiert, deren Fehlfunktion in kongenitalen Missbildungen des Urogenitaltraktes resultiert. Auch teratogene Substanzen können in dieser Zeit zu Malformationen führen. Die metanephrische Niere beginnt mit der 6.–10. Woche zu funktionieren. Sie ist initial im Becken positioniert und wandert bis zur 8. Woche nach kranial. Die Blase entwickelt sich aus dem Sinus urogenitalis.

Die Rate an urogenitalen Missbildungen beträgt ca. 0,3–1,6 pro 1000 Kinder (Caiulo et al. 2012; Wiesel et al. 2005). Bei Kindern aus Familien mit bekannten urogenitalen Anomalien sowie bei Müttern mit Nierenerkrankungen oder Diabetes ist die Rate höher (Shnorhavorian et al. 2011). Die häufigste Fehlbildung ist die Hydronephrose. In Tab. 1 sind die Prävalenzen der unterschiedlichen Fehlbildungen dargestellt.

Renale Malformationen gehen in 30 % mit zusätzlichen kongenitalen Missbildungen einher. Eine Kombination von renalen Malformationen mit nichtrenalen Anomalien findet man in über 200 verschiedenen Syndromen. Ein erhöhtes Risiko für ein CAKUT besteht bei Malformationen des Außenohres oder dem Vorliegen nur einer Umbilikalarterie.

Kongenitale Anomalien präsentieren sich entweder im Rahmen einer pränatalen Ultraschalluntersuchung, bei Untersuchungen von Kindern mit Wachstumsretardierung, bei Patienten mit rezidivierenden Harnwegsinfekten, als Zufallsbefund oder bei Erwachsenen mit Nierensteinen, Hypertonie oder Nierenfunktionsstörung.

Einige Formen der urogenitalen Fehlbildungen sind auf bereits bekannte Gendefekte zurückzuführen (s. Tab. 2). Eine renale Dysplasie wird z. B. bei Mutationen in FRAS1 (Fraser-Syndrom), PAX2 (Nieren-Kolobom-Syndrom), TCF2 (Nierenfehlbildungen und Diabetes mellitus), SALL1 (Townes-Brocks-Syndrom) sowie EYA1, SIX1 und SIX5 (brachiootorenales Syndrom) beobachtet. Urogenitale Anomalien können auch durch exogene Noxen ausgelöst werden. ACE-Hemmer und AT1-Rezeptorantagonisten interferieren mit der Differenzierung der proximalen Tubuli und führen zu einer tubulären Dysgenesie mit verstärkter kortikaler und medullärer Fibrose. Daher sind diese Substanzklassen in der Schwangerschaft kontraindiziert. Ebenfalls führen Retinoide und eine Vitamin-A-Überdosierung zu Nierenentwicklungsstörungen.

Die Therapie richtet sich nach der spezifischen zugrunde liegenden Ursache der Erkrankung. Wichtig ist, nach einer Obstruktion zu suchen, diese sicher zu diagnostizieren und, wenn möglich, zu beheben. Bei nichtobstruktiven Störungen wird in der Regel konservativ therapiert. Essenziell sind regelmäßige Kontrolluntersuchungen, durch die eine Nierenfunktionsverschlechterung frühzeitig erkannt werden kann. Harnwegsinfekte sollten rasch therapiert werden.

Patienten mit Malformationen, die mit einer Reduktion der Nierenmasse, Nierengröße oder Nierenzahl einhergehen, haben ein erhöhtes Risiko, später niereninsuffizient zu werden. Der Verlauf ist abhängig vom Grad der Nierenfehlbildung.