Klinische Neurologie
Autoren
Inga Zerr

Prionerkrankungen

Die Creutzfeldt-Jakob-Krankheit (CJK) tritt mit einer Inzidenz von ca. 1–2 Erkrankungsfällen pro 1 Mio. Einwohner beim Menschen meist sporadisch auf. In etwa 10 % der Fälle ist die Erkrankung genetisch bedingt und es finden sich Mutationen im Prionproteingen. Daneben sind iatrogene Formen (iCJK), die mit BSE assoziierte Variante der CJK (vCJK) und iatrogene vCJK-Formen bekannt. Die sporadische Creutzfeldt-Jakob-Krankheit tritt im mittleren und hohen Alter auf, typischerweise zwischen dem 60. und 70 Lebensjahr und endet stets letal.
Die Creutzfeldt-Jakob-Krankheit (CJK) tritt mit einer Inzidenz von ca. 1–2 Erkrankungsfällen pro 1 Mio. Einwohner beim Menschen meist sporadisch auf. In etwa 10 % der Fälle ist die Erkrankung genetisch bedingt und es finden sich Mutationen im Prionproteingen (Ladogana et al. 2005). Daneben sind iatrogene Formen (iCJK), die mit BSE assoziierte Variante der CJK (vCJK) und iatrogene vCJK Formen bekannt (s. folgende Übersicht) (Brown et al. 2000; Will et al. 1996). Die sporadische Creutzfeldt-Jakob-Krankheit tritt im mittleren und hohen Alter auf, typischerweise zwischen dem 60. und 70. Lebensjahr und endet stets letal (Ladogana et al. 2005; Pocchiari et al. 2004).
Transmissible spongiforme Enzephalopathien (TSE) bei Mensch und Tier
  • Idiopathisch
  • Erworben
    • „Mensch zu Mensch“
      • Kuru
      • Iatrogene Creutzfeldt-Jakob-Krankheit (iCJK)
      • Iatrogene Variante der CJK
    • „Rind zu Mensch“
      • Variante der Creutzfeldt-Jakob-Krankheit (vCJK)
  • Hereditär
    • Genetische Creutzfeldt-Jakob Erkrankung (gCJK)
    • Gerstmann-Sträussler-Scheinker-Syndrom (GSS)
    • Letale familiäre Insomnie (FFI)
  • Prionerkrankungen bei Tieren
    • Scrapie bei Schafen und Ziegen
    • Bovine spongiforme Enzephalopathie (BSE) bei Rindern
    • Chronic Wasting Disease (CWD) bei Rotwild
    • Übertragbare Enzephalopathie bei Nerzen (TME)
    • Feline spongiforme Enzephalopathie (FSE) bei Katzen
    • Exotische Enzephalopathie (EUE) bei exotischen Huftieren

Creutzfeldt-Jakob-Krankheit

Pathogenese
Verantwortlich für das Auftreten der CJK sind die sog. Prionen, die im Wesentlichen aus Aggregaten einer abnormen Isoform des zellulären Prionproteins (PrPc), bekannt als Scrapie-Variante (PrPSc), bestehen (Prusiner et al. 1984). Eine Nukleinsäure konnte bisher in den infektiösen Fraktionen nicht nachgewiesen werden, deshalb gehen die derzeitigen Vorstellungen über die Pathogenese der Erkrankung von einer Konformationsänderung des physiologischen zellulären Prionproteins (PrPc) aus. Das PrPSc zeichnet sich durch einen hohen Anteil an β-Faltblattstruktur, verminderte Löslichkeit in Detergenzien, erhöhte Aggregationsneigung und eine relativ höhere Resistenz gegenüber Proteolyse aus (Meyer et al. 1986; Oesch et al. 1985). Das zelluläre Prionprotein (PrPc) hingegen hat eine Tertiärstruktur, die reich an α-Helices ist. Die Funktion des physiologisch in Neuronen stark exprimierten Glykoproteins PrPc ist noch unklar. Möglicherweise spielt es eine Rolle bei der synaptischen Übertragung (Parchi und Gambetti 1995), kann neuroprotektive Eigenschaften haben (Chiarini et al. 2002; Mclennan et al. 2004; Weise et al. 2004; Si 2015; Bakkebo et al. 2015), reguliert die β-Sekretase-Aktivität (Parkin et al. 2007) und bindet Aβ-Oligomere (Jarosz-Griffiths et al. 2016; Goedert 2015). Die posttranslationale Konformationsänderung von α-Helices in β-Faltblätter scheint für die Entstehung von PrPSc und somit auch in der Pathogenese von Prionkrankheiten entscheidend zu sein.
Klinik
Das klinische Bild der Creutzfeldt-Jakob-Krankheit ist heterogen. Typische Symptome sind eine rasch fortschreitende demenzielle Entwicklung, zerebelläre Ataxie, kortikale Sehstörung, Beteiligung von motorischen Systemen (Pyramidenbahn/extrapyramidal), Myoklonien und in späten Stadien das Auftreten des akinetischen Mutismus. Die Erkrankung kann mit kognitiven, psychiatrischen oder fokal-neurologischen Defiziten beginnen. Innerhalb kurzer Zeit (Wochen bis Monate) kommt es zu einer dramatischen Verschlechterung und es entwickeln sich weitere Symptome bis zum Vollbild der Erkrankung. Im Verlauf verlieren die Betroffenen in der Regel die Fähigkeit, sich selbstständig zu ernähren, zu sprechen, sich zu bewegen sowie die Blasen-Mastdarm-Kontrolle. Die mittlere Krankheitsdauer, von Symptombeginn bis zum Tod, beträgt 6 Monate (Heinemann et al. 2007a).
Die beschriebene phänotypische Heterogenität beruht auf den Eigenschaften des PrPSc und auf dem genetischen Hintergrund des Erkrankten (Parchi et al. 1996, 2012). Bei der sporadischen CJK sind zwei PrPSc-Typen beschrieben (Typ 1 und Typ 2) (Parchi et al. 1996), die sich nach ihrer elektrophoretischen Mobilität und anhand des Verhältnisses unterschiedlich stark glykosylierter PrPSc-Isoformen differenzieren lassen. Das Prionprotein ist beim Menschen auf dem kurzen Arm des Chromosoms 20 als PRNP-Gen kodiert (Sparkes et al. 1986). Das Codon 129 des PRNP-Gens zeigt einen häufigen Polymorphismus kodierend für die Aminosäuren Methionin (M) oder Valin (V) (Abschn. 2.3) (Owen et al. 1990). Anhand des Codon-129-Polymorphismus (MM, MV und VV) und der PrPSc-Typen wurden sechs verschiedene Subtypen (MM1, MM2, MV1, MV2, VV1, VV2) definiert, die sich in der Symptomatik und dem neuropathologischen Läsionsprofil unterscheiden. Die klinischen Tests (EEG, Liquorbiomarker und das Läsionsmuster im cMRT) variieren nach Subtyp (Tab. 1; Heinemann et al. 2007a; Parchi et al. 1999, 2009, 2012; Sanchez-Juan et al. 2006).
Tab. 1
Molekulare CJK-Subtypen. (Nach Parchi et al. 1999; Meissner et al. 2009; Gmitterová et al. 2009)
 
Molekularer Subtyp
Klinische Besonderheiten
Neuropathologie
EEG
Liquor
MRT-charakteristische Signalalterationen in DWI und/oder FLAIR
Häufig
MM1/MV1
Demenz, kortikale Anopsie, Myoklonien, kurze Krankheitsdauer (um 4 Monate)
Ausgeprägte Schädigung des okzipitalen Kortex, PrP-Ablagerungen vom synaptischen Typ
PSWC
14-3-3 ↑↑↑
Tau ↑↑↑
Nucleus caudatus, Putamen, Kortex oft asymmetrisch (frontal, parietal, Gyrus cinguli)
MV2
Ataxie, Demenz, extrapyramidale Bewegungsstörung, lange Krankheitsdauer (um 18 Monate)
Fokale Schädigung des Kortex, Amyloid-(„Kuru“-) Plaques, fokale plaqueartige PrP-Ablagerungen
AV
14-3-3 ↑↔
Tau ↑↔
Nucleus caudatus, Putamen, Thalamus, Kortex selten
VV2
Ataxie zu Beginn, Demenz spät, mittlere Krankheitsdauer (um 7 Monate)
Ausgeprägte Schädigung der subkortikalen Strukturen sowie des Hirnstamms, Spongiose oft nur in den tiefen Rindenschichten, plaqueartige sowie perineuronale PrP-Ablagerungen
AV
14-3-3 ↑↑↑
Tau ↑↑↑
Nucleus caudatus, Putamen, Thalamus, Kortex selten
Selten
MM2-thalamisch (sFI)
Insomnie, Dysautonomie, später Ataxie und kognitive Beeinträchtigung
Atrophie des Thalamus und des Nucleus olivaris, Spongiose kann fehlen
AV
14-3-3 ↔
Tau ↔
Normal
MM2-kortikal
Demenz für mehrere Monate
Große konfluierende Vakuolen mit perivakuolären PrP-Ablagerungen
 
14-3-3 ↑↔
Tau ↑↔
Kortex oft isoliert
VV1
Demenz zu Beginn, später Ataxie und extrapyramidale Störungen
Spongiose, Gliose und Nervenzellverlust der kortikalen Strukturen unter Aussparung des Hirnstamms und des Cerebellums
AV
14-3-3 ↑↑
Tau ↑↑
Kortex (Gyrus cinguli, Insel, Temporallappen) Hippocampus
↑↑↑ sehr stark erhöht; ↑↑ stark erhöht; ↑ erhöht; ↔ normal
PSWC periodische Sharp-and-slow-wave-Komplexe; AV Allgemeinveränderung
MM1/MV1-Subtyp
Diese Subtypen stellen die klassische Verlaufsform der sCJK dar und liegen in etwa 70 % aller sCJK-Fälle vor. Die mediane Erkrankungsdauer beträgt 4 Monate und das mittlere Erkrankungsalter liegt bei 65 Jahren. Klinisch eine rasch progrediente demenzielle Entwicklung führend. Im Verlauf entwickeln Betroffene oft eine Ataxie, Myoklonien, Inkontinenz sowie pyramidale und extrapyramidale Störungen (Gambetti et al. 2003).
VV2-Subtyp
Dieser Subtyp liegt in etwa 16 % aller sCJK-Fälle vor und stellt den zweithäufigsten Subtyp dar. Die mediane Erkrankungsdauer beträgt 6 Monate und das mittlere Erkrankungsalter liegt bei 60 Jahren. Klinisch charakteristisch sind der Beginn mit Ataxie und eine erst später im Verlauf auftretende demenzielle Entwicklung (Gambetti et al. 2003).
MV2-Subtyp
Dieser Subtyp liegt in etwa 9 % aller sCJK-Fälle vor. Die mediane Erkrankungsdauer vom Symptombeginn beträgt 12 Monate. Das mittlere Erkrankungsalter beträgt 64 Jahre. Klinisch charakteristisch sind v. a. eine demenzielle Entwicklung, zerebelläre Ataxie und extrapyramidale Symptome. Dieser Subtyp weist oft eine atypische Verlaufsform auf (Krasnianski et al. 2006b).
MM2-Subtyp
Dieser Subtyp liegt in etwa 4 % aller sCJK-Fälle vor. Die mediane Erkrankungsdauer vom Symptombeginn beträgt 14 Monate, das mittlere Erkrankungsalter liegt bei 67 Jahren. Klinisch charakteristisch sind v. a. über lange Zeit führende isolierte neuropsychologische Störungen (Krasnianski et al. 2006a).
VV1-Subtyp
Dieser Subtyp liegt in etwa 1 % aller sCJK-Fälle vor und ist damit sehr selten. Die mediane Erkrankungsdauer beträgt 21 Monate. Das mittlere Erkrankungsalter liegt mit 41 Jahren deutlich unter dem typischen Erkrankungsalter der sCJK. Klinisch sind bei diesem Subtyp v. a. Persönlichkeitsveränderungen, eine relativ langsam fortschreitende demenzielle Entwicklung und extrapyramidale Störungen führend (Meissner et al. 2005).
Diagnostik
Die Diagnostik umfasst folgende Bereiche:
Neuropathologie
Gesichert wird die Diagnose durch Hirnbiopsie oder post mortem durch Autopsie. Dabei finden sich neben dem ausgeprägten Nervenzellverlust und astrozytärer Gliose Ablagerungen des PrPSc. Im Westernblot wird die abnorme Proteinase-K-resistente Isoform des PrPSc detektiert (Schulz-Schaeffer et al. 2000).
EEG
Sehr typisch sind periodische Entladungen im EEG, die aus meist triphasischen Sharp-wave-Komplexen bestehen. Allerdings sind diese periodischen EEG-Veränderungen nur in bestimmten Krankheitsphasen nachweisbar. Deshalb werden mindestens 4 EEG-Untersuchungen im Verlauf gefordert. Die Spezifität dieser EEG-Veränderungen wird mit etwa 75 % bei einer Sensitivität von 66 % angegeben. Des Weiteren treten diese nur bei bestimmten Formen der CJK auf (s. auch molekulare Subtypen, Tab. 1).
Liquordiagnostik
Die Routineliquorparameter (Zellzahl, Proteingehalt, intrathekale Immunglobulinsynthese, Laktat) sind bei Patienten mit Prionerkrankungen unauffällig (Green et al. 2007; Jacobi et al. 2005).
Bei der Variante der Creutzfeldt-Jakob-Krankheit (vCJK) kann das pathologische Prionprotein in lymphatischen Geweben nachgewiesen werden (Hill et al. 1997). Bei der sporadischen CJK war es bisher nicht möglich, PrPSc außerhalb des Gehirns direkt zu detektieren. Dies änderte sich mit der Einführung einer neuen Methode, die erlaubt, das fehlgefaltete PrP aus dem Liquor zu amplifizieren und nachfolgend zu detektieren: „real-time quaking-induced conversion“, RT-QulC (Orrú et al. 2015). Diese Methode ist inzwischen ein wichtiger Bestandteil der klinischen Diagnostik und erlaubt den Nachweis des abnorm gefalteten PrP bei ca. 85 % der Erkrankten mit sporadischer CJK (Schmitz et al. 2016; McGuire et al. 2016; Cramm et al. 2016).
Eine Reihe von neuronalen und astrozytären Proteinen, die durch den zugrunde liegenden Prozess entweder freigesetzt oder in den Zellen dysreguliert werden, können im Liquor cerebrospinalis in abnormen Konzentrationen gemessen werden und so in der differenzialdiagnostischen Abgrenzung helfen. Die am besten untersuchten Proteine sind 14-3-3 und Tau (Gesamtwerte und phosphorylierte Isoformen) (Sanchez-Juan et al. 2006; Puoti et al. 2012).
Der Nachweis der Proteine 14-3-3 im Liquor von sCJK-Patienten ist in die diagnostischen Kriterien der Weltgesundheitsorganisation (WHO) eingegangen und erfolgt routinemäßig mittels Gelelektrophorese („sodium dodecylsulfate polyacrylamide gel electrophoresis“, SDS-PAGE) und Westernblot (WB) oder ELISA von Patientenliquores. Die Aufnahme des 14-3-3-Nachweises in die Diagnosekriterien führte zu einer starken Zunahme der Sensitivität klinisch gestellter Diagnosen (97 % vs. 66 %) (Brandel et al. 2000). Der Nachweis von 14-3-3 bei Verdacht auf sCJK unterstützt die Diagnosestellung bei einer insgesamt sehr hohen Sensitivität (94 % bzw. 96 %) und Spezifität (93 % bzw. 99 %) in der engen Differenzialdiagnose der CJK (Stoeck et al. 2012).
Biologische Faktoren beeinflussen die Testsensitivität: Protein 14-3-3 ist häufiger erhöht bei älteren Patienten, bei einem raschen Verlauf, wenn die Lumbalpunktion in späten Krankheitsverlauf erfolgte und wenn Patienten homozygot am Codon 129 des PRNP sind und PrPSc Typ 1 haben (Meissner et al. 2009; Sanchez-Juan et al. 2007; Van Everbroeck et al. 2003, 2005; Gmitterova et al. 2016).
Das Alter bei Krankheitsbeginn beeinflusst ebenfalls die Sensitivität des Nachweises von 14-3-3-Proteinen, wobei jüngere Patienten (<40 Jahre) eine geringere Sensitivität aufweisen als Ältere (76 % vs. 95 %) (Heinemann et al. 2007a; Sanchez-Juan et al. 2007). Zusätzlich wurde gezeigt, dass bei längerer gesamter Krankheitsdauer die 14-3-3-Proteine niedriger sind (Van Everbroeck et al. 2003) bzw. hohe Konzentrationen im Liquor mit einer kurzen Krankheitsdauer einhergehen (Sanchez-Juan et al. 2007). Weiterhin konnte gezeigt werden, dass mit zunehmendem Krankheitsprogress und wiederholter Lumbalpunktion die Sensitivität für 14-3-3-Proteine im Liquor zunimmt, wobei es in der Literatur diesbezüglich widersprüchliche Angaben gibt und ein endgültiger Abfall im terminalen Krankheitsstadium nicht ausgeschlossen werden kann (Mollenhauer et al. 2003; Sanchez-Juan et al. 2006, 2007; Van Everbroeck et al. 2003).
Ähnliches ist für andere Liquorparmeter zu sagen, sowohl Tau, α-Synuclein, S100b als auch neuronenspezifische Enolase (NSE) steigen im Liquor massiv an (Sanchez-Juan et al. 2006; Kasai et al. 2014; Llorens et al. 2016). Die Wertigkeit der einzelnen Marker ist unterschiedlich, die Sensitivität und Spezifität des Tau ist dem Protein 14-3-3 vergleichbar. Markerkombinationen bringen neue Vorteile (Sanchez-Juan et al. 2006). Insbesondere der Tau/Ptau-Quotient scheint ein guter weiterer Parameter zu sein (Buerger et al. 2006).
Bei der sporadischen CJK war es bisher nicht möglich, PrPSc außerhalb des Gehirns direkt zu detektieren. Dies änderte sich mit der Einführung einer neuen Methode, die erlaubt, das fehlgefaltete PrP aus dem Liquor zu amplifizieren und nachfolgend zu detektieren: „real-time quaking-induced conversion“, RT-QulC (Orrú et al. 2015). Diese Methode ist inzwischen ein wichtiger Bestandteil der klinischen Diagnostik und erlaubt den Nachweis des abnorm gefalteten PrP bei ca. 85 % der Erkrankten mit sporadischer CJK (Schmitz et al. 2016; McGuire et al. 2016; Cramm et al. 2016).
Bildgebung
Typisch für die sCJK sind bilaterale symmetrische hyperintense Basalganglien sowie Signalanhebungen im Kortex und Thalamus, die v. a. in der Diffusionswichtung (DWI), aber auch in der T2- und FLAIR-Wichtung („fluid attenuated inversion recovery“) sichtbar werden (Finkenstaedt et al. 1996; Kallenberg et al. 2006; Schröter et al. 2000; Meissner et al. 2009) (Abb. 1). Dabei folgen die Veränderungen einem charakteristischen Muster und nehmen kein Kontrastmittel auf. Während die Signalerhöhung auf T2-gewichteten, Protonen- und FLAIR-Aufnahmen Ausdruck der Astrogliose des Gewebes sind, geben die Veränderungen in DWI vermutlich die spongiformen Gewebsveränderungen wieder. DWI-Veränderungen finden sich in Basalganglien und Kortex in 60 % der Fälle, isoliert im Kortex in 30 %, isoliert in den Basalganglien in 2 %, nur wenige Patienten haben ein völlig unauffälliges MRT (Beispiele s. http://www.cjd-goettingen.de, Stand: 13.09.2017). Das MRT geht in die diagnostischen Kriterien der Variante der CJK (Will et al. 2000) und inzwischen auch der sporadischen CJK (s. folgende Übersicht) ein (Zerr et al. 2009).
Erweiterte klinische Kriterien der sporadischen CJK
Wahrschetnliche CJK
• progressive Demenz
und
• mindestens 2 der folgenden klinischen Erscheinungen:
1. Myoklonus
2. visuelle Oder zerebelläre Symptome
3. pyramidale/extrapyramidale Störtingen
4. akinetischsr Mutismus
• sowie zummdest eine der folgenden technischen Zusatzuntersuchungen
• pehodische Sharp-Wave-Komplexe im EEG,
• Nachweis der Proteine 14–3-3 im Liquor
• hyperintense Basalganglien und/oder mindestens 2 kortikale Regionen (temporalparietal – okziprtal) im MRT in FLAIR und/oder DWI
oder
progressives neurologisches Syndrom mit positivem RT QuIC-Test im Liquor oder anderen Gewebe
Mögliche CJK
• progressive Demenz < 2 Jahns und
• 2 der oben genannten 4 klinischen Erscheinungen, jedoch
• o. g. Zusatzuntersuchungen nicht wegweisend
Das Verteilungsmuster der kortikalen und subkortikalen Signalhyperintensitäten ist variabel, jedoch gibt es Hinweise, dass es charakteristisch für den Subtyp der CJK ist. So ist die Beteiligung der Basalganglien ein typisches neuroradiologisches Merkmal für den MM1- und MV2-Subtyp und ist ebenfalls sehr häufig bei VV2-Patienten. Auf der anderen Seite ist die Thalamusbeteiligung signifikant häufiger für den MV2- und VV2-Subtyp (Meissner et al. 2009) (Abb. 2).
Hygienemaßnahmen
Berichte über die iatrogene Übertragung des extrem resistenten CJK-Erregers auf Patienten haben dazu geführt, dass das Robert Koch-Institut in Zusammenarbeit mit einem Expertengremium bereits im Jahr 1996 bzw. 1998 „Empfehlungen zur Desinfektion und Sterilisation von chirurgischen Instrumenten bei Verdacht auf Creutzfeldt-Jakob-Erkrankung“ (Bundesgesundheitsblatt 8/96, S. 282–283) und „Krankenversorgung und Instrumentensterilisation bei CJK-Patienten und CJK-Verdachtsfällen“ (Bundesgesundheitsblatt 7/98, S. 279–285) erarbeitet hat. Der aktuelle Stand der Empfehlungen kann unter http://www.rki.de abgerufen werden.
Fallbeispiel
Die Freunde des 70-jährigen Patienten bemerkten im Juni des Erkrankungsjahres, dass er zunehmend ruhiger wurde, gewöhnlich war er ein redseliger Mensch. Es trat eine leichte Vergesslichkeit hinzu. Im Juli war seine körperliche Belastbarkeit eingeschränkt und seine Sprache wurde undeutlich. Er konnte Gesprächen nicht mehr wie gewohnt folgen. Hinzu kamen aggressive Ausbrüche. Im August waren seine Gedächtnisstörungen sehr ausgeprägt. Er wurde gangunsicher und hatte Koordinationsstörungen; während der Autofahrt kam es zu ruckartigen unwillkürlichen Lenkbewegungen. Im September berichtete er über optische Halluzinationen. Er wurde zunächst beim Augenarzt vorstellig. Dieser stellte ein eingeschränktes Gesichtsfeld fest. Erst Mitte September wurde er in einer neurologischen Praxis vorstellig, dort wurde ein unauffälliges EEG abgeleitet und eine regelrechte Computertomografie des Kopfes befundet. Zu diesem Zeitpunkt hatte der Patient Einschlafstörungen, ausgeprägte Gedächtnisstörungen, apraktische Störungen, Myoklonien und zeigte stereotypes Nesteln. Der behandelnde Neurologe äußerte zunächst den Verdacht auf eine vaskuläre Demenz.
Im Oktober wurde der Patient in einer neurologischen Klinik stationär aufgenommen. Zu diesem Zeitpunkt war er zur Person orientiert, wobei er zur Zeit und Ort desorientiert war. Der Sprachfluss war ungebremst, es fehlte jedoch der sinnvolle Zusammenhang. Er wurde als agitiert und enthemmt beschrieben. Er hatte einen allgemein gesteigerten Muskeltonus und armbetonte Myoklonien und war nicht mehr steh- und gehfähig. Am Aufnahmetag wurde ein weiteres EEG abgeleitet: Es zeigten sich eine schwere Allgemeinveränderung und generalisierte triphasische Komplexe. Die zu diesem Zeitpunkt durchgeführte Lumbalpunktion zeigte in der Routinediagnostik keine Veränderungen. Sein Zustand verschlechterte sich innerhalb einer Woche rapide, eine Woche später war der Patient akinetisch-mutistisch. Auf Berührung und laute Geräusche reagierte er mit Myoklonien („startle response“). Im weiteren Verlauf nahm er keinen Kontakt mehr zur Umwelt auf und öffnete nur noch selten seine Augen. Er entwickelte Schluckbeschwerden. Schließlich verstarb der Patient an Herz-Kreislauf-Versagen bei Verdacht auf eine Pneumonie Anfang November nach einem Krankheitsverlauf von 6 Monaten. Es erfolgte eine Autopsie. Histologisch ließ sich eine geringe bis mäßige spongiforme Veränderung im Bereich des Neuropils erkennen. Es war ein ausgeprägter Nervenzellverlust zu sehen, während nur eine geringe bis mäßige Gliose bestand. Auffallend war eine ausgeprägte Gliose okzipital. Immunhistochemisch wurden diffuse feingranuläre Prionproteinablagerungen im zerebralen Neokortex und im Kleinhirn Prionproteinablagerungen in der Körnerschicht und im Stratum molekulare detektiert.

Andere Prionerkrankungen

Neben der sporadischen CJK, die scheinbar spontan entsteht, sind weitere Erkrankungsformen beim Menschen bekannt. Sie können erworben (wie die iatrogene CJK, Kuru oder die einzige nachgewiesene Zoonose, die Variante der CJK) oder genetisch bedingt sein (Gerstmann-Sträussler-Scheinker-Syndrom [GSS], letale familiäre Insomnie, [„fatal familial insomnia“, FFI] oder genetische CJK, vgl. Übersicht unter Abschn. 1).

iCJK

Die iatrogene CJK wird akzidentell durch direkte Exposition mit dem infektiösen Agens verursacht, d. h. durch kontaminierte Gewebe, die mit dem ZNS in Verbindung standen (Will 2003). Dazu gehören iatrogene Erkrankungen durch Dura-mater-Plastik, Wachstumshormone und Gonadotropine und Cornea-Transplantate. Es existieren vereinzelte Berichte von Übertragung über neurochirurgische Instrumente.

vCJK

Seit der Erstbeschreibung wurden weltweit bislang rund 200 vCJK-Patienten registriert, die meisten davon in Großbritannien, gefolgt von Frankreich, aber vereinzelt auch in Irland, Italien, Portugal, Spanien, den Niederlanden, den USA, Kanada, Saudi-Arabien und Japan (http://www.cjd.ed.ac.uk, Stand: 13.09.2017). In Deutschland wurde die Erkrankung bis heute nicht beobachtet (Heinemann et al. 2007b, http://www.cjd-goettingen.de, Stand: 13.09.2017).
vCJK kann im Gegensatz zu anderen CJK-Formen durch Blut übertragen werden: Seit 2003 wurden 3 vCJK-Patienten und ein weiterer subklinischer Fall beschrieben, die wahrscheinlich über Transfusionen von Blutprodukten subklinischer vCJK-Spender infiziert wurden (Llewelyn et al. 2004; Peden et al. 2004; Wroe et al. 2006). Ein besonderes Problem dabei ist, dass die Blutspender offensichtlich bereits einige Jahre vor Ausbruch der Erkrankung, also in einer komplett asymptomatischen Phase, den Erreger in sich trugen. Bei der Variante der Creutzfeldt-Jakob-Krankheit (vCJK) kann das pathologische Prionprotein in lymphatischen Geweben nachgewiesen werden (Hill et al. 1997).
Die diagnostischen Kriterien der vCJK zeigt die folgende Übersicht.
Diagnostische Kriterien der neuen Variante der CJK (Nach Heath et al. 2010)
I
a) fortschreitende neuropsychiatriscne Erkrankung
b) Krankheitsdauer >6 Monate
c) Routineuntersuchungen weisen auf keine alternative Diagnose hin
d) kein Hinweis auf mögliche iatrogene Ursache
e) kein Hinweis auf familiäre Prionerkrankung
II
a) psychiatrische Symptome früh im Verlauf*
b) persistierende schmerzhafte Dysästhesien
c) Ataxie
d) Myoklonien oder choreatiforme Bewegungen oder Dystonie
III
a) keine periodischen scharfen Wellen im EEG bzw. kein EEG
b) Signalanhebungen im posterioren Thalamus („pulvinar sign“) im MRT
IV
a) Tonsillenbiopsie positly**
Sicher:
1 a) und neuropathologische Bestätigung einer vCJK
Wahrscheinlich:
1 und 4/5 von II und III a) und III b)
Oder 1 und IV a)
Möglich:
1 und 4/5 von 11 und III a)
*Depression, Angst, Apathie, Rückzug, Wahn
**Die Tonsillenbiopsie wird nicht routinemäßig empfohlen, auch nicht in fällen mlt CJK-typischem EEG, aber sie mag hilfreich sein in Verdachtsfällen mit klinischen Symptomen, die mit CJK vereinbar sind, ohne dass im MRT etn bilaterales „pulvinar sign“ zu sehen ist.

gCJK und andere genetische Prionerkrankungen

Genetische Prionerkrankungen werden durch verschiedene Mutationen im Prionproteingen (PRNP) verursacht (mehr als 20 bekannt) und autosomal-dominant vererbt. Die genetischen TSE machen, je nach Land, einen Anteil von 1 % in der Schweiz bis 70 % in der Slowakei aus (Kovács et al. 2005; Ladogana et al. 2005). Es finden sich pathogene Mutationen in dem für das Prionprotein kodierenden Gen (PRNP), die phänotypisch zu gCJK, FFI oder GSS führen (Tab. 2). Es wird angenommen, dass aufgrund der Mutation im kodierenden Gen ein instabiles Prionprotein PrP gebildet wird, welches eine erhöhte Anfälligkeit zur spontanen Umfaltung zu PrPSc aufweist (Windl et al. 1999). Die genetischen Prionerkrankungen weisen eine verhältnismäßig große Heterogenität hinsichtlich des Krankheitsverlaufs und des Erkrankungsalters auf. Während z. B. eine auf einer E200K-Mutation basierende gCJK im Verlauf einer sporadischen Form ähnelt, werden beim GSS eine deutlich längere Überlebenszeit und eine abweichende klinische Präsentation beobachtet. Die häufigsten Mutationen betreffen das Codon 102 (Prolin zu Leucin, dies ist die wichtigste Mutation, die zum GSS führt), das Codon 178 (in Verbindung mit Methionin am Codon 129 des mutierten Allels führt die Mutation zu FFI, gleichzeitig die häufigste genetische Prionerkrankung in Deutschland (Krasnianski et al. 2009)) und das Codon 200, die häufigste genetische CJK-Variante mit einem Cluster in der Slovakei, Lybien und Israel.
Tab. 2
Abweichungen in der kodierenden Region des humanen Proteingens. (Aus Kovács et al. 2002)
Polymorphismus
Mutation
Stumm
Einfluss
Punktmutation
 
Insertionmutation
P68P
M129V
P102L
T188A
24bp
A117A
N171S?
P105L
T188K
48bp
G124G
E219K?
A117V
E196K
96bp
V161V
24bp deletion?
G131V
F198S
120bp
N173N
 
I138M
E200K
144bp
H177H
 
G142S
D202N
168bp
T188T
 
Y145s
V203I
192bp
D202D
 
Q160s
R208H
216bp
Q212Q
 
D178N-129V
V210I
 
R228R
 
D178N-129M
E211Q
 
S230S
 
V180I
Q212P
 
  
V180I+M232R
Q217R
 
  
T183A
M232R
 
  
H187R
M232T
 
  
T188R
P238S
 
Fett: CJK-Phänotyp; unterstrichen: GSS; kursiv: FFI. Andere sind zurzeit nicht kategorisiert. Literatur: Kovács et al. 2000
Therapie der CJK
Derzeitig existiert für die Creutzfeldt-Jakob-Krankheit keine effektive Behandlung. Allerdings wurden in den vergangenen Jahren mehrere Verbindungen identifiziert, die in den Prionreplikationszyklus eingreifen (Zerr 2009). Die erste Verbindung dieser Art war das Kongorot, für welches Anfang der 1990er-Jahre nachgewiesen konnte, dass es in vitro die Prionvermehrung zu antagonisieren vermag, wegen der hohen Toxizität der Substanz verbietet sich jedoch die Anwendung beim Menschen. Darauf folgend wurden andere Substanzen, wie z. B. sulfatierte Polyanionen wie Pentosan-Polysulfat, Polyen-Antibiotika, Tetrapyrrole, verzweigte Polyamine, Anthrazykline und trizyklische Derivate wie Quinacrin (Barret et al. 2003) als Therapeutika im Tier- oder Zellmodell getestet (Trevitt und Collinge 2006). Jedoch ist der Nutzen dieser Verbindungen beim Menschen wegen geringer ZNS-Gängigkeit oder Toxizität begrenzt (Ludewigs et al. 2007).
Quinacrin und Flupirtin, die unter anderen Indikationen bereits im klinischen Gebrauch waren, das Erstere als Malariatherapeutikum, das Letztere als Nicht-Opioid-Analgetikum, zeigten keine Wirkung auf die Überlebenszeit. Lediglich für Flupirtin konnte eine Verzögerung des kognitiven Abbaus gegenüber der Kontrollgruppe nachgewiesen werden (Otto et al. 2004). Pentosan-Polysulfat wurde bei einzelnen Patienten in Großbritannien eingesetzt. Berichten zufolge soll es den Progress der Krankheit verlangsamen, muss aber kontinuierlich per infusionem intrathekal appliziert werden, mit entsprechenden Risiken und Komplikationen (Ludewigs et al. 2007).
Doxycyclin bei CJK
Einige tetrazyklische Verbindungen wie Iododoxorubicin und Tetrazykline sind in der Lage, mit PrPSc in vitro zu interagieren, die Infektiosität zu senken und das Überleben von prioninfizierten Tieren zu verlängern (De Luigi et al. 2008; Forloni et al. 2002; Tagliavini et al. 2000). Die Antiprionwirkung wurde in randomisierten placebokontrollierten Doppelblindstudien geprüft. Die Studie in Italien und Frankreich fand keine Verbesserung der Überlebenszeit, allerdings wurden Patienten in späten Krankheitsstadien eingeschlossen (Haik et al. 2014). Eine offene Beobachtungsstudie in Kombination mit einer Kontrollstudie aus Deutschland fand eine Verbesserung der Überlebenszeit, wenn die Medikation früh begonnen wurde (Varges et al. 2016).

Facharztfragen

1.
Es werden sporadische, genetische und erworbene Formen der Creutzfeldt-Jakob-Krankheit unterschieden. Wie werden genetische Formen der Prionerkrankungen verursacht?
 
2.
Die iatrogene CJK wurde akzidentell durch direkte Exposition mit dem infektiösen Agens verursacht. Welche Übertragungswege sind bekannt?
 
3.
Die phänotypische Heterogenität der sporadischen CJK beruht auf den Eigenschaften des PrPsc und auf dem genetischen Hintergrund es Erkrankten. Wie wirken sich diese auf die klinische und pathologische Heterogenität aus?
 
4.
Welche bildmorphologischen Veränderungen kommen bei CJK vor?
 
Literatur
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