Nuklearmedizin der Prostata und des äußeren Genitale

18F FDG PET – CT hat in der Diagnostik des differenzierten Prostatakarzinoms sowohl im Staging als auch in der Rezidivdiagnostik aufgrund der sehr eingeschränkte Sensitivität einen niedrigen Stellenwert. Dies ist durch das langsame Wachstum bei hohem Differenzierungsgrad und dem damit verbundenen relativ niedrigen Glukosebedarf zu erklären (Schoder et al. 2005; Picchio et al. 2003). In aggressiven, kastrationsrefraktären Prostatakarzinomen und bei hohem Gleason Score konnte im Rahmen von Studien eine höhere FDG Aufnahme gezeigt werden (Yeh et al. 1996; Effert et al. 1996; Liu et al. 2001)

Eine weitere Limitation stellt die physiologische Ausscheidung von FDG über den Harntrakt dar, wodurch eine Abgrenzung des Primärtumors und die Detektion von Lymphkotenmetastasen durch Überlagerungen und Maskierungen durch aktiven, FDG angereicherten Harn deutlich erschwert wird.

In einer Studie wurde die Wertigkeit der 18F FDG PET – CT in 50 Prostatakarzinompatienten untersucht. Die Sensitivität und Spezifität der 18F FDG PET – CT zur Detektion der malignen Läsionen waren 51,9 % bzw. 75,7 % für die gesamte Prostata, 73 % bzw. 64 % für die periphere Zone und 22,7 % bzw. 85,9 % für die zentrale Zone. Die Autoren konkludierten, dass das 18F FDG PET – CT zur Erkennung des Prostatakarzinoms in der peripheren Zone in Hochrisikopatienten nützlich sein könnte (Minamimoto et al. 2011).

18F FDG PET – CT zeigte dennoch eine geringe Sensitivität von nur 37 % in der Diagnostik vom Prostatakarzinom, berichtet dieselbe Studiengruppe in einem Review vom „FDG PET Cancer Screening Programm“ zwischen 2006–2009 (Minamimoto et al. 2013).

Im Rahmen der Rezidivdiagnostik wurde die Effizienz der 18F FDG PET – CT Untersuchung bei Patienten mit PSA Anstieg, fehlendem Rezidivhinweis in der CT Untersuchung und unauffälligem Knochenszintigramm untersucht. Es konnte eine Korrelation der Wahrscheinlichkeit der Rezidivdetektion mittels 18F FDG PET – CT abhängig vom PSA Anstieg gefunden werden. Ein PSA Wert von >2,4 ng/ml und ein PSA Anstieg von 1,3 ng/ml/Jahr zeigten dabei das beste Verhältnis zwischen Sensitivität (80 %, 71 %) und Spezifität (73 %, 77 %) (Schoder et al. 2005; Seltzer et al. 1999).

In einer prospektiven Studie wurde die Aussagekraft der 18F FDG PET – CT in der Detektion der okkulten Metastasen in 37 Männer mit PSA- Rezidiv und negativen Standard Bildgebung mit 18F NaF PET – CT verglichen (Jadvar et al. 2012). Ein Patient war ausschließlich in der Diagnostik mit 18F FDG PET – CT positiv, acht Patienten in der Diagnostik mit 18F NaF PET – CT und nur 2 Patienten hatten ein positives Ergebnis in beiden Untersuchungsmodalitäten. Die Detektionsrate bei biochemisch gesichertem Rezidiv lag damit für 18F FDG PET – CT mit nur 3 von 37 Prostatakarzinompatienten bei 8,1 % mit biochemischem Rezidiv.

Der Nachweis von Knochenmetastasen gelingt im Knochenszintigramm mit einer höheren Sensitivität als mit 18F FDG PET – CT. Dies ist wahrscheinlich durch den überwiegend sklerotischen Charakter der Metastasen beim Prostatakarzinom erklärbar. Knochenmarksmetastasen konnten hingegen mittels 18F FDG PET – CT mit einer vergleichsweise höheren Sensitivität von 65 % und positiv prädiktivem Wert (PPV) von 98 % detektiert werden (Kao et al. 2000).

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass 18F FDG PET – CT im präoperativen Staging für selektierte Prostatakarzinompatienten mit niedrigem Differenzierungsgrad sinnvoll sein kann. 18F FDG PET – CT zeigt eine eingeschränkte Sensitivität bei hochdifferenzierten, organbeschränkten Prostatakarzinomen.

Ein exaktes präoperatives Staging ist für eine möglichst individualisierte Therapieplanung von großer Bedeutung. Vielversprechende Ergebnisse im Staging zeigen sich bei High risk Prostata Karzinom Patienten (Gleason ≥8 und/oder PSA >20 ng/ml), wobei das T Staging aufgrund der gegebenen Auflösungsmöglichkeiten der PET CT sowie von Mehrspeicherungen bei entzündlichen oder hyperplastischen Veränderungen Limitationen aufweist. (Abb. 1)

In unterschiedlichen Studien konnte eine Sensitivität von 87 % und eine Spezifität von 62 % bzw. eine Sensitivität von 55 % und Spezifität von 86 % gezeigt werden (Scher et al. 2007; Testa et al. 2007).

Der mittlere SUVmax. stieg bei malignen Befunden im Verlauf der Untersuchung von den dynamischen bis zu den späten Aufnahmen an, während er bei gutartigen Läsionen signifikant abnahm.

De Jong et al. (2002) konnten zeigen, dass im 11C Cholin PET – CT tumorbefallene pelvine Lymphknoten ab 5 mm einen mittleren SUV Wert von 4,7 (2,4–9,5) aufweisen (de Jong et al. 2002). Falsch positive Befunde finden sich in entzündlich veränderten Lymphknoten. In einer Arbeit von Beheshti et al konnten in einer Gruppe von intermediate und high risk Patienten mit organbegrenztem Tumor mit 18F Cholin PET – CT die pelvinen Lymphknoten mit einer Sensitivität von 45 %, Spezifität von 96 % PPV von 82 % und NPV von 83 % für alle Lymphknoten nachgewiesen werden. Bei Lymphknoten >5 mm erhöhte sich die Sensitivität auf 66 % (Beheshti et al. 2010). (Abb. 2 und 3)

Die Wertigkeit der 18F Cholin PET – CT in der Beurteilung von Knochenmetastasen wurde in einer Studie mit 38 Patienten mit Prostatakarzinom mit 18F NaF verglichen. Die Sensitivität, Spezifität und Genauigkeit der PET – CT in der Beurteilung von Knochenmetastasen beim Prostatakarzinom war 81 %, 93 % und 86 % für 18F NaF und 74 % (p = 0,12), 99 % (p = 0,01) und 85 % für FCH.

Im Hinblick auf die Fernmetastasierung scheint 18F Cholin PET – CT eine vielversprechende Detektionsrate bei Knochenmarksmetastasen aufzuweisen (Beheshti et al. 2009). 18F NaF PET – CT zeigte eine höhere Sensitivität im Vergleich zur 18F Cholin PET – CT, aber der Unterschied war statistisch nicht signifikant. (Abb. 4)

Die Wahrscheinlichkeit in der metabolischen Bildgebung ein Korrelat bei einem biochemischen Rezidiv zu finden steigt einerseits mit dem PSA Wert und andererseits mit der PSA Verdopplungszeit. Bei einer PSA Verdopplungszeit von unter 10 Monaten und einem PSA Wert von ≥ 4ng/ml ist die Sensitivität der 18F Cholin PET – CT Untersuchung bei über 90 % (Beheshti et al. 2013).

Krause et al konnte in einer Studie mit 63 Patienten mit biochemischen Rezidiv zeigen, dass für PSA Werte <1 ng/ml die Detektionsrate mit 18F Cholin PET – CT bei 36 % liegt und die Sensitivität mit steigendem PSA Wert deutlich zunimmt, bei PSA Werten ≥3 ng/ml auf 73 % (Krause et al. 2008).

In einem Vergleich konnte die deutliche Überlegenheit von 11C Cholin PET – CT versus 18F FDG PET – CT in der Suche nach dem Rezidiv gezeigt werden. Von 100 untersuchten Patienten mit einem biochemischen Rezidiv und einem mittleren PSA Wert von 6,57 ng/ml zeigten 47 % der Patienten einen pathologischen Uptake in der 11C Cholin PET – CT Untersuchung, in der 18F FDG PET – CT Untersuchung hingegen nur 27 %. Im klinischen follow up war bei 80 % der Patienten mit einem 18F Cholin PET – CT negativen Befund der PSA Wert stabil (Picchio et al. 2003).

In einer retrospektiven Untersuchung von unserer Gruppe in 250 Prostatakarzinompatienten mit biochemischem Rezidiv konnte eine deutliche Korrelation zwischen 18F Cholin PET – CT Positivität und einer antiandrogenen Therapie gezeigt werden. Patienten mit biochemischem Rezidiv unter einer laufenden antiandrogenen Therapie (ADT) zeigten eine signifikant höhere Sensitivität in der 18F Cholin PET – CT Untersuchung (85 % CI: 80–91) im Vergleich zu Patienten ohne ADT (59,5 %, CI: 50–69). 18F Cholin PET – CT zeigte eine Sensitivität von 77,5 %, 80,7 %, 85,2 % und 92,8 % für den Trigger PSA – Wert von 0,5, 1,0, 2,0 und 4,0 ng/ml. Trigger PSA Wert und laufende ADT wurden als signifikante prädiktive Faktoren für eine positive 18F Cholin PET – CT herausgearbeitet. (Abb. 5)

Im Rahmen einer Systemtherapie eines soliden Tumors werden Biomarker benötigt, welche das Ansprechen auf die gewählte Therapie möglichst sicher bereits vor dem Start derselben als auch während der Anwendung abschätzen lassen. Neben seriellen Bestimmungen des PSA-Levels bietet eine funktionelle Bildgebung mittels 18F Cholin PET/CT hier einen zusätzlichen klinischen Parameter.

Ein abnehmender Cholin-Uptake nach Etablierung der gewählten Systemtherapie wird als Ansprechen interpretiert während eine Zunahme der metabolischen Aktivität ausgedrückt als SUVmax oder die Entwicklung von neuen Läsionen für einen Progress der Grunderkrankung sprechen. Die metabolisch funktionelle Bildgebung kann insbesondere Herde darstellen, welche unzureichend auf die Therapie ansprechen und ermöglicht somit auch eine Individualisierung einer Systemtherapie. Dies konnte sowohl für die Anwendung von Docetaxel wie auch der neuen Generation der oralen Antiandrogene gezeigt werden (Ceci et al. 2017).

11C Acetat wurde für die Myokarduntersuchung als oxidativer Marker eingeführt. Es konnte aber auch ein hoher Uptake in Tumorzellen nachgewiesen werden, der an die erhöhte Lipidsynthese dieser Zellen gekoppelt zu sein scheint, die wiederum durch das beschleunigte Wachstum von Zellmembranen im Rahmen des Tumorwachstums erklärbar ist (Shreve et al. 1995; Yoshimoto et al. 2001).

Durch die gesteigerte Fettsäuresynthese, die auch beim Prostatakarzinom nachgewiesen werden konnte kommt es in Prostatakarzinomzellen zu einem gesteigerten Uptake. Physiologische Anreicherung findet sich im Pankreas, in der Leber und im Darm, da die Konzentration im Harn nur gering ist kommt es kaum zu Beeinträchtigungen in der Beurteilung durch Überlagerungen mit Aktivität in den ableitenden Harnwegen. Einschränkend ist bei diesem Tracer die Halbwertszeit von 20 Minuten, die eine unmittelbare Nähe zum Zyklotron erforderlich macht. Die diagnostische Genauigkeit von 11C Acetat ist mit 18F Cholin vergleichbar (Bouchelouche et al. 2011) Mena et al konnte zeigen, dass 11C Acetat ab einer Tumorgröße von 0,9 cm eine mit dem MRI vergleichbare Detektionsrate aufweist, bei Läsionen kleiner als 0,9 cm scheint das MRI überlegen zu sein (Mena et al. 2012). (Abb. 6)

In der Rezidivsituation sind die Ergebnisse mit 11C Acetat vielversprechend. In einer Studie von Jambor et al. 2012 konnte eine Sensitivität von 90 %, eine Spezifität von 72 % und eine Genauigkeit von 85 % in Kombination und Fusion mit der MRI Untersuchung gezeigt werden (Jambor et al. 2012).

Die PSMA-gerichtete bildgebende Forschung hat in erster Linie die diagnostische Wirksamkeit für die BRPC untersucht, und die Ergebnisse deuten auf einen hohen positiven prädiktiven Wert (PPV) und eine hohe Sensitivität hin, selbst bei niedrigen PSA-Werten. In einer systematischen Übersicht von 43 Studien und 5113 Patienten mit BRPC und keiner bekannten metastasierenden Erkrankung lagen die gepoolten Nachweisraten für PSMA-Radiotracer bei Patienten mit BRPC nach definitiver Therapie und einem PSA-Wert von <0,5, 0,5 bis 0,9 ng/ml, 1,0 bis 1,9 ng/ml und ≥2 ng/ml bei 45 %, 61 %, 78 % bzw. 94 % (Breul und Paul 1999). Wichtig ist, dass die Erkennungsrate bei sehr niedrigen PSA-Werten (weniger als 0,5 ng/mL) signifikant höher war als bei der konventionellen Bildgebung. In der ersten prospektiven Studie des 68Ga-PSMA-11 PET/CT für BRPC, an der 635 Patienten teilnahmen, lagen die Entdeckungsraten bei PSA-Werten von <0,5 ng/mL (n = 136) bei 38 %, bei 0,5 bis <1,0 ng/mL bei 57 % (n = 79) und bei 84 % für 1,0 bis <2,0 ng/mL (n = 89), 86 % für 2,0 bis <5,0 ng/mL (n = 158) und 97 % für ≥5,0 ng/mL (n = 173) (Weingaertner und Riedmiller 1998). Die Untersucher berichteten von einem hohen PPV für den Nachweis von BRPC (0,84 durch histopathologische Validierung (95 % CI: 0,75–0,90) und einer hohen Übereinstimmung zwischen den Lesern (Fleiss κ, 0,65–0,78).

Kopf-an-Kopf-Studien mit PSMA-gerichteter Bildgebung und konventioneller Bildgebung zum Nachweis von BRPC zeigen eine überlegene Leistung der PSMA-gerichteten Bildgebung. Eine Kohortenstudie, in der 68Ga-PSMA-11 mit 18F-Fluormethylcholin verglichen wurde und die 38 Patienten mit BRPC- und PSA-Werten von 0 bis 0,5 ng/ml, 0,5 bis 2,0 ng/ml und über 2,0 ng/ml einschloss, berichtete über Entdeckungsraten von 50 % vs. 12,5 %, 69 % vs. 31 % bzw. 86 % vs. 57 % (Hoh et al. 1997). In einer Studie, in der die 68Ga-PSMA-11-PET/CT nur bei Patienten mit negativen 18F-Choline-PET/CT-Scans durchgeführt wurde, identifizierte die 68Ga-PSMA-11-PET/CT bei 43,8 % der Patienten Stellen mit rezidivierenden Erkrankungen (Jager et al. 1996). In der Analyse einer prospektiven Studie zu 68Ga-PSMA-11 und 18F-Fluciclovin, die 50 Patienten mit BRPC nach primärer Prostatektomie einschloss, zeigte 68Ga-PSMA-11 in allen anatomischen Regionen durchwegs höhere Erkennungsraten als 18F-Fluciclovin: Prostatabett (20 % vs. 18F-Fluciclovin 12 %), Beckenlymphknoten (37 % vs. 14 %), extra-pelvine Lymphknoten (8 % vs. 2 %), Skelett (8 % vs. 2 %) und viszerale Organe (6 % vs. 2 %) (Nicolas et al. 1994). In einer Studie, in der 68Ga-PSMA-11 mit 18F-Fluciclovin verglichen wurde, beobachteten Pernthaler et al. nahezu äquivalente Entdeckungsraten für Fernmetastasen, aber eine schlechtere Leistung von 68Ga-PSMA-11 bei der Erkennung einer heilbaren lokalisierten Erkrankung in der Nähe der Blase, möglicherweise aufgrund von Radiotracer-Akkumulation (Oyen et al. 1994).

Mehrere neuartige PSMA-Radioliganden haben eine mit 68Ga-PSMA-11 vergleichbare Empfindlichkeit für BRPC sowie potenzielle Vorteile gezeigt. Mit 18F markierte PSMA-Liganden haben eine vergleichbare Sensitivität für BRPC-Läsionen und eine verbesserte Bildqualität gezeigt, was auf eine möglicherweise verbesserte Erkennung kleiner Metastasen hindeutet. In einer Kohortenstudie mit 248 Patienten berichteten Wondergem et al. über eine vergleichbare Aussagekraft von Fluor-18-DCFPyL (18F-DCFPyL) mit 68Ga-PSMA-11 und eine potenziell erhöhte Detektionsrate bei Patienten mit PSA <2,0 (Savelli et al. 2001). Es hat sich gezeigt, dass 18F-PSMA-1007 eine mit 68Ga-PSMA-11 vergleichbare diagnostische Genauigkeit für den Nachweis von BRPC aufweist und nur minimal über die Harnwege ausgeschieden wird, was auf einen potenziellen Vorteil für die Bildgebung des Beckens hindeutet (Altwein 2001; Miller und Weißbach 1999). Darüber hinaus könnten logistische Bedenken im Zusammenhang mit dem 68Ga-PSMA-11 PET/CT durch neuartige Radiotracer gemildert werden. Für das 68Ga-PSMA-11 PET/CT ist ein vor Ort installierter 68Germanium (68Ge)/68Ga-Generator erforderlich. Diese weisen häufig eine nur sehr begrenzte Produktion auf. Die längere Halbwertszeit von 18F-markierten Verbindungen kann die Produktion erleichtern und eine Lieferung über größere Entfernungen ermöglichen. Neuartige Radiotracer können auch für PET/CT-Zentren nützlich sein, die keinen 68Ge/68Ga-Generator haben.

Die PSMA-gerichtete Bildgebung hat eine höhere Sensitivität für die Erkennung von Lymphknotenmetastasen (LNM) gezeigt als die konventionelle Bildgebung. In einer Kohorte von 20 Patienten zeigte das 68Ga-PSMA-11 PET/CT eine höhere Sensitivität und Spezifität als die MRT, aber eine vergleichbare Effektivität wie die DW-MRT (Schoder et al. 2005). In einer Studie mit 38 Patienten, die sich einer Rescue-Lymphadenektomie unterziehen wollten, hatte das 68Ga-PSMA-11 PET/CT einen signifikant höheren negativen prädiktiven Wert (NPV) und eine höhere Genauigkeit beim Nachweis von LNM als 18F-Fluorethylcholin PET/CT (Abb. 7) (Picchio et al. 2003). In einer Studie mit 65 Patienten, die sich vor der Rescue-Lymphknotendissektion bei biochemischen Rezidiv einem 68Ga-PSMA-11-Scanning unterzogen, berichteten Abufaraj et al. über eine Sensitivität von 72 % bis 100 % und eine Spezifität von 96 % bis 100 % (Yeh et al. 1996). In einer retrospektiven Studie mit einer größeren Kohorte von 130 Patienten mit mittlerem bis hohem PCa-Risiko, die präoperativ mit 68Ga-PSMA-PET/CT untersucht wurden, berichteten Maurer et al. von einer Sensitivität und Spezifität von 99,1 % bzw. 95,2 % und übertrafen damit CT und MRI (Effert et al. 1996). Die regionsspezifischen PPV und NPV in dieser Studie reichten von 95 % bis 100 % bzw. 93 % bis 100 %. In der ersten prospektiven Studie mit 23 Patienten zeigte das 64Cu-PSMA-PET/CT eine ähnliche Effektivität beim Nachweis von LNM mit einer berichteten Sensitivität von 87,5 % und einer Spezifität von 100 % (Liu et al. 2001). Trotz dieser vielversprechenden Ergebnisse wurde eine negative Korrelation zwischen der Lymphknotengröße und der diagnostischen Genauigkeit der PET/CT beschrieben. Es liegt eine geringere Sensitivität für mikrometastatisch besiedelte Lymphnoten vor (Minamimoto et al. 2011).

Obwohl nur wenige Studien die PSMA-Lokalisierung von Knochenmetastasen untersucht haben, deuten die Daten darauf hin, dass PSMA-PET/CT dem konventionellen BS überlegen ist. Eine durchgeführte systematische Überprüfung von 31 Fallserien zeigt, dass 68Ga-PSMA-PET/CT mehr Läsionen identifizierte als Knochenscans, stellte jedoch fest, dass die große Mehrheit der Studien retrospektiv war und keinen Referenzstandard enthielt (Minamimoto et al. 2011). In einer Studie mit 415 Patienten, die sich einer 68Ga-PSMA-PET/CT unterzogen, wurden Entdeckungsraten für Knochenmetastasen von 48,3 %, 52,6 %, 74,4 %, 79,6 % und 93,9 % für PSA-Werte von <0,2 ng/ml, 0,2–0,5 ng/ml, 0,5–1 ng/ml, 1–2 ng/ml bzw. >2 ng/ml beobachtet (Seltzer et al. 1999). PSMA-PET/CT deckte 258 verdächtige Regionen auf, von denen 255 metastatisch und 3 mehrdeutig waren, während beim Knochenscan nur 223 verdächtige Regionen entdeckt wurden, von denen 203 metastatisch und 20 mehrdeutig waren.

Zu den Variablen, die die Leistung der PSMA-gerichteten Bildgebung beeinflussen können, gehören PSA, Gleason-Score und das Vorhandensein einer laufenden Androgendeprivationstherapie (ADT). Wie erwartet, besteht eine starke Korrelation zwischen der Läsionserkennungsrate und einem steigenden PSA-Wert. Ein steigender PSA-Wert korreliert jedoch nicht immer mit einer erhöhten Tumornachweisrate, da sogar bei Patienten mit PSA-Werten über 10 ng/mL negative 68Ga-PSMA-11-PET/CT-Scans festgestellt wurden (Jadvar et al. 2012). Mögliche Erklärungen für diese Beobachtung sind die Lage des Tumors in der Nähe der Harnblase und die Heterogenität der PSMA-Expression zwischen den Patienten. In Studien wurden widersprüchliche Ergebnisse in Bezug auf den Gleason-Score und die Wahrscheinlichkeit eines pathologischen Scans berichtet (Kao et al. 2000). Was ADT betrifft, so deuten präklinische Studien darauf hin, dass ADT die Expression von PSMA in PCa-Zellen erhöht (Ramirez de Molina et al. 2000; Schmid et al. 2005; Scher et al. 2007; Testa et al. 2007). Der Effekt einer laufender ADT auf die Effektivität der 68Ga-PSMA-11 PET/CT ist jedoch unklar, wobei Studien entweder eine positive Korrelation oder keinen signifikanten Zusammenhang berichten (Jadvar et al. 2012; Kao et al. 2000; de Jong et al. 2002; Beheshti et al. 2010).

Die Expression von PSMA in verschiedenen gutartigen Geweben und nicht-prostatischen Malignomen hat zu Bedenken hinsichtlich der Spezifität der PSMA-gerichteten Bildgebung bei metastasierenden Erkrankungen geführt. Neoplastische Gewebe mit PSMA-Expression sind beschrieben worden, darunter das Urothelkarzinom, das Leberzellkarzinom, das Nierenzellkarzinom und das kolorektale Karzinom. Weiters werden auch falsch positive Ergebnisse bei gutartigen Zuständen festgestellt, wie z. B. die 68Ga-PSMA-11-Aufnahme bei Sarkoidose und Paget-Syndrom und die 64Cu-PSMA-Aufnahme bei Pneumonitis (AWMF online 2002; Beheshti et al. 2009, 2013). Die PSMA-gerichtete Bildgebung hat jedoch trotz dieser Phänomene eine höhere Spezifität für PCa gezeigt als die konventionelle Bildgebung. Da sich das Verständnis der physiologischen Verteilung des PSMA verbessert, ist es zudem weniger wahrscheinlich, dass ungewöhnliche Stellen mit Tracer-Avidität zu einer falsch positiven Interpretation führen.

Verfolgt man die Ergebnisse mehrerer prospektiver Studien (Treglia et al. 2019), kann die PSMA-gerichtete Bildgebung mehrere Rollen bei der Behandlung von PCa spielen. Angesichts der substanziellen Hinweise auf eine höhere Sensitivität der PSMA-PET/CT für die BRPC als die konventionelle Bildgebung, insbesondere bei niedrigen PSA-Werten, ist die derzeit am besten belegte Rolle der PSMA-PET/CT die Anwendung bei Patienten mit BRPC. Aufgrund seiner hohen Effektivität bei der Erkennung von Lymphknotenmetastasen könnte PSMA-PET/CT auch zur Standardbildgebung im primären/prätherapeutischen Setting werden. Zu den weiteren potenziellen Anwendungen von PSMA-PET/CT, gehören die Identifizierung der vermuteten primären PCa-Stelle (insbesondere bei inkongruenter MRT/bereits erfolgter Biopsie), und in Folge das primäre Staging von PCa mit mittlerem bis hohem Risiko sowie auch eine bildgebungsgeführte Biopsieplanung (Krause et al. 2008; Ceci et al. 2017; Shreve et al. 1995; Yoshimoto et al. 2001).

Die zunehmenden Erkenntnisse deuten darauf hin, dass die PSMA-gerichtete Bildgebung die klinische Praxis signifikant beeinflusst. In einer Studie mit 118 Patienten mit BRPC oder Hochrisiko (HR) PCa, die sich bei der Diagnose einer 68Ga-THP-PSMA-PET/CT unterzogen, veränderte sich das Management bei 34 % der Patienten (9/26) in der BRPC-Gruppe und bei 24 % der Patienten (12/50) in der HR-Gruppe (Bouchelouche et al. 2011). In einer prospektiven Phase-II/III-Studie zum initialen Staging mit 18F-DCFPyL-PET/CT von 252 Männern mit HR-PCA, bei denen eine radikale Prostatektomie mit Lymphadenektomie geplant war, beobachteten Pouliot et al. ein PPV von 86,7 % und berichteten, dass 22 % der Männer (56/252) durch 18F-DCFPyL-PET/CT auf ein N1- oder M1 Stadium der Krankheit hochgestuft werden mussten (Mena et al. 2012). PSMA-PET/CT kann auch eine bessere Stratifizierung von Patienten ermöglichen, die potenziell für eine frühe „salvage-radiation-therapy“ SRT in Frage kommen, da die SRT häufig bei Patienten mit Serum-PSA-Werten eingeleitet wird, die unter denjenigen liegen, bei denen die konventionelle Bildgebung zuverlässig empfindlich ist. Eine genauere Lokalisierung der Zielvolumina vor dem Beginn der SRT kann das klinische Ansprechen verbessern und Off-Target-Effekte reduzieren. Der Einfluss von 68Ga-PSMA-11 PET/CT auf die Erfolgsrate der SRT bei rezidivierendem PCa nach Prostatektomie wird derzeit in einer großen randomisierten prospektiven Studie (PSMA-SRT, NCT03582774) (Jambor et al. 2012) untersucht. PSMA-PET/CT kann auch Patienten für die Behandlung mit einer PSMA-Radioligand-Therapie (RLT) wirksam identifizieren. In einer prospektiven Phase-II-Studie, die die Bedeutung der PSMA-PET/CT bei der Vorhersage des Ansprechens auf eine RLT untersuchte, sagte PSMA-PET/CT zuverlässig eine ≥50 %ige PSA-Reduktion voraus (Hofman et al. 2021).

Eine verbesserte Lokalisierung von metastasiertem PCa mittels PSMA-gerichteter Bildgebung kann auch die Erfolgsrate der metastasengerichteten Therapie (MDT), einschließlich der stereotaktischen Körperbestrahlung (SABR), erhöhen. Die MDT beabsichtigt, die systemische Behandlung von Patienten mit oligometastatischer Erkrankung zu verschieben und dadurch die Nebenwirkungen der Hormontherapie zu verringern. Prospektive Daten deuten darauf hin, dass die SABR gut verträglich ist und die PFS bei Patienten mit oligometastatischem PCa verbessert (Quelle: Statistik Austria Krebsregister). In der randomisierten STOMP-Studie, in der Cholin-PET/CT verwendet wurde, verzögerte die stereotaktische Ablation der oligometastatischen Erkrankung bei 62 Patienten die Notwendigkeit einer Hormontherapie im Vergleich zur Überwachung von 13 auf 21 Monate (Motzer et al. 1998). Die Daten von ORIOLE, einer ähnlichen randomisierten Phase-II-Studie, in der die Wirksamkeit der SABR bei der Vorbeugung von Metastasen bei hormonsensitivem PCa im Vergleich zur Beobachtung untersucht wurde, liefern Belege für den Wert des PSMA-PET/CT bei der Kontrolle der Krankheit (Bosl et al. 2000). Patienten, die in den SABR-Arm von ORIOLE randomisiert wurden, wurden vor und 180 Tage nach der Behandlung einem 18F-DCFPyl-PET/CT, einem PSMA-Radiotracer auf Harnstoffbasis, unterzogen. Bei Patienten, bei denen zu Beginn der Behandlung keine zusätzlichen unbehandelten Läsionen im PSMA-PET/CT entdeckt wurden, war die Wahrscheinlichkeit, nach sechs Monaten neue metastatische Läsionen zu entwickeln, signifikant geringer als bei Patienten, deren PSMA-PET/CT zu Beginn der Behandlung mindestens eine zusätzliche Läsion aufwies (16 % gegenüber 63 %).

Angesichts der wachsenden Beweise für das klinische Potenzial von PSMA nimmt seine Verfügbarkeit weltweit zu. Laufende klinische Studien werden dazu beitragen, die klinische Rolle und die Auswirkungen der PSMA-Bildgebung noch besser zu definieren. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die PSMA-gerichtete Bildgebung durch z. B. gezielte stereotaktische Ablation bei oligometastatischen Erkrankungen klinische Vorteile gezeigt hat.

PSMA hat sich auch als ein vielversprechendes therapeutisches molekulares Zielmolekül herausgestellt. Obwohl inzwischen verschiedene Therapien für mCRPC zugelassen sind, ist ihr Überlebensvorteil im Allgemeinen auf wenige Monate begrenzt. Es besteht weiterhin ein klinischer Bedarf an neuartigen Therapien, die zu einem länger anhaltenden Ansprechen führen. Die Fortschritte in der Entwicklung synthetischer PSMA-Radioliganden haben zu einem neuen Forschungsstand geführt, der auf eine bedeutende therapeutische Wirksamkeit der PSMA-RLT hinweist.

In PSMA-RLT-Studien wurden meist niedermolekulare Inhibitoren von PSMA als Radioliganden verwendet, die sich als weniger hämatotoxisch als monoklonale Antikörper erwiesen haben. Eine Studie zu MEDI3726 (ein Konjugat aus PSMA-gerichtetem Antikörper und Arzneistoff) bei Patienten mit mCRPC nach Versagen von Abirateron oder Enzalumatid beispielsweise beobachtete signifikante Reaktionen bei höheren Dosen von MEDI3726, obwohl die Reaktionen nicht dauerhaft waren, da die Patienten die Therapie wegen arzneimittelbedingter Nebenwirkungen abbrachen (Klein 1993). Kleinmolekulare PSMA-Inhibitoren wurden sowohl mit Beta- als auch zunehmend mit Alpha-emittierenden Radioisotopen markiert, die dementsprechend unterschiedliche Energieniveaus und Wirksamkeitspotentiale im Gewebe aufweisen. Beta-emittierende Radioisotope, wie z. B. Lutetium-177 (177Lu), sind die bevorzugten Radioisotope aufgrund ihrer kurzen maximalen Gewebedurchdringung und relativ langen Halbwertszeit, die ein hohes Maß an Bestrahlung von PCa-Läsionen ermöglichen. Zu den Vorteilen alpha-emittierender Radioisotope gehört die verringerte Infiltration des roten Markes, was zu einer geringeren Hämatotoxizität führt. In einem Proof-of-Concept-Papier führte die Anwendung des alpha-emittierenden 225actinium (225Ac) bei zwei Patienten mit diffuser Knochenmarkbeteiligung bei beiden Patienten zu nicht nachweisbaren PSA-Werten und keiner relevanten Hämatotoxizität (Schmoll et al. 2004).

Bei den alpha-emittierenden Radioisotopen deuten vorläufige Untersuchungen von 225Ac-PSMA-617 darauf hin, dass es eine erhebliche therapeutische Wirksamkeit für mCRPC hat. In einer Studie mit 17 chemotherapie-naiven Patienten mit fortgeschrittenem metastasiertem PCa, die mit 225Ac-PSMA-617 behandelt wurden, hatten 82 % der Patienten einen PSA-Rückgang von ≥90 %, und 41 % der Patienten hatten 12 Monate nach der Therapie nicht nachweisbare Serum-PSA-Level (Albers et al. 1999). Eine gezielte Alpha-Therapie kann auch Patienten zu Gute kommen, die gegenüber einer beta-emittierende Therapie refraktär sind (Schmoll et al. 2004).

Unter den beta-emittierenden Radioisotopen ist vor allem die 177Lu-PSMA RLT umfassend untersucht worden und es laufen mittlerweile Zulassungsstudien und prospektive Vergleichsstudien zu bereits zugelassenen Therapien (z. B. VISION, NCT03511664 oder auch TheraP (Hofman et al. 2021)).

Die Therapie hat bei mCRPC-Patienten durchwegs einen erheblichen Rückgang des PSA-Wertes gezeigt. Unter den Radioliganden sind 177Lu-PSMA-I&T und 177Lu-PSMA-617 die am häufigsten verwendeten. 177Lu-PSMA-617 hat aufgrund der im Vergleich zu PSMA-I&T geringeren Nierenaufnahme ein zu bevorzugendes pharmakokinetisches Profil (Stephens et al. 1996).

Mehr als 10 Studien mit kleinen Patientenkohorten haben signifikante PSA-Rückgänge bei Patienten mit mCRPC beobachtet, die mit 177Lu-PSMA-RLT (entweder 177Lu-PSMA-617 oder 177Lu-PSMA-I&T) behandelt wurden (De Santis et al. 2001; Puc et al. 1996; Cremerius et al. 1998; Johns Putra et al. 2004; Heidenreich 2001; Hain et al. 2000; Sanchez et al. 2002). In einer Meta-Analyse der 177Lu-PSMA-617- und 177Lu-PSMA-I&T-Studien betrug der gepoolte Anteil der Patienten mit einem PSA-Rückgang und einem ≥50 %-PSA-Rückgang 71 % (165/238) bzw. 51 % (123/238). In einer großen Kohortenstudie mit 177Lu-PSMA-617 berichteten die Untersucher von einem PSA-Rückgang bei 60 % der Patienten und einem PSA-Rückgang ≥50 % bei 45 % der Patienten. Es wurde keine Kopf-an-Kopf-Studie mit 177Lu-PSMA-617 und 177Lu-PSMA-I&T durchgeführt. 177Lu-PSMA-617 wird derzeit auch in einer großen Phase-III-Studie (VISION, NCT 03511664) untersucht, in der 177Lu-PSMA-617 zusätzlich zur Standardbehandlung im Vergleich zur Standardbehandlung alleine bei Patienten mit mCRPC. Die bereits vortherapierten und fortgeschritten erkrankten Patienten bekamen zuvor mindestens eine Chemotherapie und eine der neuartigen Antihormonpräparate. Es wird erwartet, dass die Studiendaten nun 2021 veröffentlich werden.

Die wenigen Studien, die das Gesamtüberleben (OS) von 177Lu-PSMA RLT untersucht haben, haben OS-Raten beobachtet, die mit den derzeit verfügbaren Dritt-Line-Therapien vergleichbar sind. In einer Kohorte von 59 Patienten mit CRPC, die zuvor mit ADT der zweiten Generation und Chemotherapie behandelt wurden, berichteten Brauer et al. über ein medianes progressionsfreies Überleben (PFS) von 4,5 Monaten und ein medianes OS von 8 Monaten (Cremerius et al. 1998). Eine retrospektive Studie mit einer größeren (104 Patienten) und homogeneren Kohorte von Patienten, die stark vorbehandelt waren, berichtete von einem medianen OS von 14 Monaten. Die Untersucher stellten fest, dass eine Abnahme des PSA-Levels nach erster Therapie von mindestens 20,87 % der optimale Parameter für die Vorhersage eines verbesserten OS war, aber es wurde kein spezifisches Niveau des PSA selbst als Surrogat für das OS festgelegt. Jede PSA-Senkung nach dem ersten Zyklus der 177Lu-RLT wurde als signifikant prognostisch günstiger Wert für das Überleben angegeben Cremerius et al. (1998). In der ersten prospektiven Phase-II-Studie mit 30 Patienten mit CRPC berichteten die Untersucher von einem medianen PSA-PFS und einer OS von 7,6 Monaten bzw. 13,5 Monaten (Sanchez et al. 2002). Im Vergleich zu konventionellen Drittlinientherapien bei CRPC ergab eine kürzlich durchgeführte systematische Übersicht, dass die mediane OS bei 177Lu-PSMA RLT länger war als bei einer Drittlinienbehandlung, aber der Unterschied war statistisch nicht signifikant (Mittelwert von 14 Monaten vs. 12 Monaten, p = 0,32).

Die Heterogenität der PSMA-Expression sowohl zwischen verschiedenen Patienten als auch zwischen einzelnen Tumorläsionen eines Individuums wurde als potenzielle Fallstricke der PSMA-RLT angeführt und kann daher eine breite klinische Anwendung einschränken. Studien im Primärsetting bei noch hormonsensitivem PCa deuten auf eine hohe Homogenität der PSMA-Expression hin. Immunhistochemische Studien von Läsionen im kastrationsrefraktären Stadium haben jedoch eine signifikante Heterogenität der PSMA-Expression festgestellt (Fornara et al. 2004). Die präklinische Forschung hat darauf hingewiesen, dass trotz eines allgemeinen Anstiegs der PSMA-Expression während der Progression des PCa von der Androgensensitivität zur Androgenresistenz einzelne (metastatische) Zelllinien die PSMA-Expression verlieren. Ein signifikanter Anteil von Lebermetastasen kann ebenfalls keine PSMA-Expression aufweisen, obwohl auch hier gilt, dass die meisten Lebermetastasen PSMA stark überexprimieren. Die Heterogenität der PSMA-Expression kann teilweise erklären, warum etwa 30 % der Patienten nicht auf die 177Lu-PSMA RLT ansprechen. Im Gegensatz dazu kann eine niedrige PSMA-Expression bei Patienten mit mCRPC, die nach konventionellen Therapien fortschreiten, ein negativer prognostischer Indikator sein.

PSMA war auch Gegenstand neuartiger immuntherapeutischer Ansätze bei mCRPC, wie z. B. bispezifischer T-Zell-Engager (BiTEs). BiTEs sind eine Klasse von neuartigen Antikörpern, die eine Verbindung zwischen T-Zellen und Tumorzellen bilden, eine zytotoxische Aktivität der T-Zellen ermöglichen und die Apoptose maligner Zellen einleiten. Es wurde festgestellt, dass der PSMA/CD3-spezifische BiTE-Antikörper BAY2010112 (AMG212, MT112) in der präklinischen Forschung das Tumorwachstum stark unterdrückt und in einer Phase-I-Studie mit 16 Patienten ein akzeptables Sicherheitsprofil und eine dosisabhängige klinische Aktivität aufweist.

Studien haben über ermutigende Ergebnisse zur Sicherheit der PSMA RLT berichtet. In der oben erwähnten multizentrischen Studie mit 145 Patienten mit mCRPC, die mit 177Lu-PSMA-617 behandelt wurden, wurden bei lediglich 10 %, 3 % bzw. 4 % der Patienten Toxizitäten der Grade 3 bis 4 einschließlich Anämie, Leukopenie und Thrombozytopenie festgestellt. Speicheldrüsentoxizität, einschließlich leichter oder vorübergehender Xerostomie, trat bei 8 % der Patienten auf. Über ein ähnliches Sicherheitsprofil wurde in einer Studie mit 49 Patienten berichtet, die mit drei Zyklen 177Lu-PSMA-617 behandelt wurden, aber es wurde keine Hämatotoxizität des Grades 4 beobachtet, und es gab keine signifikanten Unterschiede zwischen der PSMA-RLT-Gruppe und der Kontrollgruppe hinsichtlich der Inzidenz von Leukopenie oder Thrombozytopenie. Leichte Übelkeit, Appetitlosigkeit und Müdigkeit sind die häufigsten nicht-hämatologischen Nebenwirkungen, die in Studien mit 177Lu PSMA-617 berichtet wurden. Trotz der renalen Bindung der PSMA-Liganden legen Untersuchungen nahe, dass 177Lu-PSMA-617 relativ gering nephrotoxisch ist. Es wurden zwar Nierenfunktionsverminderungen Grad 1–2 berichtet, aber es gab keine Patienten mit einer Toxizität des Grades 3 oder 4. Es wurden auch Risikofaktoren für die Entwicklung einer relevanten Nephrotoxizität mit 177Lu-PSMA-617 identifiziert. Dazu gehören Alter (p = 0,049), Bluthochdruck (p = 0,001) und eine bereits bestehende Nierenerkrankung (p = 0,001).

Der normale Hoden weist in der 18F FDG PET – CT Untersuchung sehr unterschiedliche FDG Anreicherungen mit einem in der Literatur beschriebenen SUV von 0,9–5,7 auf. Auch der Uptake in Hodentumoren, der in einer Reihe von Studien untersucht wurde ist sehr uneinheitlich. Insgesamt weisen Seminome einen höheren FDG Uptake auf als nicht seminomatöse Tumore. Abhängig vom Tumorstadium und von der Größe zeigt sich ab Stadium 2 und einer Größe über 0,5 cm beim PET – CT eine deutlich höhere Sensitivität und Spezifität (70 bzw. 100 %) als im CT (40 % bzw. 78 %) (Albers et al. 1999). Falsch negative PET Resultate sind zu erwarten bei kleinen Läsionen (unter 0,5 cm) und bei einem reifen Teratom (Stephens et al. 1996).

Eine große Bedeutung hat die PET – CT Untersuchung in der Therapiekontrolle nach Chemotherapie und dabei insbesondere in der Differenzierung zwischen avital/nekrotischem Gewebe und vitalem Tumorresiduum. Bei ausgedehnten Seminomen verbleiben in bis zu 70 % der Fälle morphologisch messbare Residuen, wobei eine Korrelation der Größe des Residuums mit der Wahrscheinlichkeit von vitalem Tumorgewebe festgestellt werden konnte (De Santis et al. 2001; Puc et al. 1996). Letztlich zeigt aber nur ein geringer Prozentsatz der resezierten Residuen vitale Tumorzellen. Genau hier kann präoperativ die PET – CT Untersuchung wichtige und therapieentscheidende Aussagen über die Vitalität des Residualgewebes liefern. Wichtig ist es ein Zeitintervall von zumindest 4, besser 6 Wochen nach Abschluss der Chemotherapie vor der PET – CT Untersuchung einzuhalten um falsch positive Befunde zu minimieren (Cremerius et al. 1998).

Aufgrund der unterschiedlichen Histologie sind auch die Empfehlungen im Management der postchemotherapeutischen Nachsorge nicht einheitlich für Seminom und nichtseminomatöse Tumoren. Bei nichtseminomatösen Tumoren schließt ein negativer PET – CT Befund residuales Tumorgewebe nicht aus. Dies ist auf die häufig vorhandenen hochdifferenzierten Teratomanteile zurückzuführen. Ein positiver PET – CT Befund ist jedoch sehr spezifisch für das Vorhandensein von vitalen Tumorzellen sowohl bei Seminomen als auch bei nichtseminomatösen Tumoren (Johns Putra et al. 2004).

Die Leitlinien der ESMO (European Society for Medical Oncology) und der NCCN (National Comprehensive Cancer Network) für das Seminom bei postchemotherapeutisch vorhandenen Läsionen >3 cm empfehlen ausdrücklich eine 18F FDG PET – CT Untersuchung, bei Läsionen <3 cm ist die PET – CT Untersuchung dem CT alleine überlegen.

Basierend auf einem NPV von >90 % kann bei einer negativen PET – CT Untersuchung einer nicht größenprogredienten Läsion bei bekanntem Seminom auf eine histologische Sicherung verzichtet werden. Bei einem PET – CT positiven Befund ist die Wahrscheinlichkeit eines Tumorresiduums hingegen sehr hoch und eine histologische Sicherung bzw. Resektion dringend empfohlen (Heidenreich et al. 2001).

Bei nichtseminomatösen Tumoren ist aufgrund der vorhandenen hochdifferenzierten Tumoranteile der NPV der PET – CT Untersuchung in residualen Läsionen deutlich geringer.

Bei Rezidivverdacht aufgrund erhöhter oder steigender Tumormarker liegen nur wenige Daten über die Wertigkeit der PET – CT Untersuchung vor. Der PPV der 18F FDG PET – CT Untersuchung ist vergleichbar mit dem PPV der Tumormarker (96 % bzw. 94 %) mit dem Vorteil, dass Rezidive potentiell auch bei morphologisch unauffälligem CT Befund aufgrund des FDG-Hypermetabolismus lokalisiert werden können (Hain et al. 2000; Sanchez et al. 2002). Der große Vorteil des 18F FDG PET – CT beim Seminom oder NSGCT ist, dass retroperitoneale Lymphknotenmetastasen ab einer Größe von ca. 6 mm erkannt und lokalisiert werden können. Ähnlich wie beim Lymphom kann das Therapieansprechen von metastasierenden Keimzelltumoren mit PET – CT kontrolliert werden (Cremerius et al. 1998).