Maligne Lymphome der Haut

Die Mycosis fungoides (MF) ist ein primär kutanes, niedrigmalignes, peripheres T-Zell-Lymphom. Die Erkrankung verläuft chronisch und langsam progredient durch klinisch unterscheidbare Stadien mit potenziell letalem Ausgang.

Die MF zählt zu den häufigsten kutanen Lymphomen. Die Inzidenz beträgt 0,5/100.000 Einwohner. Die Erkrankung tritt überwiegend jenseits des 4. Lebensjahrzehnts auf. Männer sind häufiger als Frauen betroffen.

Die Pathogenese der MF ist unbekannt. Seit den 1920er-Jahren wird darüber diskutiert, ob die MF eine zunächst reaktive und erst im weiteren Verlauf neoplastische Erkrankung ist, die durch vorausgehende entzündliche Dermatosen induziert wird, oder ob es sich um eine primäre Neoplasie handelt.

In Analogie zu den modernen Vorstellungen über die Tumorgenese kann bei der Pathogenese der MF von folgender Hypothese ausgegangen werden: Ein Lymphozytenklon mit chromosomaler Instabilität wird durch ein persistierendes Antigen (virale oder bakterielle Antigene oder Autoantigene oder Superantigene) permanent stimuliert und zur Proliferation angeregt. Im Verlauf der Zellproliferation führt dies in einigen Fällen zur Akkumulation von Mutationen, die aus dem normalen Lymphozyten eine autochthon proliferierende Neoplasie entstehen lassen. Die stufenweise Entwicklung der MF aus reaktiven präneoplastischen Vorstufen ist aufgrund verschiedener klinischer und experimenteller Beobachtungen wahrscheinlich. Untersuchungen bei europäischen und amerikanischen Patienten haben gezeigt, dass – anders als bei der adulten T-Zell-Leukämie/Lymphom – Retroviren (HTLV-1 und -2) keine pathogenetische Rolle spielen. Hereditäre Faktoren und Umweltfaktoren konnten bislang nicht nachgewiesen werden.

Die klinischen Erscheinungsformen der MF sind vielgestaltig und stadienabhängig. Bereits Ende vergangenen Jahrhunderts wurde von Aliberts Schüler Bazin das Auftreten unterschiedlicher Manifestationen im zeitlichen Verlauf der Erkrankung beobachtet. Drei aufeinanderfolgende Phasen können unterschieden werden: Patch-, Plaque- und Tumor-Stadium (Abb. 1, 2, und 3). Bei fortgeschrittener Erkrankung findet sich häufig ein Nebeneinander verschiedener Stadien.

Es finden sich unterschiedlich große, scharf begrenzte, runde, ovale, serpiginöse, bogig oder polyzyklisch begrenzte, wenig infiltrierte, entzündliche und pityriasiform oder psoriasiform schuppende Herde, welche sich über Jahre und Jahrzehnte hin entwickeln. Die Hautveränderungen sind an Größe und Zahl über Jahre oder Jahrzehnte stabil.

Das klinische und histologische Bild ist diagnostisch typisch mit zunehmender plattenförmiger Infiltration der Herde, und besteht in dieser Form meist für 2–5 Jahre. Man findet scharf abgegrenzte, plattenartig infiltrierte oder lichenifiziert wirkende, leicht schuppende oder verkrustete und im Verlauf konfluierende Herde von entzündlich-roter, rötlich violetter oder mehr bräunlich-roter Farbe und mit langsamer Wachstumstendenz, zum Teil mit dazwischen verbleibenden unbetroffenen Stellen (Abb. 4 und 5). Bei behaarter Haut kann es zur Alopezie kommen. Es besteht mäßiger bis starker Juckreiz. Die Diagnose einer MF ist in dieser Phase klinisch und histologisch sicher zu stellen.

Es entwickelt sich nach unterschiedlich langer, oft erst mehrjähriger Krankheitsdauer und stellt das 1–2 Jahre dauernde Endstadium der MF dar. Innerhalb der plattenförmig infiltrierten Herde oder innerhalb einer Erythrodermie, aber auch de novo entwickeln sich halbkugelige, pilzförmige oder gelappte rötlich livide bis braunrote Tumoren (Abb. 6). Diese fungoiden Knoten können oberflächlich zu ulzerösem Zerfall neigen.

Fieber und ein reduzierter Allgemeinzustand sind für das Tumorstadium typisch. Der Befall von Lymphknoten, peripherem Blut, Knochenmark oder inneren Organen ist Ausdruck einer Änderung des Homing-Verhaltens der Tumorzellen und häufig mit einem schlagartigen Sistieren des bis dahin therapeutisch kaum zu beeinflussenden Juckreizes verbunden.

Varianten sind follikulotrope, granulomatöse sowie erythrodermatische Form der MF.

Die follikulotrope Form der MF manifestiert sich klinisch in alopezischen geröteten Herden mit follikulär gebundenen Papeln, welche zu Plaques konfluieren können (Abb. 7 und 8). Histologisch findet sich eine ausgeprägte Exozytose atypischer Lymphozyten in das Follikelepithel mit begleitender Spongiose. Oftmals kommt es zur muzinösen Degeneration des Haarfollikels (MF-assoziierte Mucinosis follicularis). Zur Abgrenzung gegenüber reaktiven Formen der follikulären Muzinose ist der Nachweis atypischer Lymphozyten und einer klonalen T-Zell-Population bei der follikulotropen MF hilfreich (Kap. „Muzinosen“).

Die granulomatöse Form der MF manifestiert sich klinisch gehäuft mit hyperpigmentierten Herden. Histologisch finden sich überlappende Befunde mit dem kutanen elastolytischen Lymphom (granulomatous slack skin ). Die Prognose der follikulotropen und der granulomatösen MF ist im Vergleich zur klassischen MF schlechter (5-Jahres-Überlebensrate etwa 60 %).

Eine Erythrodermie kann in fortgeschrittenen Stadien der Erkrankung auftreten und wird in seltenen Fällen als Erstmanifestation der MF beobachtet. Es ist fraglich, ob es sich dabei um eine Form der MF oder um ein Sézary-Syndrom handelt.

Zahlreiche andere klinische und histologische Varianten der MF sind beschrieben worden: hypo- und hyperpigmentierte sowie poikilodermatische Formen, uniläsionale und palmoplantare Formen sowie bullöse, hyperkeratotisch-verruköse, vegetierend-papillomatöse, ichthyosiforme, pustulöse, interstitielle und syringotrope Formen. Die MF wird daher auch als der große Imitator bezeichnet.

Neben den Lymphknoten und der Haut können auch innere Organe beteiligt sein.

Obwohl sich die atypischen Zellen bei MF zunächst bevorzugt in der Haut manifestieren und dann zu einer Lymphknotenvergrößerung führen, können sie in späteren Phasen auch andere Organe infiltrieren. Die Milz ist dabei häufiger betroffen als die Leber. Die Miterkrankung von Lungen, Gastrointestinaltrakt, Zentralnervensystem und anderen Organen kommt vor. Schleimhäute sind bei der MF nur sehr selten betroffen. Reduzierter Allgemeinzustand, Fieber und entsprechende Organsymptomatik deuten auf eine Organbeteiligung hin.

Im Patch-Stadium sind nummuläres oder chronisch-lichenifiziertes Ekzem, Arzneimittelreaktion und Psoriasis vulgaris abzugrenzen. Langes Bestehen und Therapieresistenz deuten auf die Diagnose einer MF. Im Plaque- und Tumor-Stadium sind andere Lymphome der Haut sowie eine leukämische Infiltration der Haut zu berücksichtigen. Die großherdige Parapsoriasis en plaques wird weiter unten besprochen.

Die Diagnose beruht in allen Krankheitsstadien auf einer Synthese aus klinischem Bild (Verlauf), Histologie und den immunhistochemischen sowie molekularbiologischen Befunden. Das sequenzielle Auftreten der oben beschriebenen Stadien ist ein wichtiges diagnostisches Merkmal. Da die Histologie besonders im frühen Stadium uncharakteristisch sein kann, sind mehrere und wiederholte Biopsien im Verlauf der Erkrankung erforderlich. Die Immunphänotypisierung dient der genaueren Charakterisierung der Tumorzellen (CD4⁺ versus CD8⁺). Molekularbiologische Untersuchungen geben Aufschluss über die Klonalität des Infiltrats und stellen eine diagnostische Zusatzuntersuchung in der Abgrenzung gegenüber entzündlichen Dermatosen. Prognostisch wichtige Parameter sind jedoch das Ausmaß der Hautbeteiligung sowie die extrakutane Manifestation in Lymphknoten, Blut und inneren Organen und die Expression von CD30. Wie bei anderen Lymphomen ist ein exaktes Staging (Tab. 2 und 3) Voraussetzung für die Wahl des therapeutischen Vorgehens.

Die histologischen Veränderungen sind typisch, sodass die Diagnose einer MF zu stellen ist. Durch Verlängerung und Verbreiterung der Reteleisten mit Hyperparakeratose kann ein psoriasiformes Bild entstehen. Charakteristisch ist die Invasion von atypischen Lymphozyten in die Epidermis (Epidermotropismus), besonders entlang der Spitzen der Reteleisten, und eine Aufreihung von atypischen Lymphozyten entlang der Junktionszone (lining up). Als besonders typisch gilt die umschriebene Ansammlung von Lymphozyten in der Epidermis (Pautrier-Mikroabszesse bzw. Ansammlungen). Häufiger ist jedoch die Einwanderung einzelner Lymphozyten. Die Lymphozyten zeigen hyperchromatische, irregulär begrenzte, konvolutierte oder zerebriforme Kerne mit geringer mitotischer Aktivität. Eosinophile Granulozyten und Plasmazellen können dem Infiltrat beigemengt sein. Daneben können Veränderungen im Haarfollikel und in Talgdrüsen mit Auftreten muzinöser Substanzen (MF-assoziierte Mucinosis follicularis) vorkommen.

Die infiltrierenden Zellen bei MF zeigen den Immunphänotyp reifer T-Helfer-Zellen (CD2⁺, CD3⁺, CD4⁺, CD8⁻, CD45R0⁺). Seltenere CD8⁺- (CD3⁺-CD4⁻-)Formen der MF sind beschrieben worden und können nur immunhistochemisch erfasst werden. Sehr seltene Formen zeigen eine Expression der γ/δ-Kette des T-Zell-Rezeptors. Die oben genannten phänotypischen Varianten zeigen keine schlechtere Prognose als die CD4⁺-MF. Eine Expression von CD30 kann in allen Erkrankungsstadien, vor allem aber bei Transformation oder im Tumorstadium beobachtet werden.

Molekularbiologisch typisch für die MF ist der Nachweis einer monoklonalen T-Zell-Population, entweder im Southern Blot oder mithilfe der Polymerasekettenreaktion (PCR), wobei eine klonale T-Zell-Population in frühen Phasen in etwa 50 % und im Plaquestadium in 90 % nachgewiesen werden kann.

Die Prognose der MF hängt vom Krankheitsstadium ab. Im Patch-Stadium liegt eine exzellente Prognose mit einer 5- beziehungsweise 10-Jahres-Überlebensrate von 95–98 % vor. Eine Progression in ein Tumorstadium wird bei 10–20 % der Patienten beobachtet. Wenn Tumoren, Lymphknotenbeteiligung und Beteiligung innerer Organe vorliegen, ist die Erkrankung lebensbedrohend mit einer ungünstigen Prognose.

Die Behandlung der MF sollte stadienbezogen unter Meidung ausgeprägt zytotoxischer Therapieansätze erfolgen. Es gilt die Dichotomie und Imbalance der sich zunehmend entwickelnden Th2-Immunantwort in Richtung einer Th1-dominierten zu überführen. Als bewährte systemisch wirkende Einzelsubstanzen kommen Interferon α-2a, Acitretin und insbesondere das Retinoid-X-Rezeptor-Retinoid Bexaroten zum Einsatz, das die Apoptose, die Differenzierung und die Proliferation kutaner T-Zellen beeinflusst.

Die Behandlung der frühen Stadien des kutanen T-Zell-Lymphoms beruht in Europa auf dem Einsatz auf die Haut ausgerichteter Therapien, insbesondere der oralen Photochemotherapie PUVA und UVB-311-nm-Lichttherapie sowie der Anwendung von Klasse-III- und -IV-Glukokortikoiden, in angloamerikanischen Ländern auch auf dem Einsatz von lokal applizierten Chemotherapeutika wie Stickstoff-Lost, Mechlorethaminhydrochlorid 0,02 %iges Gel oder Carmustin. Zu den alternativen topischen Therapien zählen Calcineurin-Inhibitoren sowie Toll-like-Rezeptor-Agonisten. Die Ansprechraten dieser Therapie liegen bei ungefähr 50–90 % im T1-Stadium und bei 25–50 % im T2-Stadium. Durch Kombination einer systemischen Behandlung mit Interferon-α oder Retinoiden können die Ansprechraten auf bis zu 80 % gesteigert werden.

Eine Alternative stellt die Ganzkörperbestrahlung mit schnellen Elektronen dar (etwa 8 Gy in 10–15 Tagen bis 40 Gy in 40 Tagen). Damit lassen sich besonders in frühen Stadien bei etwa zwei Drittel der Patienten länger andauernde komplette Remissionen erreichen. Allerdings sollten die teilweise erheblichen Nebenwirkungen (Hauttrockenheit, Atrophie und Juckreiz) bedacht werden. Isolierte tumoröse Herde können ebenfalls mit Röntgenweichstrahlen therapiert werden (fraktioniert mit 2–4 Gy). Ab Stadium IIb (Tumorstadium) und nachgewiesener extrakutaner Manifestation wird eine systemische Behandlung durchgeführt. Monochemotherapeutika wie das liposomale verkapselte Doxorubicin (oder Pixantron) oder das Purinanalogon Gemcitabin sind ähnlich wirksam bei geringerer Zytotoxizität gegenüber einer klassischen Polychemotherapie (CHOP: Cyclophosphamid, Vincristin, Doxorubicin und Prednison). Im Tumorstadium der MF ist zudem ein Ansprechen auf die Behandlung mit Brentuximab Vedotin (Anti-CD30-Antikörper plus Monomethylauristatin E) beobachtet worden.

Die Therapieempfehlung bei Mycosis fungoides und ihren Sonderformen sowie bei pagetoider Retikulose sind in der interdisziplinären Leitlinie der Arbeitsgemeinschaft dermatologische Onkologie und der deutschen Krebsgesellschaft niedergelegt (Tab. 6).

Das subkutane pannikulitisartige T-Zell-Lymphom repräsentiert ein seltenes Lymphom, welches seinen Ursprung in der Subkutis nimmt und weniger als 1 % aller kutanen Lymphome ausmacht. Patienten in der 5. Lebensdekade sind bevorzugt betroffen, wobei die Erkrankung auch im Kindesalter auftreten kann. Es besteht keine Geschlechtsprädilektion. Dieses Lymphom weist multiple indurierte Plaques und subkutane Knoten auf, insbesondere im Bereich der Beine. Die Veränderungen erinnern klinisch an ein Erythema nodosum; sie persistieren jedoch. Ulzerationen kommen vor. Systemische Zeichen (Fieber, Schüttelfrost, Myalgien und Gewichtsverlust) treten selten auf und können auf ein Hämophagozytose-Syndrom hindeuten.

Hier sind Lupus-Pannikulitis und Erythema nodosum zu nennen.

Man erkennt ein charakteristisches Bild mit lymphozytären Infiltraten in den Lobuli des subkutanen Fettgewebes. Die Tumorzellen sind teilweise perlschnurartig um die Adipozyten angeordnet und zeigen unterschiedlich große und pleomorphe Zellkerne. Histiozyten mit Phagozytose von Kerntrümmern und Erythrozyten sind häufig zu beobachten.

Die Tumorzellen exprimieren T-Zell-Antigene und einen zytotoxischen Phänotyp (CD2⁺, CD3⁺, CD5⁺, CD4⁻, CD8⁺, CD43, TIA-1⁺, Granzyme B⁺ und Perforin ⁺ ). Definitionsgemäß müssen die Tumorzellen die α-β-Kette des T-Zell-Rezeptors exprimieren, welche durch Expression von β-F1 [TCR α/β + (β-F1⁺)] nachgewiesen werden kann. Es besteht keine Assoziation mit einer EBV-Infektion.

Ein klonales Rearrangement von T-Zellrezeptor (TZR)-Genen kann in der Mehrzahl der Fälle molekularbiologisch nachgewiesen werden.

In der Regel besteht ein indolenter langsam progredienter Verlauf im Gegensatz zum rasch progredienten Verlauf mit Dissemination, Befall innerer Organe und schlechter Prognose beim subkutanen γ/δ-T-Zell-Lymphom. Patienten mit diesem T-Zell-Lymphom sollten auf systemischen Lupus erythematodes untersucht werden, da ein gleichzeitiges Auftreten der beiden Erkrankungen bei einem Teil der Patienten beobachtet wurde.

Systemische Glukokortikoide sind die Therapie der Wahl. Alternativ wurde über ein Ansprechen auf Cyclosporin A berichtet.

Einige NK- und T-/NK-Zell-Lymphome , insbesondere die nasalen Formen, zeigen eine Assoziation mit EBV.

Es handelt sich um eine sehr seltene Lymphomform, welche die Haut meist im Rahmen eines sekundären Befalles betrifft. An der Haut finden sich rötliche bis livide Knötchen und Knoten, die ulzerieren können. Typisch sind ulzerierende Tumoren der Nasenschleimhaut und des Gaumens. Bei Kindern treten im Rahmen des Hydroa vacciniformia-artigen T-Zell-Lymphoms vesikulöse bis bullöse rötliche Infiltrate vor allem an lichtexponierten Arealen auf.

Die Infiltrate finden sich in allen Dermisschichten, oft perivaskulär betont, und bestehen aus atypischen lymphoiden Zellen unterschiedlicher Größe und Kernpleomorphie. Angiozentrisches und angiodestruktives Wachstum sind häufig zu beobachten. Daneben finden sich eosinophile Granulozyten, Histiozyten und Plasmazellen, welche die atypischen Zellen an Zahl weit übertreffen können.

Extranodale T-/NK- und NK-Zell-Lymphome sind durch ihren Phänotyp charakterisiert. Dabei exprimieren T-/NK-Zellen sowohl den Pan-T-Zell-Marker (CD3ɛ) als auch den NK-Zell-Marker CD56 (N-CAM). Die Tumorzellen sind positiv für EBV-RNA (EBER Transkripte), welche mittels In-situ-Hybridisierung nachgewiesen wird.

Es handelt um eine aggressive Lymphomform. Radiotherapie oder Polychemotherapie finden Anwendung.

Agranuläre CD4⁺-CD56⁺-hämatodermische Neoplasie, blastisches NK-Zell-Lymphom.

Diese systemische aggressive Neoplasie mit distinktem Phänotyp geht von aktivierten plasmazytoiden dendritischen Zellen aus, oftmals mit Primärmanifestation in der Haut, und weist im Verlauf eine leukämische Aussaat auf.

Seltene Erkrankung mit bevorzugtem Auftreten im höheren Lebensalter (7.–8. Dekade). Es finden sich generalisierte, sich rasch entwickelnde Plaques oder Knoten mit bräunlich-kontusiformem Aspekt insbesondere am Stamm und am Kopf (Abb. 13). Ein Befall der Mundschleimhaut ist häufig zu beobachten. Es besteht ein aggressiver Verlauf mit meist bereits bei Diagnose nachweisbarer systemischer Beteiligung und leukämischer Aussaat. Typischerweise ist ein Befall des Knochenmarks und des Zentralnervensystems zu beobachten. Die mittlere Überlebenszeit beträgt weniger als 2 Jahre.

Man erkennt dichte, von der Epidermis durch eine infiltratfreie Grenzzone abgesetzte monomorphe Infiltrate mittelgroßer blastärer Zellen im gesamten Korium und Erythrozytenextravasate.

Die Tumorzellen exprimieren einen distinkten Phänotyp (CD4⁺, CD56⁺, CD123⁺, TCL-1⁺), sind aber negativ für T- und B-Zell- sowie myeloisch-monozytäre Marker.

Molekularbiologisch kann kein klonales Rearrangement von TZR- beziehungsweise IgH-Genen nachgewiesen werden, da es sich nicht um eine lymphoide Neoplasie handelt.

Der Verlauf ist aggressiv mit einer mittleren Überlebenszeit von 12–14 Monaten.

Eine Monochemotherapie mit Gemcitabin oder eine Polychemotherapie in Kombination mit einer allogenen Knochenmarktransplantation kann zu einer vorübergehenden kompletten Remission führen.

Primär kutanes follikuläres B-Zell-Lymphom

Dieses primär kutane B-Zell-Lymphom weist eine überwiegend zentrozytäre Differenzierung und verschiedene Wachstumsmustern (follikulär, gemischt, diffus) auf.

Dieses häufige B-Zell-Lymphom tritt überwiegend bei älteren Menschen beider Geschlechter in der 6.–7. Dekade auf. Prädilektionsstellen sind Kopf und Nacken, an welchen sich gerötete oder livide Knoten derber Konsistenz finden. In der Umgebung befinden sich makulöse Erytheme oder infiltrierte gerötete Plaques. Große, teils knotige Tumoren am Rücken wurden früher als Retikulohistiozytom des Rückens (Reticulohistiocytoma dorsi) bezeichnet.

Zur Abgrenzung des follikulären Lymphoms gegenüber kutanen B-Zell-Pseudolymphomen und dem primär kutanen Marginalzonenlymphom bedarf es einer klinisch-pathologischen Korrelation sowie immunhistochemischer und molekularbiologischer Untersuchungen zum Klonalitätsnachweis. Bei Expression von bcl-2 durch die Tumorzellen muss ein sekundärer kutaner Befall ausgeschlossen werden.

Es findet sich das typische Infiltratmuster niedrigmaligner kutaner B-Zell-Lymphome mit nodulären und konfluierenden Infiltraten, welche von der darüber liegenden Epidermis durch eine infiltratfreie Bindegewebszone (Grenzzone) abgesetzt sind und keinen Epidermotropismus aufweisen. In unterschiedlichem Umfang finden sich follikuläre Strukturen mit vergleichsweise scharf begrenzten großen neoplastischen Keimzentren, wenigen Mitosen, zahlreichen zentrozytär differenzierten Tumorzellen (mit gekerbten Kernen) und nur wenigen eingestreuten Zentroblasten (große Zellen mit rundlichen Kernen) und Immunoblasten (runde Kerne mit prominentem zentralem Nukleolus). Im Gegensatz zum B-Zell-Pseudolymphom finden sich meist keine Kerntrümmermakrophagen. Beim diffusen Wachstumsmuster fehlen follikuläre Strukturen.

Die Tumorzellen exprimieren B-Zell-Marker CD19, CD20 und CD79a. Irreguläre Netzwerke von CD21-positiven follikulären dendritischen Zellen sind typischerweise nachzuweisen und unterscheiden das follikuläre Lymphom von reaktiven Keimzentren in kutanen B-Zell-Pseudolymphomen und vom diffusen großzelligen B-Zell-Lymphom. Die Tumorzellen exprimieren bcl-6 (und CD10) und sind in 90 % der Fälle bcl-2-negativ. Im Gegensatz zum kutanen B-Zell-Pseudolymphom mit hoher Proliferationsrate in den reaktiven Keimzentren findet sich beim kutanen Keimzentrumslymphom eine diffuse proliferative Aktivität von weniger als 20 % der Tumorzellen.

Molekularbiologisch ist eine klonale B-Zell-Population mittels Southern Blot oder PCR (BIOMED-2 Protokoll) bei der Mehrzahl der Keimzentrums-Lymphome nachweisbar. Die Translokation t(14;18), welche in der Expression von bcl-2 resultiert und ein Merkmal nodaler follikulärer Lymphome darstellt, fehlt meist beim primär kutanen Keimzentrumslymphom.

Im Gegensatz zu nodalen follikulären Lymphomen ist die Prognose der primär kutanen Form sehr gut, mit einer 5-Jahres-Überlebensrate von über 90 %.

Bei solitären Herden stellen Exzision und/oder Radiotherapie die Therapieformen der ersten Wahl dar. Anti-CD20-Antikörper (Rituximab), systemisch oder intraläsional appliziert, sind gut wirksam. Alternativ kann auch Interferon-α intraläsional eingesetzt werden Bei extrakutanem Befall wird eine Polychemotherapie in Kombination mit Rituximab oder Bendamustin eingesetzt.

Das primär kutane Marginalzonenlymphom (MZL) ist eine primär kutane Variante des extranodalen Marginalzonen-Lymphoms des Mukosa-assoziierten lymphoiden Gewebes (MALT-Lymphom). Der größte Teil der früher als Immunozytome und primär kutanen Plasmozytome bezeichneten Neoplasien werden in den aktuellen Klassifikationen ebenfalls dem kutanen Marginalzonenlymphom zugeordnet.

Eine Assoziation mit Borrelia-burgdorferi- und Hepatitis-C-Virus-Infektionen ist bei europäischen Fällen beschrieben worden, wodurch eine Parallele zu den mit Helicobacter-pylori assoziierten MALT-Lymphomen des Magen-Darm-Trakts besteht.

Es handelt sich zusammen mit dem follikulären B-Zell-Lymphom um den häufigsten Typ primär kutaner B-Zell-Lymphome. Mit bevorzugter Lokalisation im Bereich der Arme und des Stamms finden sich solitäre oder meist multiple gerötete Knoten von meist prall-elastischer Konsistenz mit langsamer Wachstumstendenz ohne Neigung zur Ulzeration (Abb. 14).

Zu berücksichtigen sind das kutane Keimzentrumslymphom und das B-Zell-Pseudolymphom.

Noduläre und konfluierende Infiltrate aus lymphoplasmozytoid und/oder monozytoid differenzierten Tumorzellen und kleinen Lymphozyten. In der Peripherie der Infiltrate finden sich Verbände von Plasmazellen. Reaktive Keimzentren mit Kerntrümmermakrophagen sind nachweisbar.

Die Lymphomzellen exprimieren B-Zell-Marker (CD19, CD20, CD79a) und bcl-2, sind aber negativ für bcl-6 und CD10. Wichtig ist der Nachweis einer Immunglobulin-Leichtkettenrestriktion (κ oder λ) zur Abgrenzung gegenüber kutanen B-Zell-Pseudolymphomen. Im Gegensatz zum Mantelzelllymphom und anderen kleinzelligen lymphozytischen Lymphomen ist das Marginalzonenlymphom CD5- und Cyclin D1-negativ.

Molekularbiologisch lässt sich eine t (11;18)-Translokation bei den kutanen Marginalzonenlymphomen nicht nachweisen.

Trotz einer hohen Rezidivrate (bis zu 50 %) ist die Prognose mit 5-Jahres-Überlebensraten von über 98 % exzellent.

Exzision oder Radiotherapie sind die Therapie der ersten Wahl. Bei nachgewiesener Assoziation mit einer Borrelien-Infektion erfolgt ein Versuch mit antibiotischer Therapie (Doxycyclin, 2-mal 100 mg/Tag über 3–6 Wochen). Alternativ kann intraläsional Interferon-α eingesetzt werden. Bei disseminiertem Befall kommt eine systemische Therapie mit Anti-CD20-Antikörpern (Rituximab) in Betracht.

Betroffen sind meist Frauen im höheren Lebensalter mit Altersgipfel im 7. Lebensjahrzehnt. Es bestehen rasch auftretende solitäre oder multiple knotige Tumoren, welche gelegentlich ulzerieren (Abb. 15). Häufig sind die Tumoren an den Beinen lokalisiert und initial auf die Beine beschränkt.

Monomorphe noduläre oder diffuse Infiltration des Koriums mit Ausdehnung in die Subkutis durch große blastäre Zellen, die entweder Zentroblasten (große Keimzentrumszellen mit runden Kernen und mehreren Nukleolen) oder Immunoblasten (große, rundliche, ovale, helle Kerne mit zentralem prominentem Nukleolus) entsprechen. Es besteht ein rasenartiges, dichtes Wachstum mit – im Vergleich zu den niedrigmalignen kutanen B-Zell-Lymphomen – geringem entzündlichem Begleitinfiltrat. Es finden sich keine follikulären Strukturen.

Die Tumorzellen exprimieren die B-Zell-Oberflächenantigene CD19, CD20 und CD79a und zeigen eine starke Expression von bcl-2 und eine Expression von MUM1. Bcl-6 und CD10 werden nur schwach oder nicht exprimiert. Es besteht eine hohe Proliferationsrate. Eine Assoziation mit EBV liegt nicht vor.

Molekularbiologisch kann ein klonales Rearrangement von IgH-Genen meist nachgewiesen werden.

Die Prognose ist schlecht mit einer 5-Jahres-Überlebensrate von 20–60 %, wobei eine kutane und extrakutane Dissemination auftreten kann. Eine Deletion in 9p21 und der Befall beider Beine gelten als prognostisch ungünstige Marker.

Bei solitären Tumoren besteht die Therapie in Exzision und Radiotherapie. Bei multiplen Tumoren ist eine Polychemotherapie in Kombination mit Anti-CD20-Antikörper (Rituximab) indiziert.

Angioendotheliomatosis proliferans systematisata

Die intravaskuläre Proliferation ist wahrscheinlich auf einen Defekt in den Homing-Rezeptoren der Tumorzellen (CD29 = β1-Integrin; CD54 = ICAM-1) zurückzuführen.

Das intravaskuläre Lymphom tritt als ausschließlich kutane Form oder als Systemerkrankung auf, die sich vorwiegend in den kleineren und mittleren Gefäßen des zentralen Nervensystems, Lungen und in anderen viszeralen Organen manifestiert. Klinische Symptome sind Fieber unklarer Genese, neurologische Herdsymptome, mentale Alteration bis hin zur Demenz sowie Seh- und Sprachstörungen. An der Haut finden sich flächenhafte, rötliche bis blaue, plattenartige Infiltrate sowie Knötchen und Knoten, die ulzerieren können und häufig als entzündliche Dermatosen erscheinen (Phlebitiden, Thrombosen, Livedo racemosa und schmerzhafte Teleangiektasien). Weiter treten gehäuft opportunistische Infektionen auf. Die Prognose der kutanen Form ist deutlich besser als die der systemischen Form, die als infaust zu bezeichnen ist.

Die reaktive Angioendotheliomatose, beispielsweise im Rahmen einer subakuten bakteriellen Endokarditis als reaktive Begleiterkrankung des Gefäßendothels (Kap. „Kutane Gefäßtumoren“) und die intralymphatische Histiozytose (zum Beispiel nach Gelenksersatz-Implantaten oder bei rheumatoider Arthritis) sind abzugrenzen.

Der histopathologische Befund ist charakterisiert durch intraluminal in Kapillaren und Venolen gelegene mittelgroße bis große atypische blastäre lymphoide Tumorzellen.

Die Zellen exprimieren B-Zell-Antigene, T-Zell und NK/T-Formen kommen vor.

Polychemotherapie in Kombination mit Rituximab ist Behandlung der ersten Wahl.

Parapsoriasis en petites plaques, small plaque parapsoriasis, chronic superficial dermatitis, digitate dermatosis

Seltene Erkrankung mit bevorzugtem Auftreten bei Männern im Erwachsenenalter, welche mit kleinen, leicht geröteten und geringfügig pityriasiform schuppenden Herden beginnt. Es finden sich besonders an den seitlichen Partien des Stamms zahlreiche ovaläre oder digitiforme, in den Spaltlinien der Haut angeordnete, kleinere Maculae (Durchmesser <6 cm) (Abb. 16). Subjektive Symptome fehlen zumeist; gelegentlich besteht geringer Juckreiz.

Sie umfasst ein nummuläres Ekzem, ein seborrhoisches Ekzematid und ein Exsikkationsekzematid.

Es findet sich das Bild einer chronischen ekzematösen Reaktion mit geringfügiger Akanthose und fokaler Parakeratose, umschriebener geringer Spongiose und Exozytose lymphozytärer Zellen sowie einem perivaskulären, vorwiegend lymphohistiozytären Infiltrat im oberen Korium. Pautrier-Mikroabszesse oder atypische lymphozytäre Zellen sind nicht nachweisbar. Immunhistochemisch entsprechen die Infiltratzellen überwiegend CD4⁺-T-Helfer-Zellen. Es findet sich keine klonale T-Zell-Population.

Der Verlauf ist chronisch und indolent. Vielfach persistieren die Herde über Jahre und Jahrzehnte.

Parapsoriasis en grandes plaques, large plaque parapsoriasis

Im Unterschied zur kleinfleckigen Form ist zusätzlich gehäuft die Gesäßregion und der Rumpf befallen. Die Herde sind meist über 6 cm im Durchmesser, gerötet, feinlamellär schuppend und scharf begrenzt (Abb. 17). In einigen Fällen steht ein poikilodermatisches Bild (Synonym Poikiloderma vascularis atrophicans) (Jacobi 1980) im Vordergrund und selten ein retikuläres Muster (Synonym Parakeratosis variegata).

Neben chronischen Ekzemen ist vor allem die Abgrenzung gegenüber frühen Formen der Mycosis fungoides schwierig und in Einzelfällen nicht mit Sicherheit möglich. Wichtig sind wiederholte Biopsien im Krankheitsverlauf.

Das histologische Bild entspricht im Wesentlichen dem der kleinfleckigen Form der Parapsoriasis. In einigen Fällen kann ein Epidermotropismus einzelner lymphoider Zellen vorliegen, Pautrier-Abszesse und atypische Lymphozyten müssen an ein Frühstadium einer MF denken lassen. Bei der poikilodermatischen Form finden sich Epidermisatrophie, Teleangiektasien und Pigmentinkontinenz.

Die Lymphozyten exprimieren überwiegend einen T-Helfer-Phänotyp (CD3⁺, CD4⁺, CD8⁻).

Molekularbiologisch kann nur bei einigen Patienten eine klonale T-Zell-Population in der Hautbiopsie nachgewiesen werden.

Der Verlauf ist hochgradig chronisch, wobei bei einigen Patienten eine langsame Größenzunahme der Herde beobachtet werden kann. Die Rückbildungstendenz der Herde ist gering.

Die Veränderungen werden oft im Sommer unter Sonnenbestrahlung besser. Die Hautveränderungen rezidivieren aber, sobald die Behandlung unterbrochen wird. Ganzkörperbestrahlungen mit Sonnenlicht (Klimakuren am Meer), UVB 311 nm, Photochemotherapie (PUVA) oder Balneo-Photochemotherapie führen zur Besserung, manchmal auch zur vorübergehenden Rückbildung der Erscheinungen, meist aber nicht zur Heilung. Eine beobachtende Haltung ohne aktive therapeutische Intervention ist gerechtfertigt.