Kompendium Internistische Onkologie

Info

Publiziert am: 13.11.2021

Spontanremissionen

Verfasst von: Herbert W. Kappauf

Spontanremissionen von Malignomen sind ein valides Phänomen, das vielfach die Entwicklung onkologischer Therapieansätze angestoßen hat. Während insgesamt Spontanremissionen sehr seltene Ereignisse sind, kommen sie bei einigen Malignomentitäten und -subgruppen häufiger vor und können dann durchaus klinische Entscheidungen beeinflussen. Spontanremissionen sind heterogene Phänomene sowohl in Bezug auf die Remissionsqualität, Remissionsdynamik, Remissionsdauer sowie Häufigkeit bei Primärtumor, Metastasen und Metastasierungsort. Spontanremissionen werden biologisch letztlich über eine Zelldifferenzierung oder einen Zelltod vermittelt. Induzierend spielen dabei Regulationsgene, endokrine Einflüsse, antiangiogenetische Faktoren und immunologische Wirkabläufe – besonders im Tumormikromilieu – eine Rolle. Spontanremissionen verdienen mehr wissenschaftliche Aufmerksamkeit, da sie Einblicke in die Regulation maligner Proliferation erlauben und somit onkologische Therapiestrategien fortentwickeln helfen.

Seitenanfang / Suche
Geschichtliches
Definition
Häufigkeit
Wirkabläufe für das Zustandekommen einer Spontanremission
Epilog

Geschichtliches

Unterschiedlich fundierte Berichte über Patienten, die bereits todkrank, wider Erwarten von ihrem Krebsleiden genesen sind, durchziehen die gesamte Medizingeschichte. Auch seitdem ein Malignom nur nach histopathologischer Bestätigung als gesichert gilt, finden sich mehrere Tausend Fallberichte über onkologische Spontanremissionen in der medizinischen Literatur. Bereits auf der weltweit 1. Internationalen Krebskonferenz 1906 in Heidelberg und Frankfurt wurden Spontanremissionen in einem Hauptvortrag als seltenes, aber valides Phänomen thematisiert und paradigmatisch für die Weiterentwicklung der onkologischen Therapie angesehen (Cerny 1907). Später hat jedoch in Deutschland eine vehemente Verneinung des Phänomens Spontanremission (Bauer 1949) dessen wissenschaftliche Untersuchung entmutigt. Wegweisend war dann erstmals eine internationale wissenschaftliche Konferenz zum Thema Spontanremission 1974 in Baltimore (Lewison 1976).

Der paradigmatische Charakter von Spontanremissionen zeigt sich daran, dass viele onkologische Therapieansätze auf Beobachtungen von Spontanremissionen basieren: die endokrine Therapie des Mammakarzinoms (Gould 1897), die onkologische Immuntherapie – initial mit Bakteriotoxinen (Busch 1868), später mit Zytokinen (Rosenberg et al. 1972), Tumorvakzinen und virusbasierten Behandlungsansätzen (Bluming und Ziegler 1971) – und neue Target-Therapien bei Neuroblastomen (Brodeur und Bagatell 2014). Genauso haben Spontanremissionen die Erforschung der Tumorantiangiogenese und Dormancy stimuliert (Yeh und Ramaswamy 2015). Sehr angeregt wurde die Diskussion über Spontanremissionen in den letzten beiden Jahrzehnten durch die in Screening-Programmen auffallende substanzielle Überdiagnose von Krebserkrankungen von Lunge (Patz et al. 2014); Prostata (Loeb et al. 2014); Mamma (Welch et al. 2016; Autier et al. 2017) und Schilddrüse (Ahn et al. 2014) sowie von kindlichen Neuroblastomen (Schilling et al. 2002; Tanaka et al. 2010). Bei Neuroblastomen ist gut belegt, dass sich die Überdiagnose durch eine Spontanremission im präklinischen Tumorstadium erklärt (Hero et al. 2008), bei den anderen Tumorentitäten ist die dahingehende Diskussion kontrovers. Segnan et al. (2016) haben aber in ihrer großen Übersichtsarbeit nicht nur indolente Verläufe, sondern auch Regressionen von nicht behandelten Mammakarzinomen belegt.

Definition

Angelehnt an die breit akzeptierte Definition (Everson und Cole 1966) wird unter Spontanremission eine vollständige oder teilweise, vorübergehende oder dauerhafte Rückbildung sämtlicher oder zumindest relevanter Aktivitätsmerkmale einer bösartigen Erkrankung verstanden, die entweder ohne jegliche onkologische Therapie oder nach deren Versagen eingetreten ist. Eine Spontanheilung kann nur retrospektiv bei auf Dauer anhaltender kompletter Spontanremission konstatiert werden. Cole hat früh betont, dass die Bezeichnung spontan eigentlich eine Falschbezeichnung („misnomer“) sei, da jede Remission eine Ursache haben müsse (Cole 1974). Remissionen nach Beendigung einer nicht mehr wirksamen tumorspezifischen Therapie werden unterschiedlich manchmal als „Withdrawal“-Phänomen oder als Spontanremission beschrieben (Rothermundt et al. 2009; Yanagihara et al. 2011).

Häufigkeit

Sporadische Spontanremissionen kommen offensichtlich bei allen Malignomentitäten vor. Die meisten Berichte über Spontanremissionen beziehen sich aber auf eher wenige Malignomarten: maligne Melanome, Nierenzellkarzinome, maligne Lymphome einschließlich chronisch lymphatischer Leukämie (CLL), kindliche Neuroblastome und besonders in den letzten Jahrzehnten auf hepatozelluläre Karzinome. In älteren Übersichten (Regan und Hirshberg 1993) finden sich substanziellere Zahlen von Spontanremissionen bei Weichteilsarkomen, Mammakarzinomen, Blasentumoren und weiblichen Choriontumoren – ohne dass zwischen benignen und maligen Trophoblastenerkrankungen konsequent unterschieden wurde. 1878 wurde die erste Spontanremission einer Leukämieerkrankung publiziert (Eisenlohr 1878). Trotz 100 weiterer Fallberichte bis 1955 ist diese Entität in früheren Übersichten wegen häufiger diagnostischer Zweifel oft nicht berücksichtigt. In den letzten Jahrzehnten ließen sich aber Spontanremissionen von akuten und chronischen Leukämien zweifelsfrei dokumentieren (Musashi et al. 1997; Müller et al. 2004; Vachhani et al. 2016).

Zahlenmäßig wird die allgemeine Häufigkeit von Spontanremissionen in der medizinischen Literatur – basierend auf obsoleten bloßen Schätzungen – meist mit 1: 60.000 bis 1:100.000 angegeben. Datenbasiert ergibt sich inzwischen ein sehr differenziertes Bild: Zu den invasiven Malignomarten der Lunge, Mammae, des Kolons, Magens, Bauchspeicheldrüse, der Ovarien, des Corpus uteri oder der Cervix uteri gibt es relativ zu ihrer epidemiologischen Bedeutung recht wenige Fallberichte von Spontanremissionen, die somit für diese Malignome eine noch geringere Spontanremissionshäufigkeit nahelegen. Dagegen liegt die Häufigkeit von Spontanremissionen bei indolenten Lymphomen, metastasierenden Nierenzellkarzinomen, malignen Melanomen, Neuroblastomen, Merkelzellkarzinomen, Retinoblastomen, Basalzellkarzinomen der Haut, Keimzelltumoren und einigen Leukämiesubgruppen durchaus im Prozentbereich (Tab. 1).

Tab. 1

Häufigkeit von Spontanremissionen

Malignomentität	Häufigkeit		Literatur
Nierenzellkarzinom (RCC)			Coppin et al. 2005
• Primärtumor	Sehr selten (5 Fälle)
• Metastasen	4,3–6,6 %		Gleave et al. 1998
Hauttumore
• Malignes Melanom			Kappauf und Esser 2018
- Primärtumor ≤ PR	10–35 %	Thin „SSM: 61 %“
- Primärtumor CR	3,2 % (MUP)
- Metastasen	0,27 %
• Merkelzellkarzinom	1,6 %	1986–2000: 10 Fälle	Connelly et al. 2000
		Bis 2015: 34 Fälle	Jansen et al. 2015
• Basalzellkarzinom	20–70 %	Nach inkompletter Resektion	Barnetson und Halliday 1997; Rieger et al. 2010
Retinoblastom	1–5,3 %		Kao und Yang 2005
Hepatozelluläres Karzinom (HCC)	0,4 %		Oquinena et al. 2009; Costa-Santos et al. 2020
Neuroblastome			Pinto et al. 2015
• Kindl. Neuroblastome	Insgesamt ca. 50 %		Hertwig et al. 2016
• Stadium 4s (Non-NMYC)	ca. 80 %		Tas et al. 2020
• Screening-Diagnose	60–70 %		Schilling et al. 2002; Tanaka et al. 2010
Keimzelltumore	4 % („burned-out primary“)		Budak et al. 2015
Maligne Lymphome			Takahashi et al. 2015
• Aggressive NHL	Bis 2,7 % (2/69)		Gattiker et al. 1980; Potts et al. 2017; Tanaka et al. 2019
• CD30+ anapl. CTCL	25 %		Bekkenk et al. 2000; Winhoven et al. 2005
• Indolente NHL	10–23 %		Horning und Rosenberg 1984
- Gastrisches MALT-Lymphom	80 % CR nach Hp-Eradikation	In 80 % anhaltende CR	Wündisch et al. 2005; Park und Koo 2014
- Mycosis fungoides/Sezary-Syndrom	15,9 % (2,3 % CR)		Prince et al. 2012
- Pulmonales MALT-Lymphom	54 % (6/11 PR)		Kang et al. 2015
• M. Hodgkin	17 Fälle	(5 temp. Spontanremissionen nach Masern)	Udupa et al. 2013
Leukämien
• CLL	1 %		Del Giudice et al. 2016.
• CML	Selten		Musashi et al. 1997
• AML	Selten		Vachhani et al. 2016
- TL-DS (TMD, TAM)	60 %		Mateos et al. 2015
- Kindl. AML (t(8;16)(p11;p13))	11 % (7/62 CR)		Coenen et al. 2013
Lungenkarzinome	Selten (ca. 30 Fallberichte)		Kappauf et al. 1997; Park et al. 2016; Yoon et al. 2019
• LDCT-Screening		Überdiagnose 18 %	Patz et al. 2014
		BAC 50 %
		SCLC 22 %
Mammakarzinom	7 Fallberichte seit 1987 (einschl. 1 eigener Fall)	Früher häufiger berichtet	Tokunaga et al. 2014; Maillet et al. 2014; Asano et al. 2015
• Screening-Diagnose		Überdiagnose 22–52 %	Autier et al. 2017
Prostatakarzinom
• PSA-Screening		Überdiagnose 1,7–76 %	Loeb et al. 2014
Kolonkarzinom	8 Fallberichte seit 2000	Spontanremission von Polypen bei familiärer Polyposis häufiger	Karakuchi et al. 2019; Matsuki et al. 2018
Uterusendometriumkarzinom	6 Fallberichte		Ishii et al. 2019
Pankreaskarzinom	6 Fallberichte		Saade Lemus et al. 2019

AML, akute myeloische Leukämie; BAC, bronchoalveläres Karzinom; CLL, chronische lymphatische Leukämie; CML, chronische myeloische Leukämie; CR, vollständige Remission; CTCL, kutanes T-Zell-Lymphom; Hp, Helicobacter pylori; LDCT, Niedrigdosis-Computertomografie; MUP, melanoma of unknown primary; NHL, Non-Hodgkin-Lymphom; PR, partielle Remission; SCLC, kleinzelliges Lungenkarzinom; SSM, superficial spreading melanoma; TAM, transiente abnorme Myelopoese; TL-DS, transiente Leukämie bei Down-Syndrom; TMD, transiente myeloproliferative Störung

Hepatozelluläres Karzinom

Bei hepatozellulären Karzinomen wird eine Spontanremissionshäufigkeit von 0,4 % angegeben (Oquinena et al. 2009).

Bei den einzelnen Malignomentitäten ist die Häufigkeit und Qualität (komplett, partiell, temporär oder anhaltend) von Spontanremissionen sehr unterschiedlich in Bezug auf Primärtumor, Metastasen und Metastasenart.

Nierenzellkarzinom

Wenig überraschend variieren somit die in unterschiedlichen und oft recht kleinen Kollektiven gefundenen Spontanremissionshäufigkeiten. So lässt sich nach einer placebokontrollierten Studie (Gleave et al. 1998) die Spontanremissionshäufigkeit von Metastasen eines Nierenzellkarzinoms mit 6,6 % (50 % Vollremissionen) angeben, basierend auf einer Cochrane Review (Coppin et al. 2005) mit 4,3 %. Die Spontanremissionen beziehen sich dabei in etwa 90 % auf Lungenmetastasen und bisher nur in 5 Fällen überhaupt auf den Primärtumor.

Malignes Melanom

Bei malignen Melanomen findet sich eine partielle Regression des Primärtumors in 10–35 % der Fälle, eine komplette Spontanremission des Primärtumors – als Melanom bei unbekanntem Primärtumor – in 3,2 % der Fälle. Metastasen eines malignen Melanoms bilden sich dagegen nur bei etwa 1 von 400 Patienten zurück, wobei eine Spontanremission von viszeralen Metastasen seltener ist als die von kutanen oder lymphonodulären Absiedelungen (Kappauf und Esser 2018).

Nicht melanomatöser Hautkrebs

Bei nicht melanomatösem Hautkrebs werden histopathologisch in 25 % der Fälle partielle Regressionen gefunden (Barnetson und Halliday 1997), und es fiel eine relativ geringe Rezidivrate nach inkompletter Resektion auf (Rieger et al. 2010). Bei den schnell wachsenden, aber regelhaft spontan regressiven Keratoakanthomen der Haut besteht keine Einigkeit, ob sie wegen des Verlaufs als benigne Tumoren oder doch als „Low-grade“-Plattenepithelkarzinome einzuordnen sind (Misago et al. 2013).

Kindliches Neuroblastom

Bei kindlichen Neuroblastomen hat die hohe Wahrscheinlichkeit für eine Spontanremission von durch Screening entdeckten Tumoren zur weltweiten Beendigung der Screening-Programme und zu Surveillance-Strategien bei Niedrigrisikotumoren geführt (Pinto et al. 2015).

Lymphome und Leukämien

Bei indolenten malignen Lymphomen liegt die Inzidenz von meist nur partiellen und temporären Spontanremissionen in älteren Untersuchungen bei 9–23 % (Horning und Rosenberg 1984). Bei der chronisch lymphatischen Leukämie (CLL) findet sich eine Spontanremissionshäufigkeit von 1 % (Del Giudice et al. 2016). Häufige Spontanremissionen sind bei den seltenen pulmonalen MALT-Lymphomen dokumentiert (Kang et al. 2015). Im Placeboarm einer Therapiestudie bei vorbehandelten und rezidivierten kutanen T-Zell-Lymphomen (Mycosis fungoides/Sezary-Syndrom) wurde in 2,3 % eine komplette Remission, in 13,6 % eine partielle Remission gesehen (Prince et al. 2012). Bei MALT-Lymphomen des Magens folgt in etwa 80 % der Fälle durch Eradikation von Helicobacter pylori (Hp) eine komplette Remission, die in 80 % im langjährigen Follow-up anhält (Wündisch et al. 2005). In seltenen Fällen gibt es auch eine Remission nach Hp-Eradikation bei aggressiven gastrischen Lymphomen (Baumgaertner et al. 2009). Spontanremissionen bei aggressiven Lymphomen sind jedoch im Vergleich zu indolenten NHL viel seltener, wobei aber die heute mögliche Subgruppendiagnostik die Erforschung der an Spontanremissionen beteiligten biologischen Vorgänge sehr unterstützt. Beispielhaft ist das Spektrum kutaner CD30+ lymphoproliferativer Störungen von der lymphomatoiden Papulosis (LyP) mit regelhafter Spontanremission, primär kutanen anaplastischen großzelligen T-Zell-Lymphomen (CTCL) mit nicht seltenen Spontanremissionen und den systemischen meist sekundär kutanen CD30+ T-Zell-Lymphomem mit schlechter Prognose (Bekkenk et al. 2000; Winhoven et al. 2005; Skiljevic et al. 2006).

Genauso modellhaft für das bessere Verständnis maligner Entartung sind die transienten Leukämien bei Down-Syndrom (TL-DS), morphologisch meist vom Typ FAB-M7, die in 60 % innerhalb weniger Monate eine dauerhafte komplette Spontanremission aufweisen. Sie werden deshalb auch als transiente myeloproliferative Störungen (TMD) oder transiente abnorme Myelopoese (TAM) bezeichnet, gehen jedoch mit einer Frühletalität von 20 % einher und rezidivieren in den anderen 20 % nach temporärer Spontanremission als akute megakaryoblastische (DS-AMKL), aber auch als akute lymphoblastische Leukäme (DS-ALL) (Massey et al. 2006; Mateos et al. 2015).

Besonders sind auch die kindlichen akuten myeloischen Leukämien (AML) mit einer Translokation t(8;16)(p11;p13), meist FAB-M4 oder -M5, die bei Neugeborenen oft und in 50 % der Fälle auch dauerhaft spontan remittieren – im Gegensatz zur AML mit gleicher Chromosomenaberration bei älteren Kindern und Erwachsenen (Coenen et al. 2013).

Wirkabläufe für das Zustandekommen einer Spontanremission

Die auffällige epidemiologische Inkongruenz von Krebserkrankungen und Inzidenz von Spontanremissionen ist ein starkes Indiz für biologische Besonderheiten, die eine Spontanremission ermöglichen. Spontanremissionen manifestieren sich klinisch sehr heterogen: Sie treten nicht nur bei kleinen und indolenten Tumoren auf, sondern auch bei aggressiven Malignomen, fortgeschrittener Metastasierung, Rezidiven nach onkologischer Therapie und auch bei primär therapierefraktärem Verlauf (Kalialis et al. 2008; Udupa et al. 2013; Potts et al. 2017). Sowohl sehr rasche Spontanremissionen mit Tumorlysesyndrom (Rujirojindakul et al. 2007) sind beschrieben als auch langsame Regressionen über viele Monate. Somit sind bei Spontanremissionen vielfältige Triggermechanismen und Wirkabläufe anzunehmen, die letztlich zu 2 biologischen Endpunkten führen: entweder einer Differenzierung der malignen Zellen zu einem nicht mehr proliferierenden Phänotyp oder dem Zelltod mittels Apoptose oder Nekrose.

Zelldifferenzierung und Apoptose

Bei kindlichen Neuroblastomen sind Spontanremissionen mit Ausreifung zu benignen Ganglioneurinomen gut belegt (Iwanaka et al. 2001). Eine entscheidende Rolle scheint dabei der TrkA-Neurotrophin-Rezeptor zu spielen, der bei Neuroblastomen mit günstigem klinischem Verlauf und Spontanremission stark exprimiert ist. In vitro bewirkt die Bindung seines Liganden NGF („nerve growth factor“) eine neurale Differenzierung, während das Fehlen von NGF starke apoptotische Signale triggert. Spontanremissionen bei Neuroblastomen können somit je nach NGF-Präsenz in der Tumormikroumgebung mehr mit neuronaler Differenzierung oder mit Apoptose einhergehen (Brodeur und Bagatell 2014). Die Kölner Neuroblastom-Forschungsgruppe hat zudem aufgedeckt, wie in Hochrisikoneuroblastomen eine Telomerverlängerung entweder durch Hochregulation der Telomerase durch MYCN-Amplifikation oder Rearrangement des TERT-Gens oder telomeraseunabhängig bei ATRX-Mutation erfolgt, während in Niedrigrisikoneuroblastomen diese Mutationen immer fehlen, sodass die Zellen ihre Proliferationsfähigkeit verlieren und durch Differenzierung oder Apoptose eine Spontanremission möglich werden kann (Peifer et al. 2015; Hertwig et al. 2016). Bereits früher hatte die Forschungsgruppe gezeigt, dass eine erhöhte HOXC9-Genexpression in Neuroblastomen Apoptose induziert und mit Spontanremissionen assoziiert ist (Kocak et al. 2013). Eine zyklisch aktivierte Apoptose ist auch noch früher bei malignen Lymphomen beschrieben worden, die wiederholte Perioden von akuter Exazerbation und Spontanremissionen aufwiesen (Kaufmann et al. 2005). Auch kürzlich ist die Rolle von Apoptose bei der Spontanremissionen eines hochmalignen Lymphoms beschrieben worden (Takahashi et al. 2015).

Remissionen bei MALT-Lymphomen nach Hp-Eradikation geschehen langsam – nicht selten erst nach über einem Jahr – und eine öfters dann bei histologischer Vollremission noch nachweisbare B-Zell-Monoklonalität ist nicht prädiktiv für ein Rezidiv (Wündisch et al. 2005; Park und Koo 2014). Somit sind bei dieser Remissionsdynamik Differenzierungsvorgänge nach Beendigung der chronischen Inflammation denkbar.

Bei der CLL können offensichtlich auch diätetische Faktoren zu einer Spontanremission beitragen, möglicherweise über Differenzierung und Apoptose (Lemanne et al. 2015).

Endokrine Faktoren

Ein Einfluss endokriner Faktoren auf Proliferation, Differenzierung und Apoptose ist bei etlichen Spontanremissionen wahrscheinlich. Dafür sprechen Spontanremissionen bei Hypothyreose (Hercbergs 1999) oder in zeitlichem Zusammenhang mit Schwangerschaft, Wochenbett oder einsetzender Menopause (Gould 1897; Mangel et al. 2015). Bekannt ist zudem das lymphoblastische und antiangiogenetische Potenzial von Steroiden, die in Stresssituationen – einschließlich Infekten – deutlich erhöht sezerniert werden.

Angiogeneseinhibition

Wegen ihrer immensen Bedeutung beim Wachstum und der Wundheilung ist die Gefäßneubildung komplex durch eine Vielzahl angiogenetischer (AF) und antiangiogenetischer Faktoren (AAF) reguliert.

Für eine Tumorprogression sind AF unabdingbar. Ein Überwiegen von AAF im Tumorbereich führt dagegen zur apoptotischen oder nekrotischen Tumorregression. Spontanremissionen nach Transfusionen könnten – neben immunologischen Wirkfaktoren – mit über die Blutprodukte zugeführten AAF in Zusammenhang stehen, besonders da diese strukturelle Ähnlichkeiten mit Gerinnungsproteinen aufweisen. In soliden Tumoren ist die parakrine und endokrine Sekretion von AF und AAF nicht homogen. Nach inkompletter Tumorresektion oder lediglich Resektion des Primärtumors und belassenen Fernmetastasen ist somit in seltenen Fällen im residuellen Tumorgewebe eine Verschiebung des Verhältnisses von AF und AAF und eine Spontanremission des Tumorrestes vorstellbar – genauso wie umgekehrt nach einer inkompletten Operation auch eine raschere Tumorprogression beobachtet wird, die dann im Volksmund mit „es ist Luft an den Krebs gekommen“ erklärt wird.

In der Tat gehen den Spontanremissionen von soliden Tumoren am häufigsten chirurgische Eingriffe mit inkompletter Tumorresektion voraus. Ob analog auch dem „abscopal effect“ bei der Radiotherapie mit Regression von Metastasen außerhalb des Strahlenfelds (Bramhall et al. 2014) antiangiogenetische oder eher immunologische Abläufe zugrunde liegen, ist unklar (Hamilton et al. 2018). Zytokine und AF/AAF sind aber eng miteinander verknüpft (García-Hernández et al. 2017). Antiangiogenetische Abläufe sind besonders bei Spontanremissionen von gefäßreichen Tumoren wie Kaposi-Sarkomen (Vogt und Frey 1997), hepatozellulären Karzinomen (Saito et al. 2014) oder Nierenzellkarzinomen (Mangel et al. 2015) wahrscheinlich.

Antitumorale Immunreaktionen

Viele Kasuistiken beschreiben eine Spontanremission nach einer schweren, meist fieberhaften, lokalen oder systemischen Infektion mit Viren, Bakterien, Parasiten oder Pilzen (Hobohm et al. 2008). Spontanremissionen nach Beendigung oder Besserung einer Immunsuppression unterstreichen die dahingehende Rolle des Immunsystems (Thonhofer 2005; Baraboutis et al. 2009; Birenda et al. 2015; Kumar und Le 2016). Spontanremissionen nach Impfungen bekräftigen ebenfalls immunologische Wirkfaktoren (Tran et al. 2013).

Nachgewiesen sind bei Spontanremissionen sowohl humorale (Zwick et al. 2009; Nakamura et al. 2009; Mawhinney et al. 2010), zelluläre und gemischt humoral-zelluläre Immunantworten (Isobe et al. 2009).

Bereits früh wurden bei Spontanremissionen von malignen Melanomen Hypersensitivitätsreaktionen vom Spättyp gegen allogene Melanomantigene nachgewiesen (Bulkley et al. 1975; Bodurtha et al. 1976). Diese zelluläre Immunantwort konnte inzwischen zytotoxischen T-Lymphozyten mehr vom CD8+- als vom CD4+-Typ zugeordnet werden, und sie korreliert negativ mit der Präsenz FOXP3+ CD4+ regulatorischer T-Zellen (Yamada et al. 2016; Gray et al. 2017). Die Bedeutung von FOXP3+ CD4+ regulatorischen T-Zellen für eine immunsuppressive oder immunpermissive Mikroumgebung bei einer Metastasierung bzw. einer Spontanremission wurde auch bei Lungenkarzinomen (Isobe et al. 2009; Schneider et al. 2011), beim Prostatakarzinom (García-Hernández et al. 2017) und Plattenepithelkarzinom (Choi et al. 2014) gezeigt.

Choi beobachtete dabei auch eine Vermehrung von zytotoxischen NK-Zellen. In einem Tiermodell zu Spontanremissionen von malignen Melanomen fand sich jedoch kein Hinweis auf eine Rolle von NK-Zellen bei der Spontanremission, sondern die tumorinfiltrierenden Lymphozyten waren vorwiegend als CD8+ Lymphozyten charakterisiert.

Mit einer Spontanremission ging eine Hochregulation von Genen einher, die für eine Immunantwort, nicht aber für eine Differenzierung oder Seneszenz typisch sind (Rambow et al. 2008). Eine Spontanremission eines malignen Melanoms nach erfolgloser Ipilumumab-Therapie ist beschrieben. (Moreira et al. 2017). Deshalb sind die für Spontanremission verantwortlichen Immunabläufe nicht unbedingt mit denen identisch, wie sie in der Therapie mit Checkpoint-Inhibitoren genützt werden. Tanaka et al. (2019) belegten kürzlich bei der eindrucksvollen Spontanremission eines hochmaligen Lymphoms ohne PD-L1-Expression PD-1+ tumorinfiltrierende CD8+ Lymphozyten mit Apoptose, sodass sie von einer dahingehenden antitumorösen Immunreaktion mit PD-1-assoziierter Apoptose ausgingen. Komohara und Harada (2019) postulieren, dass die Expression von CD80/CD86 auf Lymphomzellen eine antitumoröse Immunreaktion bis zur Spontanremission begünstigt. Für das Zustandekommen von Spontanremissionen wird auch eine Rolle von Makrophagen diskutiert (Park et al. 2009; Wang et al. 2015).

Psychologische und psychoneuroimmunologische Mechanismen

Verbreitete Bücher und Medienberichte über Spontanheilungen sowie viele Konzepte alternativer oder komplementärer Krebstherapie propagieren die Bedeutung bestimmter Persönlichkeitsmerkmale, Verhaltensweisen oder psychospiritueller Faktoren für die Genesung. Wenige Fälle von Spontanremissionen, die mit einem religiösen Hintergrund oder starken Glaubensüberzeugungen einhergingen, sind gut dokumentiert (Theiß 1998). Offen bleibt aber, ob hier eine kausale oder koinzidenzelle Assoziation vorliegt. Auch die substanzielle Zahl von Spontanremissionen bei Säuglingen und Kleinkindern, dokumentierte Fälle von Spontanremission bei kognitiv erheblich eingeschränkten Erwachsenen sowie die auffällige Epidemiologie von Spontanremissionen erlauben es nicht, eine dominante kausale Rolle von psychischen, psychosozialen oder psychospirituellen Faktoren bei einer Spontanremission zu postulieren.

Epilog

Spontanremissionen sind keineswegs synonym zu Heilung oder Gesundheit zu verstehen. Sie schützen auch nicht vor einem Zweitmalignom, und die vollständige Spontanremission eines Primärtumors verhindert auch nicht unbedingt eine Fernmetastasierung. Spontanremissionen verdienen jedoch in der Onkologie mehr Aufmerksamkeit, sollten systematisch erfasst und analysiert werden, da sie ein natürliches In-vivo-Modell maligner Proliferationskontrolle darstellen.

Literatur

Autier P, Boniol M, Koechlin A et al (2017) Effectiveness of and overdiagnosis from mammography screening in the Netherlands: population based study. BMJ:j5224

Ahn HS, Kim HJ, Welch HG (2014) Korea’s thyroid-cancer „epidemic“- screening and overdiagnosis. N Engl J Med 371:1765–1767PubMedCrossRef

Asano Y, Kashiwagi S, Goto W et al (2015) A case of spontaneous regression of breast cancer with multiple lung metastases. Gan To Kagaku Ryoho 42:1800–1802PubMed

Bir AS, Fora AA, Levea C, Fakih MG (2009) Spontaneous regression of colorectal cancer metastatic to retroperitoneal lymph nodes. Anticancer Res 29:465–468PubMed

Baraboutis IG, Marinos L, Lekakis LJ et al (2009) Long-term complete regression of nodal marginal zone lymphoma transformed into diffuse large B-cell lymphoma with highly active antiretroviral therapy alone in human immunodeficiency virus infection. Am J Med Sci 338:517–521PubMedCrossRef

Barnetson RS, Halliday GM (1997) Regression in skin tumours: a common phenomenon. Australas J Dermatol 38(Suppl 1):563–565

Bauer KH (1949) Das Krebsproblem. Springer, Berlin, S 532–533 und 613

Baumgaertner I, Copie-Bergman C, Levy M et al (2009) Complete remission of gastric Burkitt’s lymphoma after eradication of Helicobacter pylori. World J Gastroenterol 15:5746–5750PubMedPubMedCentralCrossRef

Bekkenk MW, Fa G, van Voorst Vader PC et al (2000) Primary and secondary cutaneous CD30(+) lymphoproliferative disorders: a report from the Dutch Cutaneous Lymphoma Group on the long-term follow-up data of 219 patients and guidelines for diagnosis and treatment. Blood 95:3653–3661PubMedCrossRef

Birenda KC, Afzal MZ, Wentland KA et al (2015) Spontaneous regression of refractary diffuse large B-cell lymphoma with improvement in immune status with ART in a patient with HIV: a case report and literature review. Am J Case Rep 16:347–352CrossRef

Bluming AZ, Ziegler JL (1971) Regression of Burkitt’s lymphoma in association with measles infection. Lancet 2(7715):105–106PubMedCrossRef

Bodurtha AJ, Berkelhammer J, Kim YH et al (1976) A clinical, histologic and immunologic study of a case of metastatic malignant melanoma undergoing spontaneous remission. Cancer 37:735–742PubMedCrossRef

Bramhall RJ, Mahady K, Peach AHS (2014) Spontaneous regression of metastatic melanoma – clinical evidence of the abscopal effect. Eur J Surg Oncol 40:34–41PubMedCrossRef

Brodeur GM, Bagatell R (2014) Mechanisms of neuroblastoma regression. Nat Rev Clin Oncol 11:704–713PubMedPubMedCentralCrossRef

Budak S, Celik O, Turk H et al (2015) Extragonadal germ cell tumor with the „burned-out“ phenomenon presented a multiple retroperitoneal masses: a case report. Asian J Androl 17:163–164PubMedCrossRef

Bulkley GB, Cohen MH, Banks PM et al (1975) Long-term spontaneous regression of malignant melanoma with visceral metastases. Cancer 36:485–494PubMedCrossRef

Busch W (1868) Tumorregression nach absichtlicher Infektion durch Erysipel. Berliner Klin Wschr 3:245–246

Cerny V (1907) Über unerwartete Krebsheilungen. Z Krebsforschung 3(3):27–35CrossRef

Choi N, Cho J, Baek C-H et al (2014) Spontaneous regression of metastatic cancer cells in the lymph node: a case report. BMC Res Notes 7:293PubMedPubMedCentralCrossRef

Coenen EA, Zwaan CM, Harrison CJ et al (2013) Pediatric acute myeloid leukemia with T(8;16)(P11;P13): a distinct clinical and biological entity. Results of a collaborative study by the international Berlin-Frankfurt-Münster AML study group. Blood 122:2704–2713PubMedPubMedCentralCrossRef

Cole WH (1974) Spontaneous regression of cancer. CA Cancer J Clin 24:274–279PubMedCrossRef

Connelly TJ, Cribier B, Brown TJ, Yanguas I (2000) Complete spontaneous regression of Merkel cell carcinoma: a review of the 10 reported cases. Dermatol Surg 26:853–856PubMedCrossRef

Coppin C, Porzsolt F, Awa A et al (2005) Immunotherapy for advanced renal cell cancer. Cochrane Database Syst Rev:CD001425

Costa-Santos MP, Gonçalves A, Ferreira AO, Nunes J (2020) Spontaneous regression of hepatocellular carcinoma: myth or reality? BMJ Case Rep 13(2). https://doi.org/10.1136/bcr-2019-233509

Del Giudice I, Chiaretti S, Tavolaro S et al (2016) Spontaneous regression of chronic lymphocytic leukemia: clinical and biologic features of 9 cases. Blood 114:638–647CrossRef

Eisenlohr C (1878) Leucaemia lienalis, lymphatica et medullaris mit multiplen Gehirnnervenlähmungen. Virchows Arch 73:56–73CrossRef

Everson TC, Cole WH (1966) Spontaneous regression of cancer. WB Saunders, Philadelphia

García-Hernández M de la L, Uribe-Uribe NO, Espinosa-González R, et al (2017) A unique cellular and molecular microenvironment is present in tertiary lymphoid organs of patients with spontaneous prostate cancer regression. Front Immunol 8:1–21

Gattiker HH, Wiltshaw E, Galton DAG (1980) Spontaneous regression in non-Hodgkin’s lymphoma. Cancer 45:2627–2632PubMedCrossRef

Gleave ME, Elhilau M, Fradet Y et al (1998) Interferon gamma-1b compared with placebo in metastatic renal-cell carcinoma. N Engl J Med 338:1265–1271PubMedCrossRef

Gould AP (1897) A case of spontaneous disappearance of secondary cancerous growths. Clin Soc Trans 30:205–208

Gray A, Grushchak S, Mudaliar K et al (2017) The microenvironment in primary cutaneous melanoma with associated spontaneous tumor regression: evaluation for T-regulatory cells and the presence of an immunosuppressive microenvironment. Melanoma Res 27:104–109PubMedCrossRef

Hamilton AJ, Seid J, Verdecchia K, Chuba P (2018) Abscopal effect after radiosurgery for solitary brain metastasis from non-small cell lung cancer case presentation. Cureus 10(12). https://doi.org/10.7759/cureus.3777

Hercbergs A (1999) Spontaneous remission of cancer – a thyroid hormone dependent phenomenon? Anticancer Res 19:4839–4844PubMed

Hero B, Simon T, Spitz R et al (2008) Localized infant neuroblastomas often show spontaneous regression: results of the prospective trials NB95-S and NB97. J Clin Oncol 26:1504–1510PubMedCrossRef

Hertwig F, Peifer M, Fischer M (2016) Telomere maintenance is pivotal for high-risk neuroblastoma. Cell Cycle 15:311–312PubMedCrossRef

Hobohm U, Stanford JL, Grange JM (2008) Pathogen-associated molecular pattern in cancer immunotherapy. Crit Rev Immunol 28:95–107PubMedCrossRef

Horning SJ, Rosenberg SA (1984) The natural history of initially untreated low-grade non-Hodgkin’s lymphomas. N Engl J Med 311:1471–1475PubMedCrossRef

Ishii T, Takayama S, Abe M et al (2019) Spontaneous regression of recurrent undifferentiated carcinoma of the endometrium. Intern Med 58:1649–1653PubMedPubMedCentralCrossRef

Isobe M, Eikawa S, Uenaka A et al (2009) Correlation of high and decreased NY-ESO-1 immunity to spontaneous regression and subsequent recurrence in a lung cancer patient. Cancer Immun J Acad Cancer Immunol 9(8):1–10

Iwanaka T, Yamamoto K, Ogawa Y et al (2001) Maturation of mass-screened localized adrenal neuroblastoma. J Pediatr Surg 36:1633–1636PubMedCrossRef

Jansen SCP, Groeneveld-Haenen CPM, Klinkhamer PJJM, Roumen RMH (2015) Spontaneous regression and recurrence of stage III Merkel cell carcinoma. BMJ Case Rep. https://doi.org/10.1136/bcr-2014-208344

Kalialis LV, Drzewiecki KT, Mohammadi M et al (2008) Spontaneous regression of metastasis from malignant melanoma: a case report. Melanoma Res 18:279–283PubMedCrossRef

Kang HS, Kim SJ, Kim YK (2015) An unusual presentation of pulmonary mucosa – associated lymphoid tissue lymphoma as diffuse pulmonary infiltrates with spontaneous regression. Cancer Res Treat 47:943–948PubMedCrossRef

Kao LY, Yang ML (2005) Spontaneous regression of retinoblastoma in a Taiwan series. J Pediatr Ophthalmol Strabismus 42:228–232PubMedCrossRef

Kappauf H, Esser G (2018) Metachronous spontaneous remission of melanoma lung metastasis and mediastinal lymph node metastases. Oncol Res Treat 41:135–138PubMedCrossRef

Kappauf H, Gallmeier WM, Wünsch P et al (1997) Complete spontaneous remission in a patient with metastatic non-small-cell lung cancer. Ann Oncol 8:1031–1039PubMedCrossRef

Karakuchi N et al (2019) Spontaneous regression of transverse colon cancer with high-frequency microsatelllite instability: frequency microsatellite instability: a case report and literature review. World J Surg Oncol 17:19PubMedPubMedCentralCrossRef

Kaufmann Y, Amariglio N, Rosenthal E et al (2005) Proliferation response of leukemic cells to CD70 ligation oscillates with recurrent remission and relapse in a low-grade lymphoma. J Immunol 175:6940–6947PubMedCrossRef

Kocak H, Ackermann S, Hero B et al (2013) Hox-C9 activates the intrinsic pathway of apoptosis and is associated with spontaneous regression in neuroblastoma. Cell Death Dis 4:e586PubMedPubMedCentralCrossRef

Komohara Y, Harada M (2019) Potential mechanisms of spontaneous regression in patients with B-cell lymphoma; the significance of co-stimulatory molecules in lymphoma cells. J Clin Exp Hematop 59(4):207–210PubMedPubMedCentralCrossRef

Kumar A, Le DT (2016) Hepatocellular carcinoma regression after cessation of immunosuppressive therapy. J Clin Oncol 34:e90–e92PubMedCrossRef

Lemanne D, Block KI, Kressel BR et al (2015) A case of complete and durable molecular remission of chronic lymphocytic leukemia following treatment with epigallocatechin-3-gallate, an extract of green tea. Curēus 7:e441PubMedPubMedCentral

Lewison EF (1976) Conference on spontaneous regression of cancer, held at the Johns Hopkins Medical Institutions, Baltimore, Maryland, May 9 and 10, 1974. Nat Canc Inst monograph 44, Bethesda

Loeb S, Bjurlin MA, Nicholson J et al (2014) Overdiagnosis and overtreatment of prostate cancer. Eur Urol 65:1046–1055PubMedPubMedCentralCrossRef

Maillet L, Chopin N, Treilleux I et al (2014) Spontaneous regression of breast cancer after biopsy. About two cases. Gynecol Obstet Fertil 42:269–272PubMedCrossRef

Mangel L, Bíró K, Battyáni I et al (2015) A case study on the potential angiogenic effect of human chorionic gonadotropin hormone in rapid progression and spontaneous regression of metastatic renal cell carcinoma during pregnancy and after surgical abortion. BMC Cancer 15:1013PubMedPubMedCentralCrossRef

Massey GV, Zipursky A, Chang MN et al (2006) A prospective study of the natural history of transient leukemia (TL) in neonates with down syndrome (DS): children’s oncology group (COG) study POG-9481. Blood 107:4606–4613PubMedCrossRef

Mateos MK, Barbaric D, Byatt S-A et al (2015) Down syndrome and leukemia: insights into leukemogenesis and translational targets. Transl Pediatr 4:76–92PubMedPubMedCentral

Matsuki R, Sugiyama M, Yoshiike S et al (2018) Spontaneous regression of colorectal liver metastasis. Clin J Gastroenterol 11:263–267PubMedCrossRef

Mawhinney E, Gray OM, McVerry F, McDonnell GV (2010) Paraneoplastic sensorimotor neuropathy associated with regression of small cell lung carcinoma. BMJ Case Rep. https://doi.org/10.1136/bcr.01.2009.1486

Misago N, Koba S, Narisawa (2013) Recurrent keratoacanthomas developing after spontaneous resolution. Acta Derm Venereol 93:725–726PubMedCrossRef

Moreira RB, Hamieh L, Gjini E et al (2017) Regression of multifocal in transit melanoma metastases after palliative resection of dominant masses and 2 years after treatment with ipilimumab. J ImmunoTherapy Cancer 5:61CrossRef

Muller CI, Trepel M, Kunzmann R et al (2004) Hematologic and molecular spontaneous remission following sepsis in acute monoblastic leukemia with translocation (9;11): a case report and review of the literature. Eur J Haematol 73:62–66PubMedCrossRef

Musashi M, Abe S, Yamada T et al (1997) Spontaneous remission in a patient with chronic myelogenous leukemia. N Engl J Med 336:337–339PubMedCrossRef

Nakamura Y, Noguchi Y, Satoh E et al (2009) Spontaneous remission of a non-small cell lung cancer possibly caused by anti-NY-ESO-1 immunity. Lung Cancer 65:119–122PubMedCrossRef

Oquinena S, Inarrairaegui M, Vila JJ et al (2009) Spontaneous regression of hepatocellular carcinoma: three case reports and a categorized review of the literature. Dig Dis Sci 54:1147–1153PubMedCrossRef

Park HS, Jang KY, Kim YK et al (2009) Hepatocellular carcinoma with massive lymphoid infiltration: a regressing phenomenon? Pathol Res Pract 205:648–652PubMedCrossRef

Park JB, Koo JS (2014) Helicobacter pylori infection in gastric mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma. World J Gastroenterol 20:2751–2759PubMedPubMedCentralCrossRef

Park YH, Park BM, Park SY et al (2016) Spontaneous regression in advanced squamous cell lung carcinoma. J Thorac Dis 8:E235–E239PubMedPubMedCentralCrossRef

Patz EFJ, Pinsky P, Gatsonis C et al (2014) Overdiagnosis in low-dose computed tomography screening for lung cancer. JAMA Intern Med 174:269–274PubMedPubMedCentralCrossRef

Peifer M, Hertwig F, Roels F et al (2015) Telomerase activation by genomic rearrangements in high-risk neuroblastoma. Nature 526:700–704PubMedPubMedCentralCrossRef

Pinto NR, Applebaum MA, Volchenboum SL et al (2015) Advances in risk classification and treatment strategies for neuroblastoma. J Clin Oncol 33:3008–3017PubMedPubMedCentralCrossRef

Potts DA, Fromm JR, Gopal AK, Cassaday RD (2017) Spontaneous remission of an untreated, MYC and BCL2 coexpressing, high-grade B-cell lymphoma: a case report and literature review. Case Rep Hematol 2017:1–6. https://doi.org/10.1155/2017/2676254CrossRef

Prince HM, Duvic M, Martin A et al (2012) Incidence of spontaneous remission in patients with CD25-positive mycosis fungoides/Sezary syndrome receiving placebo. J Am Acad Dermatol 67:867–875PubMedCrossRef

Rambow F, Piton G, Bouet S et al (2008) Gene expression signature for spontaneous cancer regression in melanoma pigs. Neoplasia 10:714–726PubMedPubMedCentralCrossRef

Regan B, Hirshberg C (1993) Spontaneous remission. An annotated bibliography. Institute of Noetic Sciences, Sausolito

Rieger KE, Linos E, Egbert BM, Swetter SM (2010) Recurrence rates associated with incompletely excised low-risk nonmelanoma skin cancer. J Cutan Pathol 37:59–67PubMedCrossRef

Rosenberg SA, Fox E, Churchill WH (1972) Spontaneous regression of hepatic metastases from gastric carcinoma. Cancer 29:472–474PubMedCrossRef

Rothermundt CA, Omlin A, Gillessen S (2009) „Sunitinib withdrawal phenomenon“ or spontaneous regression in renal cell cancer. Ann Oncol 20:1144–1146PubMedCrossRef

Rujirojindakul P, Kayasut K, Rohitoprakarn M, Lekhakula A (2007) A unique case of transient spontaneous regression complicated with tumor lysis syndrome of T-cell lymphoblastic lymphoma in HIV-infected patient without antiretroviral therapy. J Med Assoc Thail 90:1930–1933

Saade Lemus P, Anderson K, Smith M, Bullock A (2019) Spontaneous regression of pancreatic cancer with liver metastases. BMJ Case Rep 12(5). https://doi.org/10.1136/bcr-2019-229619

Saito T, Naito M, Matsumura Y et al (2014) Spontaneous regression of a large hepatocellular carcinoma with multiple lung metastases. Gut Liver 8:569–574PubMedPubMedCentralCrossRef

Schilling FH, Spix C, Berthold F et al (2002) Neuroblastoma screening at one year of age. N Engl J Med 346:1047–1053PubMedCrossRef

Schneider T, Kimpfler S, Warth A et al (2011) Foxp3+ regulatory t cells and natural killer cells distinctly infiltrate primary tumors and draining lymph nodes in pulmonary adenocarcinoma. J Thorac Oncol 6:432–438PubMedCrossRef

Segnan N, Minozzi S, Armaroli P et al (2016) Epidemiologic evidence of slow growing, nonprogressive or regressive breast cancer: a systematic review. Int J Cancer 139:554–573PubMedCrossRef

Skiljevic D, Nikolic MM, Milinkovic M, Bonaci-Nikolic B (2006) Regressing anaplastic CD30-positive large-cell lymphoma of the skin. Acta Dermatovenerologica Alpina, Pannonica Adriat 15:131–134

Takahashi T, Ikejiri F, Takami S et al (2015) Spontaneous regression of intravascular large B-cell lymphoma and apoptosis of lymphoma cells: a case report. J Clin Exp Hematop 55:151–156PubMedCrossRef

Tanaka M, Kigasawa H, Kato K et al (2010) A prospective study of a long-term follow-up of an observation program for neuroblastoma detected by mass screening. Pediatr Blood Cancer 54:573–578PubMedCrossRef

Tanaka Y, Ishihara M, Miyoshi H et al (2019) Spontaneous regression of diffuse large B-cell lymphoma in the small intestine with multiple lymphadenopathy. J Clin Exp Hematop 59(1):17–21. https://doi.org/10.3960/jslrt.18020CrossRefPubMedPubMedCentral

Tas ML, Nagtegaal M, Kraal KCJM et al (2020) Neuroblastoma stage 4S: tumor regression rate and risk factors of progressive disease. Pediatr Blood Cancer 67(4):e28061. https://doi.org/10.1002/pbc.28061CrossRefPubMed

Theiß R (1998) Unerklärliche Heilungen in Lourdes – Dokumentation des Internationalen Medizinischen Komitees. In: Heim M, Schwarz R (Hrsg) Spontanremissionen in der Onkologie. Schattauer, Stuttgart, S 39–46

Thonhofer R (2005) Spontaneous remission of marginal zone B cell lymphoma in a patient with seropositive rheumatoid arthritis after discontinuation of infliximab-methotrexate treatment. Ann Rheum Dis 64:1098–1099PubMedPubMedCentralCrossRef

Tokunaga E, Okano S, Nakashima Y et al (2014) Case report spontaneous regression of breast cancer with axillary lymph node metastasis: a case report and review of literature. Int J Exp Pathol 7:4371–4380

Tran T, Burt D, Eapen L, Keller OR (2013) Spontaneous regression of metastatic melanoma after inoculation with tetanus-diphteria-pertussis vaccine. Curr Oncol 20:270–273CrossRef

Udupa K, Philip A, Rajendranath R et al (2013) Spontaneous regression of primary progressive Hodgkin’s lymphoma in a pediatric patient: a case report and review of literature. Hematol Oncol Stem Cell Ther 6:112–116PubMedCrossRef

Vachhani P, Mendler JH, Evans A et al (2016) Spontaneous remission in an older patient with relapsed FLT3 ITD mutant AML. Case Rep Hematol 2016:1–7CrossRef

Vogt B, Frey FJ (1997) Inhibition of angiogenesis in Kaposi’s sarcoma by captopril. Lancet 349:1148PubMedCrossRef

Wang Z, Ke ZF, Lu XF et al (2015) The clue of a possible etiology about spontaneous regression of hepatocellular carcinoma: a perspective on pathology. Onco Targets Ther 8:395–400PubMedPubMedCentralCrossRef

Welch HG, Prorok PC, O’Malley AJ, Kramer BS (2016) Breast-cancer tumor size, overdiagnosis, and mammography screening effectiveness. N Engl J Med 375:1438–1447PubMedCrossRef

Winhoven SM, Murugesan S, Coulson ICH (2005) Solitary CD30+ anaplastic large cell lymphoma of the eyelid showing regression. Br J Ophthalmol 89:385PubMedPubMedCentralCrossRef

Wündisch T, Thiede C, Morgner A et al (2005) Long-term follow-up of gastric MALT lymphoma after Helicobacter pylori eradication. J Clin Oncol 23:8018–8024PubMedCrossRef

Yamada S, Nawata A, Yoshioka M et al (2016) Complete regression of primary cutaneous malignant melanoma associated with distant lymph node metastasis: a teaching case mimicking blue nevus. BMC Res Notes 9:366PubMedPubMedCentralCrossRef

Yanagihara Y, Tanji N, Nishida T (2011) Spontaneous regression of metastatic renal cancer after short-term treatment with sunitinib. Int J Urol 18:258–259PubMedCrossRef

Yeh AC, Ramaswamy S (2015) Mechanisms of cancer cell dormancy – another hallmark of cancer? Cancer Res 75:5014–5022PubMedPubMedCentralCrossRef

Yoon H, Park HS, Cho MS et al (2019) Spontaneous remission of advanced progressive poorly differentiated non-small cell lung cancer : a case report and review of literature. BMC Pulmy Med 210:1–7

Zwick C, Held G, Hammermeister V et al (2009) Spontaneous high-titered IgG antibody responses against BCL-2 in patients with aggressive lymphomas. J Cancer Res Clin Oncol 135:1207–1213PubMedCrossRef