DGIM Innere Medizin
Autoren
Ulrich Kintscher

Pharmakologische Therapie der Hypertonie

Die pharmakologische antihypertensive Therapie hat die Senkung des kardiovaskulären Gesamtrisikos zum Ziel. Unabhängig des verwendeten Medikamentes steht zunächst die Senkung des Blutdrucks im Vordergrund. Es werden die Hauptklassen der Antihypertensiva besprochen einschließlich ihrer Wirkungsmechanismen, Indikationen und Kontraindikationen, Dosierungen, unerwünschte Arzneimittelwirkungen und differenzialtherapeutische Aspekte.

Einleitung

Das therapeutische Ziel einer modernen antihypertensiven pharmakologischen Therapie sollte die Senkung des kardiovaskulären Gesamtrisikos mit Reduktion von Morbidität und Mortalität sein (Williams et al. 2018). Für die Erreichung dieses Ziels sollte der Blutdruckwert in einen therapeutischen Zielbereich gelangen, der auf der Grundlage von großen Endpunktstudien definiert wurde und mit maximaler Risikoreduktion assoziiert ist. Bei Patienten jünger als 65 Jahre sollte der Blutdruck auf unter 130/80 mmHg, jedoch systolisch nicht unter 120 mmHg und diastolisch nicht unter 70 mmHg, eingestellt werden (Williams et al. 2018). Eine Ausnahme stellen die Patienten mit chronischer Nierenerkrankung dar, bei denen der systolische Blutdruck auf <140–130 mmHg eingestellt werden sollte (Williams et al. 2018). Patienten über 65 Jahren und sogar bei den nicht gebrechlichen über 80-Jährigen wird ein systolischer Zielblutdruckwert zwischen 130–39 mmHg empfohlen (Williams et al. 2018). Wichtig ist bei der Zielblutdruckeinstellung, dass die Patienten die blutdrucksenkenden Maßnahmen gut tolerieren.
Im Folgenden wird die pharmakologische Therapie der Hypertonie besprochen. Nach den Leitlinien der European Society of Cardiology und der European Society of Hypertension werden Antihypertensiva der 1. Wahl in 5 Hauptklassen unterteilt: Angiotensin-Converting-Enzym-(ACE-)Hemmer, Angiotensin-Typ1-Rezeptor-(AT1R-)Antagonisten, Betablocker, Kalziumantagonisten und Diuretika (s. Tab. 1). Bei nicht ausreichender Blutdrucksenkung mit den Antihypertensiva der 1. Wahl stehen weitere blutdrucksenkende Medikamente zur Verfügung. Hierzu gehören Aldosteron- bzw. Mineralokortikoid-Rezeptorantagonisten, direkte Renininhibitoren, Alphablocker, zentrale Antisympathotonika und direkte Vasodilatatoren (s. Tab. 2).
Tab. 1
Beispiele für Antihypertensiva (Substanzklassen, Tagesdosis, Nebenwirkungen)
 
Substanz
Tagesdosis
(mg)
Nebenwirkungen
ACE-Hemmer
Benazepril
5–40
Hyperkaliämie, trockener Reizhusten, Verschlechterung der Nierenfunktion, angioneurotisches Ödem, Exanthem, Pruritus, Geschmacksstörung
Captopril
12,5–150
Enalapril
5–40
Lisinopril
10–40
Perindopril
4–8
Ramipril
2,5–10
AT1R-Antagonisten
Candesartan
8–32
Hyperkaliämie, Verschlechterung der Nierenfunktion
Irbesartan
150–300
Losartan
50–100
Olmesartan
10–40
Telmisartan
20–80
Valsartan
80–320
Betablocker
  
Bradykardie, SA/AV-Blockierungen, Verschlechterung einer Herzinsuffizienz, Bronchokonstriktion, Kältegefühl an Extremitäten, Müdigkeit/Sedation, Beeinflussung des Glukosestoffwechsels
Selektiv (β1)
  
Atenolol
50–100
 
Bisoprolol
5–10
 
Metoprolol
50–200
 
Nebivolol
5–10
+ Vasodilatierend
Unselektiv (β1/β2)
  
Carvedilol
12,5–50
+ Vasodilatierend
Pindolol
10–30
 
Propanolol
40–320
 
Vasodilatierend
  
Carvedilol
12,5–50
 
Nebivolol
5–10
 
Kalziumantagonisten
  
Kopfschmerzen, Knöchelödeme, Flush, Schwindel, Gefahr der Verstärkung von Angina pectoris
Dihydropyridine
  
Amlodipin
5–10
 
Felodipin
2,5–10
 
Lercanidipin
10–20
 
Nifedipin ret.
40–80
 
Non-Dihydropyridine
 
+ Bradykardie, AV-Blockierungen, Obstipation
Diltiazem
180–360
 
Verapamil
120–480
 
Diuretika
Thiaziddiuretika
Chlortalidon
12,5–50
Hypokaliämie, Mg2+/Cl-Verlust, Dehydratation, verminderte Glukosetoleranz, Harnsäuretention, Ca2+-Verlust (SD), Ca2+-Retention (Thiazide), Hörschäden (SD), allergische Reaktionen
* In 2018 wurde ein erhöhtes Risiko für Basalzell-und Plattenepithelkarzinome der Haut beschrieben
Indapamid
1,25–2,5
Hydrochlorothiazid*
12,5–25
Xipamid
10–40
Schleifendiuretika (SD)
 
Furosemid
40–80
Piretanid
6–12
Torasemid
2,5–5
Tab. 2
Zusätzliche Antihypertensiva (Substanzklassen, Tagesdosis, Wirkungsmechanismus, Nebenwirkungen)
 
Substanz
Tagesdosis (mg)
Wirkungsmechanismus/Besonderheiten
Nebenwirkungen
Aldosteronantagonisten
Spironolacton
25–50
Kompetitive Hemmung des Mineralokortikoidrezeptors >Hemmung Na+-Resorption >Zunahme der Diurese/antifibrotisch/antihypertroph
Hyperkaliämie, Gynäkomastie, Impotenz, Amenorrhö, Hirsutismus
Direkte Renininhibitoren
Aliskiren
150–300
Reduktion Plasmareninaktivität >Abnahme von AngI/AngII-Produktion >Blutdrucksenkung s. auch AT1R-Blocker/Kombination mit ACE-H oder AT1R-B nicht empfohlen!
Hyperkaliämie, Diarrhö
Alphablocker
  
Kompetitiver Antagonismus an α1-Rezeptoren >Vasodilation >Blutdrucksenkung
Orthostatische Dysregulation, Tachykardie, Müdigkeit, Kopfschmerzen
Doxazosin
1–8
  
Prazosin
0,5–20
  
Urapidil
60–180
Zusätzliche Stimulation zentraler Serotoninrezeptoren
 
Zentrale Antisympathotonika
  
Senkung des Sympathikotonus durch:
 
Clonidin
0,075–0,9
Stimulation präsynaptischer α2-Rezeptoren im ZNS/Stimulation zentraler Imidazolrezeptoren
Bradykardie, Müdigkeit/Sedierung, Mundtrockenheit
Methyldopa
125–2000
Stimulation präsynaptischer α2-Rezeptoren im ZNS
Orthostat. Dysregulation, Na+/H2O-Retention, Müdigkeit/Sedierung
Moxonidin
0,2–0,6
Stimulation zentraler Imidazolrezeptoren
Müdigkeit/Sedierung, Mundtrockenheit
Direkte Vasodilatatoren
  
Dilatation von Arteriolen >Reduktion peripherer Gefäßwiderstand >Blutdrucksenkung
Orthostatische Dysregulation, Kopfschmerz, Reflextachykardie, Ödeme
Dihydralazin
25–100
 
Lupus erythematodes-ähnliche Symptome
Minoxidil
5–100
Öffnung von K+-ATP-Kanälen
Hypertrichosis, Perikarderguss

Blutdrucksenkende Medikamente

Zunächst werden die verschiedenen blutdrucksenkenden Medikamentenklassen als Mittel der 1. Wahl und zusätzliche Antihypertensiva vorgestellt, im Anschluss daran allgemeine therapeutische Strategien und die Auswahlkriterien für einzelne Klassen.

Antihypertensiva der 1. Wahl

ACE-Hemmer

Folgende Mechanismen vermitteln die blutdrucksenkende Wirkung: Durch Inhibierung der ACE-Aktivität wird die Produktion des vasokonstriktorischen Angiotensin II reduziert. Es resultiert eine Vasodilatation mit Senkung des peripheren Gefäßwiderstands. Zusätzlich wird der Sympathikotonus gesenkt und die Aldosteronsekretion aus der Nebenniere reduziert, was zur Abnahme der renalen Natrium- und Wasserresorption führt. ACE-Hemmer vermitteln direkte kardiovaskuläre und nephroprotektive Wirkungen (z. B. Hemmung der myokardialen und vaskulären Hypertrophie, antifibrotisch, antiinflammatorisch). Durch Inhibierung des Abbaus von Bradykinin erhöhen ACE-Hemmer die Bradykininspiegel, was zur Vasodilatation beiträgt, aber auch den unerwünschten trockenen Reizhusten vermitteln soll. Die Indikationen und Einsatzgebiete für ACE-Hemmer umfassen neben der arteriellen Hypertonie auch die chronische Herzinsuffizienz, Postmyokardinfarkt, kardiovaskuläre Prävention und die diabetische Nephropathie. Hier existieren für die Einzelsubstanzen Unterschiede. Eine Kombination mit AT1R-Antagonisten, als sog. duale Blockade des Renin-Angiotensin-Systems (RAS), wird nicht empfohlen.

AT1R-Antagonisten

Folgende Mechanismen vermitteln die blutdrucksenkende Wirkung: Durch kompetitiven Antagonismus wird die Bindung von Angiotensin II an den AT1R inhibiert. Die beschriebenen Angiotensin-II-Wirkungen werden blockiert, und es resultiert: Vasodilation, Abnahme der Aldosteronsekretion = reduzierte Natrium- und Wasserresorption, Senkung des Sympathikotonus, kardiovaskuläre und Nephroprotektion. Der Einsatz und die Indikationen für AT1R-Antagonisten sind mit denen der ACE-Hemmer vergleichbar: arterielle Hypertonie, chronische Herzinsuffizienz, Postmyokardinfarkt, kardiovaskuläre Prävention und diabetische Nephropathie. Alle AT1R-Antagonisten sind zur Behandlung der arteriellen Hypertonie zugelassen. Die weiteren Indikationen sind substanzspezifisch. Eine Kombination mit ACE-Hemmern, als sog. duale Blockade des RAS, wird nicht empfohlen.

Betablocker

Folgende Mechanismen vermitteln die blutdrucksenkende Wirkung: Durch kompetitiven Antagonismus wird die Bindung von Katecholaminen an Betarezeptoren inhibiert. Die antihypertensiven Wirkmechanismen von Betablockern sind komplex und schließen die Senkung des Herzzeitvolumens, die Reduktion der Reninfreisetzung und Abnahme des zentralen Sympathikotonus ein. Man unterscheidet β1-selektive Betablocker, von unselektiven (β1-/β2-Blocker) und vasodilatierenden Betablockern. Neben der arteriellen Hypertonie werden Betablocker bei folgenden Indikationen substanzspezifisch eingesetzt: koronare Herzkrankheit, Postmyokardinfarkt, chronische Herzinsuffizienz, supraventrikuläre/ventrikuläre Herzrhythmusstörungen sowie bei hypertropher obstruktiver Kardiomyopathie, hyperkinetischem Herzsyndrom, Hyperthyreose, Tremor, Angstzuständen, Glaukom oder Migräneprophylaxe.

Kalziumantagonisten

Folgende Mechanismen vermitteln die blutdrucksenkende Wirkung: Durch Bindung an spannungsabhängige L-Typ-Kalziumkanäle wird der Einstrom von Kalzium in die Zelle blockiert. In der glatten Gefäßmuskulatur führt dies zur Relaxation mit einhergehender Vasodilatation, Senkung des peripheren Gefäßwiderstands und Blutdrucksenkung. Zur antihypertensiven Behandlung werden im Wesentlichen „gefäßselektive“ Kalziumantagonisten der Dihydropyridin-Gruppe (Nifedipin-Typ) mit langsamem Wirkungseintritt und langer Wirkdauer verwendet. Diese sind abzugrenzen von den sog. „kardioselektiven“ Non-Dihydropyridinen (Benzothiazepine [Diltiazem-Typ]; Phenylalkylamine [Verapamil-Typ]), die neben einer Gefäßwirkung den Kalziumeinstrom am Sinusknoten, AV-Knoten und Arbeitsmyokard reduzieren und eine negativ chronotrope, negativ dromotrope und negativ inotrope Wirkung entfalten. Non-Dihydropyridine werden hauptsächlich bei supraventrikulären Herzrhythmusstörungen und bei der Intervalltherapie der koronaren Herzkrankheit eingesetzt.

Diuretika

Folgende Mechanismen vermitteln die blutdrucksenkende Wirkung: Diuretika hemmen den carriervermittelten Ionentransport in der Niere. Zur Blutdrucksenkung werden hauptsächlich Thiaziddiuretika oder seltener Schleifendiuretika eingesetzt. Thiaziddiuretika oder thiazidähnliche Substanzen hemmen im proximalen Teil des distalen Tubulus den Na+/Cl-Cotransporter. Es resultiert zunächst eine gesteigerte Diurese (maximal 10–15 % des Glomerulumfiltrats), eine Abnahme des intravasalen Volumens und die Blutdrucksenkung. Bei chronischer Anwendung kommt es zur Normalisierung des intravasalen Volumens und einer Reduktion des peripheren Gefäßwiderstands, sodass die Blutdrucksenkung aufrechterhalten wird. Bei einer reduzierten eGFR (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate) von <45 ml/min sind Thiazide oder thiazidähnliche Diuretika weniger effektiv, und bei einer eGFR von <30 ml/min verlieren sie ihre Wirkung. Schleifendiuretika inhibieren einen Na+/2Cl/K+-Transporter im aufsteigenden Teil der Henle-Schleife. Die erzeugte Diurese ist weitaus stärker als bei Thiaziddiuretika (maximal 30–40 % des Glomerulumfiltrats), wobei die blutdrucksenkende Wirkung vergleichbar ist. Schleifendiuretika werden in der antihypertensiven Therapie im Wesentlichen bei Patienten mit begleitender Niereninsuffizienz eingesetzt. Weitere Einsatzgebiete für Diuretika sind: akute/chronische kardiale, renale oder hepatogene Ödeme, akutes/chronisches Nierenversagen, forcierte Diurese bei Intoxikationen (SD) (Tab. 1 und 2).

Klinisch therapeutische Aspekte

Im Vordergrund der Therapie steht die Blutdrucksenkung per se, die unabhängig von der verwendeten Medikamentenklasse das kardiovaskuläre Gesamtrisiko positiv beeinflusst. Die Auswahl der einzelnen Klassen orientiert sich an differenzialtherapeutischen Überlegungen einschließlich bestehenden Endorganschäden oder Begleiterkrankungen (Tab. 3) sowie an Kontraindikationen und Nebenwirkungen der Substanzen (s. Tab. 1 und 2).
Tab. 3
Antihypertensive Differenzialtherapie. (Nach Mancia et al. 2013; überarbeitet nach Williams et al. 2018)
 
Empfehlungen
Endorganschäden
Linksventrikuläre Hypertrophie
Kombination aus RAS-Blocker plus Kalziumantagonist oder Diuretikum
Chronische Niereninsuffizienz (eGFR 30–59 ml/min/1,73 m2 KOF)
Initialtherapie: Kombination aus RAS-Blocker plus Kalziumantagonist oder Diuretikum
Begleiterkrankungen
Zustand nach Myokardinfarkt
ACE-Hemmer oder AT1R-Antagonist, Betablocker
Angina pectoris
Betablocker, Kalziumantagonist
Chronische Herzinsuffizienz (HFrEF)
ACE-Hemmer oder AT1R-Antagonist, Betablocker, Diuretika, Aldosteronantagonisten
Prävention: ACE-Hemmer oder AT1R-Antagonist plus Kalziumantagonist oder thiazidähnliches Diuretikum
Vorhofflimmern, Frequenzkontrolle
Betablocker, Kalziumantagonist (Non-Dihydropyridin)
Chronische Nierenerkrankung (eGFR <30 ml/min/1,73 m2 KOF)
Initialtherapie: Kombination aus RAS-Blocker plus Kalziumantagonist oder Diuretikum; bei eGFR <30 ml/min/1,73 m2 KOF Schleifendiuretikum erwägen
RAS-Blocker plus Kalziumantagonist oder Diuretikum
Diabetes mellitus
Initialtherapie: Kombination aus RAS-Blocker plus Kalziumantagonist oder Thiazid/thiazidähnlichem Diuretikum
eGFR, geschätzte glomeruläre Filtrationsrate; HFrEF, heart failure with reduced ejection fraction; KOF, Körperoberfläche; pAVK, periphere arterielle Verschlusskrankheit; RAS-Blocker, ACE-Hemmer oder AT1R-Antagonist
Für die meisten hypertensiven Patienten wird zur Therapieinitiierung aktuell in den neuen ESH/ESC-Leitlinien von 2018 eine Kombinationstherapie empfohlen (Williams et al. 2018). Die bevorzugte Kombination sollte einen RAS-Blocker, d. h. einen ACE-Hemmer oder einen AT1R-Antagonisten, mit einem Kalziumantagonisten oder einem Diuretikum enthalten (Williams et al. 2018). Andere Kombinationen der Antihypertensiva der 1. Wahl können auch genutzt werden (Williams et al. 2018). Es sollten bevorzugt Fixkombinationen (sog. „single pill combinations“) genutzt werden, um die Anzahl der Tabletten zu reduzieren, um damit die Adhärenz und somit die Kontrollraten zu verbessern (Williams et al. 2018). Bei Patienten mit niedrigem kardiovaskulären Risiko, Grad-1-Hypertonie oder gebrechlichen älteren Patienten kann auch mit einer Monotherapie begonnen werden (Williams et al. 2018). Sollte der Blutdruck unter einer Zweifachkombination nicht kontrolliert sein, dann wird eine Dreifachkombination aus RAS-Blocker plus Kalziumantagonist plus Diuretikum, ebenfalls als Fixkombination, empfohlen (Williams et al. 2018). Eine therapieresistente Hypertonie liegt vor, wenn unter der Dreifachkombination mit Diuretikum der Blutdruck nicht kontrolliert ist. Dann sollte man Spironolacton hinzunehmen oder, wenn das nicht toleriert wird, andere Diuretika (z. B. Amilorid), Alpha- oder Betablocker (Williams et al. 2018). Betablocker sollten auf jeder Stufe der Therapie erwogen werden, sofern folgende spezifische Indikationen vorliegen: Herzinsuffizienz, Angina pectoris, Postmyokardinfarkt, Vorhofflimmern (Williams et al. 2018).
In der Schwangerschaft wird die antihypertensive Therapie mit Methyldopa, Labetalol oder Kalziumantagonisten empfohlen (Williams et al. 2018),
Die antihypertensive medikamentöse Behandlung ist eine lebenslange Therapie, die eine kontinuierlich hohe Compliance erfordert. Vereinfachte Therapieschemata mit langwirksamen und nebenwirkungsarmen Präparaten können die Compliance erhöhen und sollten daher präferenziell eingesetzt werden.
Literatur
Mancia G, Fagard R, Narkiewicz K, Redon J, Zanchetti A, Bohm M, Christiaens T, Cifkova R, De Backer G, Dominiczak A, Galderisi M, Grobbee DE, Jaarsma T, Kirchhof P, Kjeldsen SE, Laurent S, Manolis AJ, Nilsson PM, Ruilope LM, Schmieder RE, Sirnes PA, Sleight P, Viigimaa M, Waeber B, Zannad F (2013) 2013 ESH/ESC guidelines for the management of arterial hypertension: the Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). J Hypertens 31:1281–1357. https://​doi.​org/​10.​1097/​01.​hjh.​0000431740.​32696.​ccCrossRefPubMed
Williams B, Mancia G, Spiering W, Agabiti Rosei E, Azizi M, Burnier M, Clement DL, Coca A, de Simone G, Dominiczak A, Kahan T, Mahfoud F, Redon J, Ruilope L, Zanchetti A, Kerins M, Kjeldsen SE, Kreutz R, Laurent S, Lip GYH, McManus R, Narkiewicz K, Ruschitzka F, Schmieder RE, Shlyakhto E, Tsioufis C, Aboyans V, Desormais I, Group ESCSD (2018) 2018 ESC/ESH guidelines for the management of arterial hypertension. Eur Heart J 39:3021–3104. https://​doi.​org/​10.​1093/​eurheartj/​ehy339CrossRefPubMedPubMedCentral