Ferritin ist das wichtigste Eisenspeicherprotein, dessen Serumkonzentration mit dem Versorgungszustand der Zellen mit Eisen (Füllungszustand des Körpereisenspeichers) korreliert, wenn interferierende Einflussfaktoren auszuschließen sind.
Struktur
Das Ferritinmolekülin der Form einer innen mit Fe3+ als Oxyhydroxid-Phosphat-Komplex (gebunden an Glutaminsäure) mehr oder weniger ausgekleideten Hohlkugel (bis 4500 Fe3+-Ionen), wie in der folgenden Abbildung dargestellt:
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Durch Proteinumhüllung wird das toxische Fe3+ abgeschirmt. Das Molekül besteht aus einer Proteinhülle (Apoferritin) von 24 identischen Untereinheiten. Diese Untereinheiten sind entweder basisch (L-Form) oder sauer (H-Form). In Herz, Plazenta und Tumoren werden saure und in Milz, Knochenmark und Leber basische Untereinheiten sowie in der Niere basische und saure Untereinheiten gefunden. Eisenspeicherzellen im Knochenmark weisen fast ausschließlich die basischen Isoferritine auf, desgleichen das Ferritin des Blutserums, dessen Konzentration proportional zur Eisenmenge in den Eisenspeichern gemessen wird. Die Ferritinsynthese in den einzelnen Organen erfolgt meist nicht ausschließlich in der H-Form oder der L-Form, sondern in einem von Einflüssen wie Entzündung, Infektion und Xenobiotika geprägten Verhältnis beider Formen (durch TNF-α und IL-1β wird die H-Form begünstigt, die verstärkt Eisen aufnehmen kann) (1 μg/L Serumferritin entspricht 8 mg = 149 μmol Speichereisen). Das Eisenspeicherferritin wandelt sich bei Eisenüberladung des Moleküls in Hämosiderin um, das in Sideroblasten (s. Sideroblast) bei gefülltem Eisenspeicher angereichert gefunden wird und mit der Berlinerblau-Reaktion darstellbar ist. Serumferritin unterscheidet sich von Zellferritin durch einen anderen Syntheseweg und ist im Gegensatz zum Zellferritin glykosiliert und nahezu eisenfrei. 20 % des Körpereisens befinden sich im Eisenspeicher.
Molmasse
474 kDa (Apoferritin).
Synthese – Verteilung – Abbau – Elimination
Ferritin kommt in einigen Bakterien in Pflanzen und Tieren als Eisenspeicherprotein vor. Serumferritin ist ein Akute-Phase-Protein (s. Akute-Phase-Proteine). Im Gegensatz zum Eisen existiert kein zirkadianer Rhythmus und im Gegensatz zum Transferrin keine Östrogenabhängigkeit und keine Abhängigkeit von der Lebersynthese. Die Herkunft des Serumferritins ist bislang nicht geklärt, aufgrund des Ausmaßes der Glykosylierung ist die Sekretion aus dem retikulohistiozytären System (RHS) wahrscheinlich. Unter physiologischen Bedingungen besteht eine Korrelation zwischen Eisengehalt dieses Systems und der Serumferritinkonzentration. Serumferritin wird nahezu vollständig von der Leber aufgenommen.
Halbwertszeit
Ca. 10 Minuten.
Funktion – Pathophysiologie
Die Funktion des Serumferritins ist ungeklärt. Der Beitrag zum Eisentransport ist unbedeutend. Ferritin kommt zellulär in einigen Bakterien, in Pflanzen und Tieren als Eisenspeicherprotein (Metalloprotein) vor. Die Ferritinbildung in der menschlichen Zelle ist vom Eisengehalt abhängig. Bei hohem Eisengehalt ist die Ferritinsynthese gegenüber der Synthese des Transferrinrezeptors begünstigt, bei niedrigem Eisengehalt dagegen die Synthese des Transferrinrezeptors (Transferrinrezeptor, löslicher). Die Menge des Depoteisens beträgt etwa ein Viertel bis ein Drittel des Gesamteisenbestands und befindet sich hauptsächlich im RHS. Wenn die Eisenkonzentration im Gewebe auf >250–300 mg/100 g steigt, wandelt sich Ferritin (Eisengehalt 20 %) in Hämosiderin (Eisengehalt 30–37 %) um. Ferritin ist leichter als Hämosiderin wieder für die Hämoglobin-Synthese mobilisierbar. Die Füllung der Eisenspeicher wird nach Berlinerblau-Färbung von Knochenmarkausstrichen am Intensitätsgrad der Eisenspeicherung der Retikulumzellen (Sideromakrophagen) halb quantitativ abgelesen. Direkt zu diesem Eisennachweis korreliert physiologischerweise die Konzentration des Serumferritins (s. o.).
Saure, relativ eisenarme Isoferritine werden in das Serum bei verstärktem Zelluntergang (ineffektive Erythropoese, Tumoren, Leukämien, Lymphome) freigesetzt und im Testsystem in gewissem Umfang mit gemessen. Eine Unterscheidung von den basischen, relativ eisenreichen Isoferritinen ist mittels Immunoassay derzeit nicht möglich. Es könnten sich bei genauerer Bestimmbarkeit der Isoferritine zukünftig Einsatzmöglichkeiten als Tumormarker eröffnen.
Serum: 20–25 °C 7 Tage, 4–8 °C 7 Tage, −20 °C 1 Jahr.
Wird erhöht durch Ethanol, Fe-Salze und orale Kontrazeptiva, wird erniedrigt durch Erythropoetin.
Präanalytik
Geringe Hämolyse stört nicht. Die vollständige Erythrozytenlyse einer Blutprobe würde das Ergebnis durch Freisetzung der Erythrozytenferritine um etwa 60 % steigern.
Kalibration mit (basischem) Leichtketten-Isoferritin ist erforderlich. Dies ist im gentechnologisch hergestellten WHO-Standard („preparation 94/572“) verwirklicht, aber noch nicht in allen kommerziellen Tests erfolgt die Kalibration in Anlehnung an diesen Standard, sodass die Methoden zwar gut korrelieren, jedoch unterschiedliche Ergebnisse und auch Referenzbereiche aufweisen.
Bis 30 Tage 150–450 μg/L (latexverstärkte Immunturbidimetrie, WHO-Standard, Milzferritin 80/578), bis 90 Tage 80–500 μg/mL, bis 1 Jahr 20–200 μg/mL, bis 16 Jahre 20–200 μg/mL.
Abfall des Ferritins unter den Referenzbereich schon bei Speichereisenmangel ohne Mangel an Funktionseisen (löslicher Transferrinrezeptor noch nicht erhöht) und ohne manifeste Anämie (MCV Ø, Hb Ø) (prälatenter Eisenmangel). 12 μg/L wird als Schwellenwert betrachtet. Kommt zum Speichereisenmangel eine Erniedrigung der Transferrinsättigung (<15 %) hinzu, spricht man von latentem Eisenmangel und bei Abfall des Hämoglobins unter den Referenzbereich von manifestem Eisenmangel (Eisenmangelanämie). Ursache ist eine Aufnahmestörung, beispielsweise bei Milch-Ei-Vegetariern oder bei Darmentzündungen.
Ferritinmangel bei chronischem Blutverlust, Überwachung von Blutspenderinnen, bei denen Blutspende und Hypermenorrhoe einen Eisenmangel auslösen können.
Ein akuter Blutverlust zeigt einen Ferritinabfall erst nach 1–2 Wochen.
Bei Kindern, heranwachsenden Jugendlichen im Wachstumsschub, trainierten Athleten und Schwangeren sind die Eisenvorräte sehr gering, jedoch häufig ohne Einschränkung des Funktionseisens. Bei Schwangeren wurde die Feststellung eines Eisenmangels durch Heranziehen des löslichen Transferrinrezeptors erleichtert. Dabei zeigte sich der Eisenmangel eher am erhöhten Transferrinrezeptor als an einem erniedrigten Ferritin.
Bei chronischen Entzündungen wird ein Eisenmangel ausgeschlossen, wenn das Ferritin >100 μg/L beträgt. Bei Werten <12 μg/L ist der Eisenmangel unzweifelhaft. Dazwischen kann ein begleitender Eisenmangel anhand des erhöhten löslichen Transferrinrezeptors festgestellt werden, wobei der Quotient sTfR/log Ferritin die beste Trennschärfe aufweist. Neuere Arbeiten empfehlen deshalb bei Fragestellung Eisenmangel bei chronischer Entzündung, malignen Erkrankungen oder Schwangerschaft, sowohl Ferritin als auch den löslichen Transferrinrezeptor zu bestimmen. Alternativ kann auch das Zink-Protoporphyrin (Zn-Protoporphyrin IX) als Maß für den Funktionseisenmangel bestimmt werden.
Überwachung der Therapie mit Erythropoetin (EPO) bei Dialysepatienten unter zusätzlicher Eisensubstitution – es werden Ferritinkonzentrationen zwischen 300 und 600 μg/L angestrebt. Weitere Bedingungen sind Transferrinsättigung >20 % und Erhöhung des löslichen Transferrinrezeptors in den oberen Referenzbereich.
Frühe Erfassung einer Hämochromatose anhand der Ferritinerhöhung und der Transferrinsättigung (>55 % bei Männern, >45 % bei Frauen).
Sekundäre Eisenüberladung nach Transfusionen und bei ineffektiver Erythropoese. Leberparenchymschäden zeigen neben normalen auch häufig erhöhte Ferritinwerte, wahrscheinlich infolge der verminderten Abbaufunktion und/oder Leberzellnekrosen.
Hohe Ferritinkonzentrationen im Blutserum werden im Alter gemessen ohne klinischen Befunde, übergewichtige Frauen mit erhöhtem Ferritin haben häufig eine erhöhte Insulinresistenz und erhöhte Leberenzyme. Hohes Ferritin ist bei Typ-2-Diabetikern mit hohem HbA1C assoziiert und sinkt bei Rückgang des Blutzuckers. In der frühen Schwangerschaft gehen hohe Ferritinwerte dem Schwangerschaftsdiabetes voraus. Erhöhtes Ferritin kann auch dem Hochdruck und der Fettsucht vorausgehen. Hohes Ferritin der Mutter im ersten Trimenon korreliert mit vorzeitiger Wehentätigkeit (ab der 34. Schwangerschaftswoche). Bei Dialysepatienten mit Herzkrankheit und bei strahlentherapierten Patienten mit Pankreaskarzinom steht ein hoher Ferritinspiegel für eine schlechte Prognose.
Die Ferritinbestimmung ist sinnvoll zur Überwachung des Eisenspeichers bei Blutspendern (Steuerung einer optimalen Spendefrequenz und Eisensubstitution).
Sehr hohe Ferritinkonzentrationen (bis 100.000 μg/L) werden im Serum bei der hämophagozytischen Lymphohistiozytose gemessen. Hohes Ferritin im Serum ist mit dem Fortschreiten der multiplen Sklerose assoziiert. Beim akuten Koronarsyndrom ist Ferritin mit dem CRP korreliert.
Beim Restless-Legs-Syndrom werden Ferritinwerte unter 50 μg/L beobachtet. Bei Neuroferritinopathie führen Mutationen im L-Ferritingen zu Eisenaggregaten im Gehirn. Das Serumferritin ist dabei niedrig oder im Normbereich.
Zur Interpretation von Kenngrößen des Eisenhaushalts Tab. 1.
Bei sekundärer Überladung erhöht (z. B. bei Transfusionen)
Diagnostische Wertigkeit
Die Ferritinerhöhung ist bei Eisenüberladung weniger empfindlich und unspezifischer als die Transferrinsättigung vor allem bei Lebererkrankungen, Infektionen und Tumoren. Zur Differenzialdiagnose von Entzündungs-/Tumoranämie sollten immer Ferritin und Akute-Phase-Proteine (z. B. C-reaktives Protein und α1-Glykoprotein) mit bestimmt werden. Die Differenzialdiagnostik wird vereinfacht durch zusätzliche Bestimmung des löslichen Transferrinrezeptors (sTfR) (Transferrinrezeptor, löslicher). Besonders bei Anämie bei Ferritinwerten >12 und <100 μg/L zeigt ein normaler sTfR eine Anämie bei chronischer Entzündung und eine Erhöhung des sTfR eine Eisenmangelanämie oder eine Mischform (Klinik, Akute-Phase-Proteine) an. Zur Verbesserung der Trennschärfe ist hier der Quotient sTfR/log Ferritin (Ferritinindex) und bei Zugriff auf Messwerte des Retikulozytenhämoglobins der Thomas-Plot geeignet, wobei Studien (Markovic et al. 2005; Skikne et al. 2011) die höhere Trennschärfe sowohl für den Ferritinindex als auch für den löslichen Transferrinrezeptor allein ermittelten. Verbesserungen der Differenzialdiagnostik sind bei Ersatz des Ferritinindexes durch die Hepcidinkonzentration (Hepcidin-Plot) zu erwarten. Auch zur Überwachung des Eisenstoffwechsels in der Schwangerschaft ist der Ferritinindex geeignet: Ferritin ist in der normalen Schwangerschaft teilweise erhöht, sTfR jedoch zuverlässig nur bei Eisenmangel) erhöht. Zur Verlaufskontrolle ist Ferritin meist ausreichend. Hypochrome mikrozytäre Anämien können auch durch eine Kupfermangelernährung (Kupfer und Coeruloplasmin erniedrigt) bedingt sein.
Literatur
Markovic M, Majkic-Singh N, Subota V (2005) Usefulness of soluble transferrin receptor and ferritin in iron deficiency and chronic disease. Scand J Clin Lab Invest 65(7):571–576CrossRefPubMed
Skikne BS, Punnonen K, Caldron PH, Bennett MT, Rehu M, Gasior GH, Chamberlin JS, Sullivan LA, Bray KR, Southwick PC (2011) Improved differential diagnosis of anemia of chronic disease and iron deficiency anemia: a prospective multicenter evaluation of soluble transferrin receptor and the sTfR/log ferritin index. Am J Hematol 86(11):923–927CrossRefPubMed
Thomas C, Thomas L (2002) Biochemical markers and hematologic indices in the diagnosis of functional iron deficiency. Clin Chem 48:1066–1076PubMed
Torti FM, Torti SV (2002) Regulation of ferritin genes and protein. Blood 99:3505–3516CrossRefPubMed
Wick M, Pinggera W, Lehmann P (2000) Eisenstoffwechsel, Anämien-Diagnostik und -Therapie, 5. Aufl. Springer, Berlin/Heidelberg/New YorkCrossRef
