Alzheimer-Demenz und andere degenerative Demenzen

Das Demenzsyndrom bedeutet einen deutlichen Verlust neuropsychologischer Leistungen von solcher Schwere, dass der Alltag nicht mehr wie gewohnt bewältigt werden kann. Im Gegensatz zu angeborenen oder früh erworbenen Minderbegabungen stellt die Demenz einen Verlust des vorher vorhandenen Leistungsvermögens dar. Der Begriff „Demenz“ bedeutet nicht automatisch eine irreversible Störung, da demenzielle Syndrome im Rahmen behandelbarer Grunderkrankungen rückläufig sein können.

Die folgenden 4 Kriterien werden von der ICD-10 zur Diagnose einer Demenz gefordert:

Von demenziellen Erkrankungen sind ca. 9 % der über 65-jährigen Menschen in Deutschland betroffen. Die Wahrscheinlichkeit, zeitlebens eine Demenz zu entwickeln, ist indessen wesentlich höher. Bei der augenblicklichen Lebenserwartung stirbt etwa ein Drittel der älteren Menschen im Zustand einer Demenz. Bei mehr als der Hälfte der Krankheitsfälle werden Alzheimer-Veränderungen als hauptursächlich angesehen.

Das Risiko, an einer AD zu erkranken, ist deutlich alterskorreliert (Tab. 1). In Europa sind nur 0,035 % aller 45- bis 64-Jährigen, aber mehr als 20 % aller über 90-Jährigen von einer AD betroffen.

Eine positive Familienanamnese ist nach dem Alter der wichtigste Risikofaktor für die AD. Genetische Untersuchungen haben dabei wesentlich zum heutigen Verständnis der Pathogenese beigetragen. Die AD ist jedoch genetisch komplex und heterogen und folgt einer altersabhängigen Dichotomie mit einer seltenen familiären Form mit frühem Beginn und einer häufigen sporadischen Form mit spätem Beginn. Die familiäre Form der AD betrifft unter 1 % der Patienten, folgt einem autosominal-dominanten Vererbungsmuster und zeigt einen Symptombeginn meist vor dem 65. Lebensjahr. Bisher wurden mehr als 160 Mutationen in drei Genen beschrieben, die zu der familiären Form der AD führen. Obwohl diese Mutationen drei verschiedene Gene auf drei unterschiedlichen Chromosomen betreffen, führen sie alle zu einer Überproduktion von Amyloid-β (Aβ) –dabei v. a. zu pathologisch erhöhten Spiegeln der 42 Aminosäuren langen Spezies (Aβ42) – und damit zu Nervenzelluntergang und Demenz. Das am häufigsten von Mutationen betroffene Gen Presenilin 1 (PSEN1) auf Chromosom 14 (Sherrington et al. 1995) ist für die Mehrzahl der Erkrankungen vor dem 50. Lebensjahr verantwortlich. Weiterhin sind Mutationen auf den Genen des Aβ-Vorläuferproteins (Amyloid precursor protein, APP) auf Chromosom 21 (Goate et al. 1991) und Presenilin 2 (PSEN2) auf Chromosom 1 (Levy-Lahad et al. 1995) für die frühe familiäre Form verantwortlich. APP ist das Substrat der Aβ-Produktion, wobei PSEN1 und PSEN2 eine wichtige Rolle bei der Aβ-Freisetzung durch den γ-Sekretase-Komplex spielen (Tab. 2).

Im Gegensatz zur frühen familiären Form ist die späte sporadische Form der AD durch einen Symptombeginn nach dem 65. Lebensjahr gekennzeichnet. In den vergangenen Jahren wurden mehrere Risikogene identifiziert, von denen eines hervorzuheben ist aufgrund des deutlichen stärkeren Effektes auf das individuelle Demenzrisiko. Das ɛ4-Allel des Apolipoprotein-E(APOE)-Gens auf Chromosom 19 wurde konsistent mit Odds-Ratios von ungefähr 3 für heterozygote und über 10 für homozygote Allelträger in Verbindung gebracht (Corder et al. 1993). Im Kontrast zu den drei bekannten autosomal-dominant vererbten Risikogenen ist das APOEɛ4-Allel jedoch weder notwendig noch ausreichend, um zu einer AD zu führen. Es ist vielmehr abhängig von der Gendosis mit einem früheren Erkrankungsalter assoziiert. Trotz seiner seit Langem bekannten, starken genetischen Assoziation ist der Wirkmechanismus von APOEɛ4 im Rahmen der AD noch nicht umfassend geklärt. Wahrscheinlich entfaltet es seinen pathologischen Einfluss über die Aβ-Aggregation/-Clearance und/oder die Cholesterinhomöostase.

In neueren genomweiten Assoziationsstudien wurden neben APOE mittlerweile über 30 weitere Gene identifiziert, die einen signifikanten Zusammenhang mit der AD aufweisen. Etliche dieser Gene, wie z. B. CLU, PICALM und CR1 (Harold et al. 2009; Lambert et al. 2009) kodieren wahrscheinlich jeweils Proteine, die für die Aβ-Clearance aus dem Gehirn wichtig sind. Eine veränderte Proteinstruktur führt damit zu einer erhöhten zerebralen Aβ-Konzentration, die wiederum zu neuronaler Schädigung und Demenz führt. Es gibt jedoch auch Zusammenhänge mit anderen Mechanismen, wie der Apoptose und dem Immunsystem. Weitere Studien sind jedoch nötig, um diese Ergebnisse zu replizieren und ihre tatsächliche Relevanz für die Pathogenese der AD nachzuweisen.

Neuropathologisch ist die Alzheimer-Krankheit vornehmlich durch die extrazelluläre Ablagerung von Aβ und die intrazelluläre Anhäufung von Tau-Protein gekennzeichnet. Gemäß der sog. Amyloidkaskade wird Aβ aus einem längeren Transmembranvorläuferprotein abgespalten, das sowohl in neuronalen als auch nichtneuronalen Zellen vorkommt. Bei dieser Spaltung entstehen unterschiedlich lange Proteinfragmente, unter denen die 42 Nukleinsäuren lange Spezies am stärksten oligomerisiert und längere unlösliche längere Fibrillen bildet (Haass und Selkoe 1993). Aβ-Fibrillen sind Hauptbestandteil der typischen Alzheimer-Plaques. Diese Plaques finden sich bevorzugt in der grauen Substanz und weniger stark ausgeprägt auch in der angrenzenden weißen Substanz. Im Verlauf der Erkrankung kommt es zu einer fortschreitenden Anreicherung von Aβ, die einem bestimmten Muster folgt. Die Ablagerung von Aβ in Plaques beginnt im Neokortex und breitet sich von dort aus in andere Hirngebiete aus, wobei einige Strukturen wie beispielsweise das Cerebellum weitestgehend ausgespart bleiben (Thal et al. 2006). Mittlerweile häufen sich aber auch Studien, die darauf hindeuten, dass weniger die Aβ-Plaques als vielmehr die löslichen Aβ-Oligomere verantwortlich für die Neurodegeneration im Rahmen der Alzheimer-Krankheit sind. Lösliche Aβ-Oligomere finden sich in erhöhten Konzentrationen sowohl in den Gehirnen als auch im Liquor von Patienten mit AD. Sie binden dabei direkt an synaptische Endigungen, führen sowohl zu morphologischen als auch funktionellen synaptischen Einschränkungen und sind auch in Abwesenheit von Aβ-Plaques mit Gedächtnisdefiziten assoziiert (Haass und Selkoe 2007). Außerdem scheint ein direkter Zusammenhang zwischen löslichem Aβ und dem zweiten neuropathologischen Charakteristikum der Alzheimer-Krankheit, nämlichen den Tau-Protein-Fibrillen zu bestehen. Tau ist ein mikrotubuliassoziiertes Protein und damit ein integraler Bestandteil des Zytoskeletts. Unter anderem führen die löslichen Aβ-Oligomere zu einer Hyperphospholyrierung von Tau und damit einer Destabilisierung von mikrotubuliassoziierten neuronalen Transportvorgängen. Da zellulärer Transport zu den Synapsen entscheidend für die Funktion der Synapsen ist, führt Tau-Pathologie zu synaptischer Dysfunktion und Zelltod. Im Gegensatz zur Aβ-Plaquepathologie findet sich pathologisch verändertes Tau-Protein zu Beginn der Alzheimer-Krankheit v. a. im entorhinalen Kortex, von wo es sich über das limbische System bis in den Neokortex ausbreitet (Braak und Braak 1997). Das Ausmaß der Tau-Pathologie korreliert dabei stärker mit der kognitiven Einschränkung im Rahmen der AD als die Plaquepathologie.

Die Alzheimer-Demenz wurde bis vor einigen Jahren durch den Ausschluss anderer Erkrankungen diagnostiziert. Bestätigt oder widerlegt wurde die klinische Verdachtsdiagnose erst durch den Autopsiebefund. Aus heutiger Sicht müssen die Hirnveränderungen (= Alzheimer-Krankheit, „Alzheimer’s Disease“) klar von den klinischen Folgen („leichte kognitive Beeinträchtigung durch die Alzheimer-Krankheit“ und „Demenz durch die Alzheimer-Krankheit“) differenziert werden McKhann et al. 2011). Das erste Stadium der Alzheimer-Krankheit ist durch die zerebrale Amyloidpathologie gekennzeichnet, und diese kann entweder durch das Amyloid-Imaging oder durch eine Liquoruntersuchung (verminderte Amyloidk-Konzentration) nachgewiesen werden. Danach folgt das Stadium der Neurodegeneration (Nachweis durch Tau-Anstieg im Liquor). Nach diesen ersten beiden Phasen der Alzheimer-Krankheit folgt das symptomatische Stadium mit zunächst leichten kognitiven Störungen und dann einer Demenz.

Bei der AD treten die kognitiven Störungen meist schleichend auf. Alle Teilleistungsbereiche können betroffen sein, wobei die Merkfähigkeit meist früh beeinträchtigt ist. Andere Teilleistungsbereiche (Orientierung, Praxis, Wortfindung, Schreiben, Rechnen) sind in unterschiedlichem Ausmaß mitbetroffen. Amnestische, apraktische, agnostische und aphasische Störungen können zunächst allein und dann in unterschiedlicher Kombination auftreten. Die kognitiven Defizite nehmen meist gleichförmig zu, längere Plateauphasen sind möglich. Eine stark fluktuierende kognitive Symptomatik spricht gegen eine AD (und für einen Normaldruckhydrozephalus, eine Demenz mit Lewy-Körperchen oder Verwirrtheitszustände anderer Genese). Oft werden bereits vor den kognitiven Defiziten fremdanamnestisch diskrete Verhaltensänderungen zu Beginn der AD in Form von nachlassender allgemeiner Aktivität, sozialem Rückzug sowie verminderter Sorgfalt berichtet.

Besonders in der frühen Phase einer AD kann sich die Differenzialdiagnose zu einer Depression schwierig gestalten, da kognitive Defizite im Rahmen einer sog. Pseudodemenz auch bei einer Depression auftreten können.

Der neurologische Status der meisten Patienten mit AD ist bei Beginn der Erkrankung unauffällig. Gesteigerte Muskeleigenreflexe können die ersten motorischen Symptome darstellen; zusätzlich können eine Bradykinese und ein erhöhter Muskeltonus auftreten. Myoklonien sowie gelegentlich Krampfanfälle finden sich bei jedem 5.–10. Betroffenen im Verlauf. Die Hälfte aller Patienten ist 6 Jahre nach Krankheitsbeginn von einer Inkontinenz betroffen.

Etwa zwei Drittel der Patienten entwickeln im Lauf der Erkrankung neben den kognitiven Defiziten andere psychopathologische Symptome. Diese Störungen des Erlebens und Verhaltens werden gelegentlich als „nichtkognitive“ Symptome oder BPSD („behavioural and psychological symptoms of dementia“) bezeichnet. Depressive Verstimmungen finden sich oft zu Beginn der Erkrankung. Die Angaben zur Häufigkeit von Apathie, Angst, Agitation, Störungen des Schlaf-Wach-Rhythmus, visuellen Halluzinationen und flüchtigen Wahnideen sind so unterschiedlich, dass sie in einem Lehrbuch nichts verloren haben. Es ist wichtig zu wissen, dass

Der klinische Verlauf der AD beträgt im Mittel ca. 8 Jahre (Spannweite 2–15 Jahre). Während der ersten 2 Jahre kann das Fortschreiten sehr gering sein, sodass die Symptomatik stabil wirkt. Die kognitive Leistungsabnahme schlägt sich im Mini-Mental-Status-Test (MMST) mit einer Abnahme von 0 bis 5 Punkten/Jahr in der Frühphase (MMST 20–25) und 2,5 bis 10 Punkten/Jahr in der mittleren Phase (MMST 10–20) nieder. Ein präseniler (vor dem 65. Lebensjahr) oder seniler (nach dem 65. Lebensjahr) Krankheitsbeginn hat keinen wesentlichen Einfluss auf den Krankheitsverlauf.

Die Diagnose der AD beruht nach ICD-10 zunächst auf dem Nachweis eines Demenzsyndroms (Gedächtnisstörung, mindestens eine weitere kognitive Leistungsstörung, alltagsrelevante Einschränkung) sowie einer umfangreichen Ausschlussdiagnostik. Bei der AD findet sich neben der Merkfähigkeitsstörung meist eine Orientierungsstörung oder Apraxie. Eine Beeinträchtigung der sozialen Aktivität besteht zumeist in der Unfähigkeit, die bisherige Berufstätigkeit, die Haushaltsführung oder Hobbys aufrechtzuerhalten.

In der Eigen- und Fremdanamnese soll u. a. nach Schädel-Hirn-Traumen, Vollnarkosen, Hinweisen auf endokrinologische Erkrankungen (Diabetes mellitus, Hypothyreose), Hypertonie, akuten oder chronischen Entzündungen, neurologischen Vorerkrankungen oder transitorischen neurologischen Ausfällen gefragt werden. Der Verlauf der Symptomatik (abrupter oder allmählicher Beginn, gleichmäßig progredienter oder fluktuierender Verlauf) sollte (fremd-)anamnestisch eindeutig geklärt werden.

Ein langjähriger Hypertonus, eine arterielle Verschlusskrankheit, eine koronare Herzerkrankung oder ein langjähriger Diabetes mellitus können für eine vaskuläre bzw. mikroangiopathisch bedingte Demenz sprechen. Leber- oder Niereninsuffizienzen sowie Malabsorptionssyndrome kommen als Ursache einer demenziellen Symptomatik in Frage. Hinweise auf eine Vaskulitis (Kopfschmerzen, Krampfanfälle, klinische Zeichen, BSG-Erhöhung) dürfen nicht übersehen werden.

Fokale neurologische Ausfälle sprechen eher für eine vaskuläre Demenz vom seltenen „Multiinfarkttyp“. Umschriebene neuropsychologische Defizite (Beispiel: sensorische Aphasie) und sensorische Probleme (Schwerhörigkeit, Sehstörung) dürfen nicht als Ausdruck einer degenerativen Demenz verkannt werden. Primitivreflexe (Palmomentalreflex, Schnauzreflex, Greifreflex) können im weiteren Verlauf einer AD auftreten.

Die Beginn der klinischen Symptomatik soll durch standardisierte neuropsychologische Testverfahren erfasst werden. Während des Tests sollte der Patient bezüglich Anstrengungsbereitschaft, Auffassungsgabe, Bearbeitungstempo und Perseverationstendenzen beobachtet werden. Er muss genügend Zeit zur Aufgabenlösung erhalten. Unter Zeitdruck sinken die Leistungen der meisten Probanden.

Als Kurztest bietet sich der MMST an. Für eine Untersuchung mit dem MMST werden ca. 10 Minuten benötigt. Zur Einschätzung des globalen Schweregrades kann die Global Deterioration Scale (GDS), eine Fremdbeurteilungsskala, verwendet werden. Große praktische Bedeutung hat eine beschreibende Erfassung der alltagspraktischen Fähigkeiten, da diese die Notwendigkeit pflegerischer Unterstützung bestimmt. Kognitive Tests können ein verzerrtes Bild bezüglich der Unterstützungsnotwendigkeit geben, da diese zwar sensibel für mnestische und verbale Störungen sind, die Alltagsfähigkeiten aber auf einem komplexen Zusammenwirken verschiedenster Teilleistungsbereiche, insbesondere auch der Praxie, beruhen. Eine Einschätzung kann über das Ausfüllen der NOSGER (Nurse Observation Scale for Geriatric Patients) durch einen mit dem Patienten zusammenlebenden Angehörigen erfolgen.

Bei jedem Patienten sollte im Rahmen der Demenzdiagnostik ein Laborroutineprogramm durchgeführt werden, um möglicherweise kausal behandelbare (Teil-)Ursachen der Symptomatik zu finden. Im Rahmen der Basisdiagnostik werden folgende Serum- bzw. Plasmauntersuchungen empfohlen: Blutbild, Elektrolyte (Na, K, Ca), Nüchternblutzucker, thyreoidstimulierendes Hormon (TSH), Blutsenkung (BSG) oder C-reaktives Protein (CRP), Glutamat-Oxalacetat-Transaminase (GOT), γ-Glutamyl-Transferase (γ-GT), Kreatinin, Harnstoff, Vitamin B₁₂. Daneben können zahlreiche andere Erkrankungen zu kognitiven Defiziten und Demenz führen. Bei klinischem Verdacht oder klinisch unklaren Fällen sollte daher die Bestimmung folgender zusätzlicher Parameter erwogen werden: Differenzialblutbild, Blutgasanalyse (BGA), Phosphat, Hämoglobin A_1c (HbA_1c), Homocystein, freies Triiodthyronin 3 (fT₃), freies Thyroxin (fT₄), Schilddrüsenantikörper, Kortisol, Parathormon, Coeruloplasmin, Vitamin B₆, Lues, Borrelien, Blei (Pb), Quecksilber (Hg), Kupfer (Cu), HIV, Drogenscreening, Urinteststreifen, Folsäure (DGPPN und DGN 2016).

Eine genetische Diagnostik sollte nur bei Verdacht auf Mutationen in den drei bekannten autosomal-dominant vererbten Genen PSEN1, PSEN2 und APP erfolgen. Obwohl das APOEɛ4-Allel ein Risikofaktor für die AD ist, ist eine Genotypisierung mangels ausreichend Sensitivität und Spezifität nicht für diagnostische Zwecke geeignet. Weiterhin sollte eine APOE-Genotypisierung auch bei asymptomatischen Menschen mit positiver Familienanamnese mangels ausreichendem prädiktiven Wert für die Entwicklung einer Demenz nur auf ausdrücklichen Wunsch erfolgen.

Sie dient einerseits im Rahmen der Ausschlussdiagnostik dazu, bei klinischem Verdacht beispielsweise entzündliche ZNS-Erkrankungen auszuschließen. Dabei sollten folgende Parameter bestimmt werden: Zellzahl, Gesamtprotein, Laktatkonzentration, Glukosekonzentration, Albuminquotient, intrathekale IgG-Synthese und oligoklonale Banden. Neben dieser Ausschlussdiagnostik können im Liquor aber auch Korrelate der typischen neuropathologischen Veränderungen im Rahmen der Alzheimer-Krankheit gemessen werden.

Bei AD findet sich im EEG häufig eine unspezifische Verlangsamung des Grundrhythmus. Diese Verlangsamung ist jedoch nicht spezifisch für die AD, da sie auch bei kognitiv gesunden Menschen und anderen Demenzformen auftritt. Bei einer hohen Variabilität der diagnostischen Güte über viele Studien hinweg kann ein Routineeinsatz im Rahmen der Demenzdiagnostik daher nicht empfohlen werden. In der Praxis spielt das EEG aber weiterhin eine wichtige Rolle bei differenzialdiagnostischem Verdacht auf ein Anfallsleiden (Spitzen, steile Abläufe?), einen Verwirrtheitszustand (Allgemeinveränderung, triphasische Wellen?), eine Creutzfeldt-Jakob-Krankheit (häufig periodische, generalisierte triphasische Wellen) und eine frontotemporale Demenz (häufig auffallend regelmäßiges α-EEG).

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Der Bildgebung kommt im Rahmen der Demenzdiagnostik zusätzlich eine entscheidende Rolle beim Ausschluss potenziell behandelbarer Ursachen zu (Tab. 3). Wegen der höheren Sensitivität und der mangelnden Strahlenbelastung sollte die MRT der CT vorgezogen werden. Beide Untersuchungen erfolgen üblicherweise in dieser Indikation ohne Kontrastmittel. Falls kein MRT zur Verfügung steht oder bei Vorliegen von Kontraindikationen, sollte eine CT durchgeführt werden. Diese ist meist ausreichend für den Nachweis oder Ausschluss von Raumforderungen, eines subduralen Hämatoms, vaskulärer Läsionen, einer subkortikalen arteriosklerotischen Enzephalopathie oder eines Hydrozephalus (DGPPN und DGN 2009).

Tab. 3

Morphologische und funktionelle Bildgebung bei Demenzen

CT	Mindestanforderung zum Ausschluss einer zerebralen Raumforderung, Erkennung vaskulär bedingter Läsionen
MRT	Sensibler als ein CT bei der Erkennung von Marklagerveränderungen sowie von kleinen, strategisch relevanten Infarkten, v. a. im Thalamus
SPECT	Typische Änderungen der zerebralen Durchblutung bei vaskulären, Frontallappen- oder Alzheimer-Demenzen
PET	Bereits im Frühstadium typische Befunde bei AD, als alleiniger Befund nicht beweisend für eine AD

Neben dieser Ausschlussdiagnostik lassen sich in der strukturellen zerebralen Bildgebung auch positive Hinweise auf das Vorliegen einer Alzheimer-Krankheit finden. Die Atrophie betrifft schon in frühen Stadien v. a. den medialen Temporallappen mit Hippocampus und Gyrus parahippocampalis (Barnes et al. 2009). Es existieren jedoch keine allgemeingültigen Normwerte für die klinische Beurteilung des Atrophiegrades (Abb. 1 und 2). Ein fehlender Hinweis in der visuellen Bewertung der MRT auf Atrophie schließt auch die Diagnose einer neurodegenerativen Erkrankung nicht aus.

Funktionelle Messungen der Glukoseutilisation mittels ¹⁸F-Fluordeoxyglukose-PET (¹⁸F-FDG-PET) oder der zerebralen Perfusion mittels ^99mTc-Hexamethyl-Propylen-Amin-Oxin-Einzelphotonenemissionstomografie (^99mTc-HMPAO-SPECT) können bei klinisch unklaren oder untypischen Fällen wichtige zusätzliche diagnostische Informationen liefern und zur ätiologischen Einordnung beitragen. Eine sichere Diagnose allein aufgrund des Befundes in der funktionellen Bildgebung ist jedoch ebenfalls nicht möglich. Aufgrund der hohen Kosten dieser Verfahren werden sie nicht für die Routinediagnostik empfohlen. Typischerweise findet sich bei Patienten mit Alzheimer-Krankheit bereits im Prädemenzstadium ein Hypometabolismus/eine Hypoperfusion im mediotemporalen Kortex und im posterioren zingulären Kortex (Abb. 3). Dieses typische Muster ist außerdem ein Prädiktor für eine spätere Demenz. Bei Patienten mit klinisch manifester AD zeigt sich zusätzlich typischerweise ein auffälliger Befund im temporoparietalen Kortex, aber auch im präfrontalen Kortex. Der primäre visuelle Kortex und das Cerebellum bleiben meist bis ins weit fortgeschrittene Stadium der Erkrankung frei von hirnfunktionellen Defiziten.

Die Diagnose der Alzheimer-Krankheit ist durch den Nachweis entsprechender Liquorveränderungen oder durch ein positives Amyloid-PET zweifelsfrei zu führen. Dennoch lohnt es sich, auch bei dem definitiven Nachweis der Alzheimer-Krankheit zusätzliche Faktoren zu berücksichtigen, die zum Bild der Demenz beitragen und potenziell behandlungsbedürftig sein können. (Tab. 4).

Während bei jüngeren Depressiven Klagen über Konzentrations- und Merkfähigkeitsstörungen kaum zu dem Verdacht auf eine AD führen, ist dies bei älteren Patienten angesichts der altersabhängigen Demenzprävalenz und einer etwas veränderten Symptomatik der Depression oft der Fall. Die Differenzialdiagnose ist schwierig, da im Rahmen einer Depression die kognitive Leistungsfähigkeit tatsächlich eingeschränkt sein kann. Depressive Patienten schneiden gerade bei psychometrischen Tests oft schlecht ab, genau wie sie vorher bereits gesagt hatten („ich kann das nicht“). Andererseits sind depressive Symptome zu Beginn einer AD durchaus häufig. Depressive Patienten stellen ihre kognitiven Defizite oft von sich aus in den Vordergrund und können den situativen Kontext, in dem die Fehlleistungen auftreten, meist sehr gut und detailliert beschreiben. Demgegenüber neigen Patienten mit einer beginnenden AD eher zur Dissimulation und berichten meist von undifferenzierten Gedächtnisschwierigkeiten. In der Fremdanamnese erscheinen kognitive Defizite bei AD-Patienten meistens deutlicher als in der Eigenanamnese; bei Depressiven ist dies eher umgekehrt. Eine stationäre Beobachtung bezüglich der alltagspraktischen Fähigkeiten kann hier hilfreich sein. Im Zweifelsfall sollte ein medikamentöser Therapieversuch mit einer konsequenten, ausreichend dosierten und lange genug durchgeführten antidepressiven Medikation durchgeführt werden. Bei einer Stimmungsbesserung unter erfolgreicher antidepressiver Pharmakotherapie bildet sich auch die kognitive Symptomatik einer depressiven „Pseudodemenz“ zurück (Tab. 5).

Vaskuläre Demenzen gelten immer noch als zweithäufigste Demenzform dar und werden in Kap. „Vaskulär bedingte Demenz“ beschrieben. Sachgerecht wäre es, die vaskulären Hirnveränderungen – v. a. im Bereich des Marklagers – als zweithäufigste Demenzursachen aufzufassen.

Neben der AD repräsentieren die frontotemporalen Lobäratrophien eine weitere Form von neurodegenerativen kortikalen Demenzen. Drei Prototypen werden unterschieden: Frontotemporale Demenz (FTD, Morbus Pick), langsam progrediente Aphasie („slowly progressive aphasia“, SPA) und semantische Demenz (SD).

Am häufigsten ist die FTD mit beidseitiger, aber häufig asymmetrischer Beteiligung von Frontal- und Temporallappen. Die FTD kommt ca. 10- bis 100-mal seltener vor als die AD. Bei der meist sporadisch auftretenden FTD überwiegt das männliche Geschlecht leicht. Der Beginn der Erkrankung liegt häufig vor dem 65. Lebensjahr, selten auch schon vor dem 30. Lebensjahr. Der sehr variable Verlauf beträgt zumeist 5 bis 10 Jahre, kann aber auch 20 Jahre betragen. Die FTD zeichnet sich klinisch durch früh auftretende Persönlichkeitsveränderungen und/oder Antriebsstörungen aus. Der zerebral bedingte Persönlichkeitswandel besteht meist entweder in einer extremen Apathie und Gleichgültigkeit oder in einer Enthemmung und emotionalen Verflachung. Die Antriebsstörung kann zu psychomotorischer Hemmung oder Unruhe führen.

Anfänglich ist die Merk- und Orientierungsfähigkeit im Vergleich zu den deutlichen alltagspraktischen Planungsdefiziten gut erhalten. Gelegentlich anzutreffen sind eine früh beginnende Vernachlässigung der persönlichen Angelegenheiten, sozial unangepasstes Verhalten, Stereotypien und teilweise eine Tendenz, Nahrungsmittel, Zigaretten oder Alkohol unkontrolliert zu konsumieren (Hyperoralität). Bei weiterem Fortschreiten findet sich eine Perseverationstendenz sowohl im Verhalten als auch in der Sprache, die bis zu einer Echolalie oder einem Mutismus gestört sein kann. Tragisch für Patienten und Angehörige ist die Tatsache, dass es viele Jahre dauert, ehe eine korrekte Diagnose gestellt wird – falls die Erkrankung überhaupt erkannt wird.

Ein Verlust von begrifflichem Verständnis, das sowohl Sprache als auch Konzepte betrifft, kann auf eine sog. semantische Demenz bei Beteiligung des linken Temporallappens hinweisen.

Bei den FTLD finden sich in CT oder MRT frontale und/oder temporale Atrophien, deren Ausprägung aber gering sein kann und die sich besonders bei älteren Menschen nicht sicher von einer AD unterscheiden lassen (bei der AD ist aber die perihippokampale Atrophie meist stärker ausgeprägt). SPECT- und PET-Untersuchungen ergeben im Vergleich zur Atrophie einen deutlicheren Befund und zeigen eine ausgedehnte fokale Inaktivität. Die EEG-Befunde sind selbst bei ausgedehnten Atrophien meist „auffallend unauffällig“.

Den FTLD können verschiedene neuropathologische Veränderungen zugrunde liegen. Zum Teil finden sich keine neuronalen Zytoskelettveränderungen und es liegt eine reine Frontallappendegeneration vor; zum Teil finden sich neuronale Einschlusskörper im Sinne von Pick-Körperchen. Andere Formen von neuronalen Einschlusskörpern finden sich bei einer FTLD im Zusammenhang mit einer Motoneuronerkrankung oder einer kortikobasalen Degeneration, wobei die kognitiven Defizite den motorischen Symptomen vorausgehen können. In den letzten Jahren wurden zahlreiche zugrunde liegende Mutationen identifiziert und molekularbiologische Befunde charakterisiert, die sich jedoch noch in keine übersichtliche Systematik fügen oder bereits in einen stringenten Zusammenhang mit der klinischen Symptomatik bringen lassen.

Die primär degenerativen Hirnerkrankungen lassen sich sowohl bezüglich des Schwerpunktes der neuropathologischen Veränderungen als auch bezüglich der klinischen Symptomatik in „kortikale“ und „subkortikale“ Demenzformen unterteilen (Tab. 6). Diese Unterteilung ist insofern vereinfachend, als subkortikale Veränderungen auch bei der AD und kortikale Veränderungen z. B. auch bei der progressiven supranukleären Paralyse (PSP) vorkommen. Die kortikobasale Degeneration kann in ihrer klinischen Ausprägung sogar gänzlich als subkortikale Bewegungsstörung oder als rein kortikale FTD in Erscheinung treten.

Chorea Huntington führt im Erkrankungsverlauf zu einer subkortikalen Demenz. Sie wird autosomal-dominant vererbt und beginnt meist zwischen dem 35. und 50. Lebensjahr. Die Demenz im Rahmen der Huntington-Chorea manifestiert sich meist erst nach der Bewegungsstörung, jedoch können kognitive und andere psychopathologische Auffälligkeiten auch initial im Vordergrund stehen. Bei einer demenziellen Symptomatik sollte bei positiver Familienanamnese gezielt nach typischen neurologischen Symptomen gesucht werden. Ein genetischer Test für diese autosomal-dominante Erkrankung steht zur Verfügung.

Das idiopathische Parkinson-Syndrom (IPS) betrifft ca. 1 % der Personen über 65 Jahre. Etwa ein Drittel der Patienten entwickelt mit zunehmendem Alter eine Demenz, bei der neben der Lewy-Körperchen-Pathologie häufig auch Alzheimer-typische Hirnveränderungen eine Rolle spielen. Andererseits entwickelt ca. ein Drittel der Patienten nach einer anfänglich AD-typischen Symptomatik im fortgeschrittenen Stadium ein Parkinson-Syndrom.

Klinisch kennzeichnend für eine DLB sind eine Fluktuation der kognitiven Defizite bis hin zu Episoden kompletter Verwirrtheit, früh auftretende (optische) Halluzinationen, ein leichtes Parkinson-Syndrom sowie eine ausgeprägte Sturzneigung, eine REM-Schlafstörung und die Überempfindlichkeit auf Neuroleptika. Insbesondere die fluktuierenden Erscheinungen scheinen bei diesen Patienten gut auf Cholinesterasehemmer anzusprechen. Patienten mit einer DLB können bei Gabe von Neuroleptika mit einer massiven extrapyramidalen Symptomatik (Neuroleptikaüberempfindlichkeit) reagieren und in seltenen Fällen auch ein malignes neuroleptikainduziertes Syndrom entwickeln.

Eine subkortikale Demenz entwickelt sich teilweise als erstes Symptom bei der supranukleären Paralyse (PSP, Steele-Richardson-Olszewski-Syndrom). Die Prävalenz dieser sporadisch auftretenden Erkrankung wird auf 1/100.000 geschätzt, wiederholt wurde jedoch auch auf die große Anzahl fehldiagnostizierter Fälle von neuropathologisch gesicherter PSP hingewiesen. Die Erkrankung beginnt schleichend nach dem 40. Lebensjahr bei unauffälliger Familienanamnese und initial normalen CT- oder MRT-Befunden. Das Aufdecken der motorischen Symptome ist für die Diagnose entscheidend.

Typisch für die PSP sind eine vertikale Blickparese nach unten, eine Gangstörung mit Fallneigung und eine Demenz mit einer im Vordergrund stehenden Verlangsamung. Eine Pseudobulbärparalyse und eine Dysarthrie können hinzutreten, wobei Ausprägung und Reihenfolge variabel sind. Der PSP liegt eine neurofibrilläre Degeneration von Neuronen hauptsächlich im Hirnstamm, aber auch im Kortex zugrunde.

Die Creutzfeldt-Jakob-Demenz (CJD) tritt klinisch mit einer rasch progredienten demenziellen Symptomatik in Erscheinung. Die demenzielle Symptomatik kann anfänglich einer AD ähneln, es treten jedoch rasch aphasische und motorische Symptome auf. Im Gegensatz zur AD zeigt die CJD oft Symptome einer zerebellaren Ataxie. Die CJD tritt zumeist sporadisch mit einem Altersgipfel um das 60. Lebensjahr auf und hat einen Verlauf von wenigen Monaten bis zu 2 Jahren. Die jährliche Inzidenz der CJD wird auf 1/1.000.000 geschätzt, es findet sich keine Geschlechterbevorzugung. Epidemiologische Daten ergeben in Deutschland keinen Anhalt für eine Inzidenzzunahme. In der Prodromalphase der Erkrankung finden sich oft zunehmende Müdigkeit, Schlafstörungen und eine depressive Verstimmung. Eine delirant wirkende Symptomatik sowie Halluzinationen können auftreten. Die Symptomatik nimmt rasch zu, wobei in jüngster Zeit protrahierte Verläufe beschrieben wurden. Neben der progredienten Demenz zeigen sich in der Regel auch Myoklonien, eine vermehrte Schreckhaftigkeit sowie eine Ataxie. Blutuntersuchungen sind unauffällig; im Liquor ist das Protein 14-3-3 erhöht. Bei den meisten Erkrankten treten im weiteren Krankheitsverlauf triphasische Wellen vor dem Hintergrund einer schweren Allgemeinveränderung im EEG auf. Die CT ist bis zu einem ausgeprägten Krankheitsbild unauffällig, in der MRT können sich v. a. bei der neuen Variante der CJD symmetrische Veränderungen des dorsalen Nucleus lentiformis zeigen (Pulvinar-Zeichen).

Die CJD gehört zu den Prionerkrankungen. Zu den bei Tieren auftretenden Prionosen gehören die Scrapie (bei Schafen) und die bovine spongiforme Enzephalopathie (bei Rindern). Infektiöse Proteine (Prionen: „proteinaceous infectious agents“) lösen diese spongiformen Enzephalopathien aus. Die Inkubationszeit wird auf mehrere Jahre geschätzt. Die Übertragbarkeit einer Creutzfeldt-Jakob-Erkrankung durch infizierte menschliche Hornhaut und Hypophysenextrakte gilt als erwiesen (Kap. „Prionerkrankungen“).

Prionproteine werden auch im menschlichen Genom kodiert. Die seltenen Mutationen dieser Gene liegen der familiären Gerstmann-Sträussler-Schenker-Krankheit sowie der seltenen fatalen familiären Insomnie zugrunde.

Eine Demenz kann gelegentlich das führende Symptom einer HIV-Infektion sein. HIV-infizierte Patienten entwickeln neurologische Symptome als Folge einer direkten Aktivität des Virus in den Mikrogliazellen des Gehirns oder durch opportunistische Infektionen des Nervensystems im Rahmen der Immunsuppression. Im Verlauf der Erkrankung entwickeln bis zu 30 % der Infizierten eine Demenz, meist zusammen mit weiteren neurologischen Symptomen wie Ataxie oder Tremor. Bei einer reinen HIV-Enzephalopathie zeigt die zum Ausschluss von opportunistischen Infektionen durchgeführte Liquoruntersuchung allenfalls eine leichte lymphozytäre Pleozytose oder Eiweißerhöhung. Das MRT weist bei leicht erweiterten Hirnwindungen fleckige Marklagerveränderungen auf. Im EEG spiegelt sich der Krankheitsverlauf in einer zunehmenden Allgemeinveränderung. (Kap. „HIV-Infektion/AIDS: Neurologische Aspekte“).

Bis zu 25 Jahre nach einer nicht oder unzureichend behandelten Infektion mit Treponema pallidum kann es zu den Symptomen einer progressiven Paralyse kommen. Neben demenziellen können manische, depressive oder wahnhafte Symptome auftreten. Im Bereich der Hirnnerven sind eine fehlende Lichtreaktion der Pupille bei erhaltener Konvergenzreaktion (Argyll-Robertson-Zeichen) sowie ein periorales Muskelbeben typisch. Sowohl im Serum als auch im Liquor sind der TPHA- und der FTA-Abs-Test positiv. Meist finden sich eine lymphozytäre Pleozytose und erhöhte Eiweißwerte sowie eine intrathekale IgG-Produktion.

Eine intravenöse hoch dosierte Antibiotikatherapie mit Penicillin kann die weitere Progression der Demenz stoppen. Mit zunehmenden Zahlen immunsupprimierter Patienten (HIV-Infektion, therapeutische Immunsuppression bei Autoimmunerkrankungen oder nach Transplantationen) sollte auch verstärkt wieder eine Lues bei der Differenzialdiagnose erwogen werden.

Ein Normaldruckhydrozephalus (NDH; „normal pressure hydrocephalus“, NPH) kann zu einer demenziellen Symptomatik mit Gedächtnis-, Antriebs- und Aufmerksamkeitsstörungen führen, die mit einer AD verwechselt werden können. Ein NDH kann sich primär (idiopathisch) oder sekundär aufgrund einer Liquorresorptionsstörung im Anschluss an eine Subarachnoidalblutung, eine Meningitis, ein Schädel-Hirn-Trauma oder einen neurochirurgischen Eingriff entwickeln. Zu den klinischen Symptomen des NPH gehören eine Gangstörung, eine Gedächtnisstörung und eine Inkontinenz. Die Gangstörung besteht in einer Störung der Initiation neuer Bewegungsabläufe bei einem breitbasig schlurfenden Gang. Im Gegensatz zur Bewegungsstörung der Beine sind die Arme symptomfrei. Eine Harninkontinenz tritt erst im weiteren Verlauf hinzu.

In der CT findet sich eine Erweiterung der Seitenventrikel und des 3. Ventrikels bei typischerweise basal normalen und apikal verstrichenen kortikalen Sulci. In der MRT sind Zeichen der subependymalen Liquordiapedese besser zu erkennen. MRT-Untersuchungen zur Beurteilung der Dynamik des Liquorflusses können eine Pendelbewegung des Liquorflusses im 3. Ventrikel bei Abwesenheit einer mechanischen Blockierung nachweisen (kommunizierender Hydrozephalus). Trotz der Bezeichnung „Normaldruckhydrozephalus“ lässt sich bei der kontinuierlichen Liquordruckmessung eine intermittierende Druckerhöhung messen. Eine diagnostische und auch zur Prognose einer Shuntanlage anwendbare Untersuchung besteht in der Entnahme von ca. 30–50 ml Liquor. Eine Besserung der Gangstörung innerhalb von 24 Stunden nach Liquorpunktion spricht für das Vorliegen eines NPH und ein Ansprechen auf eine Shuntanlage. Nach entlastenden Punktionen oder einer Shuntanlage ist jedoch nicht mit einer deutlichen Reduktion der kognitiven Symptomatik zu rechnen. Die Entwicklung kognitiver Probleme vor dem Auftreten der Gangstörung ist beim NPH sehr selten.

Im Rahmen von angeborenen Stoffwechselstörungen kann es zur Ausbildung einer Demenz kommen, die meist mit weiteren neurologischen Symptomen verbunden ist (Tab. 7). Obwohl die meisten dieser Stoffwechselstörungen schon in der Kindheit symptomatisch werden, wird bei einigen Erkrankten die Diagnose erst im frühen bis mittleren Erwachsenenalter gestellt. Die Demenzsymptomatik kann bei Diagnosestellung verschieden stark ausgeprägt sein. Teilweise finden sich andere psychopathologische Symptome in der Vorgeschichte, z. B. eine wahnhafte oder halluzinatorische Symptomatik bei der adulten Form der Niemann-Pick-Erkrankung oder den Leukodystrophien. Neben Symptomen des ZNS erzeugen einige Stoffwechselstörungen zusätzlich Polyneuropathien sowie Veränderungen des Augenhintergrundes, sodass die Bestimmung der Nervenleitgeschwindigkeit und eine augenärztliche Untersuchung sinnvoll sind. Die Gruppe der leukodystrophischen Erkrankungen zeichnet sich insbesondere durch die typischen Signalveränderungen der weißen Substanz in der MRT-Untersuchung aus. Dem Morbus Wilson liegt eine Störung des Kupferstoffwechsels zugrunde, die laborchemisch (Coeruloplasminspiegel im Serum, Kupferausscheidung im Urin) nachgewiesen werden kann.

Endokrine Störungen können zu einer Demenz führen (Tab. 8). Eine Hypothyreose kann klinisch als schleichend verlaufende Demenz in Erscheinung treten und ähnelt dem Erscheinungsbild einer AD. Bestimmungen der Schilddrüsenwerte (Thyroxin, TSH) gehören deshalb routinemäßig zur Diagnostik einer Demenz. Störungen des Kalzium-/Phosphatstoffwechsels bei inadäquater Parathormonsekretion (Hyperparathyreoidismus, Hypoparathyreoidismus) oder Parathormonwirkung (Pseudohypoparathyreoidismus) können eine Demenz verursachen. Meist treten zusätzliche Symptome (gehäuft Nierensteine, Gliederschmerzen bzw. hypokalzämische Tetanie, EKG-Veränderungen) auf. Die Diagnose erfolgt über eine wiederholte Bestimmung des Hormons im Plasma sowie des Kalziums und Phosphats im Serum.

Die Hashimoto-Enzephalopathie ist eine immunologisch bedingte Erkrankung. Sie tritt zumeist bei Frauen mit einer Hashimoto-Thyreoditis auf, die weit verbreitet ist (ca. 3 % der älteren Bevölkerung). In der Schilddrüse finden sich echoarme Herde (Ultraschalluntersuchung) und Lymphozyteninfiltrate (Feinnadelbiopsie), im Serum können Antikörper gegen Schilddrüsengewebe gemessen werden. Die Schilddrüsenstoffwechsellage ist zumeist euthyreot, oft sind die Patienten nach durchlaufener Thyreoditis mit Hormonpräparaten substituiert. Parallel, aber auch zeitlich versetzt kann es meist ab dem 40. Lebensjahr zu einer Enzephalopathie kommen, die durch Aufmerksamkeits- und Antriebsstörungen, kognitive Störung bis hin zur Demenz, Krampfanfälle und Halluzinationen gekennzeichnet ist. Einzelfälle wurden auch bei Kindern beschrieben. Sowohl EEG (leichte Verlangsamung) als auch Bildgebung und Liquoruntersuchung (leichte Schrankenstörung) sind nicht wegweisend. Die Symptome der Enzephalopathie sprechen rasch auf Steroide an. Im Rahmen der epidemiologischen Untersuchung zur Creutzfeldt-Jakob-Erkrankung wurden in den letzten Jahren immer wieder Fälle in Deutschland erkannt.

Bei Vitamin-B₁₂-Mangel kann die Demenz das einzige erkennbare Symptom sein. Deshalb gehört zu jeder Demenzdiagnostik eine routinemäßige Spiegelbestimmung dieses Parameters. Weitere Symptome (megalozytäre Anämie, Parästhesien) können bei Manifestation der Demenz (noch) fehlen.

Einmalige oder rezidivierende zerebrale Hypoxien und Hypoglykämien können durch selektive Schädigung der besonders empfindlichen hippokampalen Neuronen zu einer Demenz führen (Tab. 9). Das neuropsychologische Ausfallsmuster ähnelt einer AD. Die Anamnese mit plötzlichem Beginn und initialer Bewusstseinsstörung ist richtungweisend (Kap. „Metabolische Enzephalopathien“).

Bei chronischer hepatischer oder renaler Insuffizienz können Veränderungen der Blutzusammensetzung (Leberinsuffizienz: Ammoniakerhöhung, Veränderung des Amino- und Fettsäurenprofils im Serum; Niereninsuffizienz: Elektrolyt- und Säure-Basen-Veränderung) zu einer kognitiven Leistungsschwäche führen. Diese Leistungseinbußen schwanken mit der Ausprägung der Grunderkrankung und können nach erfolgreicher Therapie (Transplantation) ganz zurückgehen. Bei ca. 1 % der niereninsuffizienten Dialysepatienten entwickelt sich nach mehr als einjähriger Dialyse eine Enzephalopathie mit demenzieller Symptomatik. Die früher höheren Zahlen an Dialyseenzephalopathien werden mit der damals höheren Aluminiumbelastung von Dialysepatienten in Verbindung gebracht.

Chronische Aufnahme von Lösungsmitteln kann in seltenen Fällen zu einer schleichend beginnenden Demenz führen. Hierzu bedarf es einer langjährigen Exposition (meist >10 Jahre, entsprechende Berufsanamnese) sowie einer hohen Konzentration der zumeist flüchtigen und lipophilen Stoffe (aromatische oder halogenierte Kohlenwasserstoffe). Zusätzlich zur Demenz finden sich häufig eine Polyneuropathie sowie Zeichen einer zerebellären Schädigung. Nach Beendigung der Exposition ist nicht mit einer weiteren Progredienz der Symptomatik zu rechnen, die sich sogar zurückentwickeln kann.

Das ausgeprägte Korsakow-Syndrom ist klinisch durch den Verlust der Merkfähigkeit gekennzeichnet. Die Betroffenen verfügen nur über ein „Sekundengedächtnis“ und können sich, Minuten später befragt, an nichts mehr erinnern. Obwohl die Betroffenen hinsichtlich Situation, Ort und Zeit nicht orientiert sind, verhalten sie sich weitgehend situationsadäquat. Im Gegensatz zur AD manifestieren sich klinisch keine apraktischen, visuell konstruktiven oder aphasischen Defizite. Gedächtnislücken werden von einem Teil der Betroffenen durch Konfabulationen gefüllt. Einem Korsakow-Syndrom können bilaterale Schäden des Hippokampus, des mediodorsalen Thalamus, der Corpora mamillaria sowie des basalen Vorderhirns zugrunde liegen. Ein Korsakow-Syndrom tritt oft in Verbindung mit einer Wernicke-Enzephalopathie auf. Selten kann die Symptomatik durch eine Läsion des basalen Frontalhirns im Zusammenhang mit der Thrombosierung oder Operation eines Aneurysmas der Arteria communicans anterior stehen.

Derzeit stehen zur medikamentösen Behandlung kognitiver Defizite der AD zwei Prinzipien zur Verfügung:

Der neurodegenerative Prozess führt bei der AD zu einem Verlust cholinerger Neuronen im basalen Vorderhirn (Ncl. basalis Meynert, Nuklei des diagonalen Bandes und Ncl. Broca) und damit zu einer verminderten Acetylcholin-Versorgung des Neokortex und des limbischen Systems. Dennoch wird Acetylcholin in diesen Arealen unvermindert durch membranständige und ungebundene Acetylcholinesterasen und die weniger spezifischen Butyrylcholinesterasen abgebaut. Acetylcholin ist u. a. verantwortlich für die sog. laterale Hemmung, also für die Verbesserung des Signal-Rausch-Abstandes und damit die Reizfilterung im ZNS. Steht zu wenig Acetylcholin zur Verfügung, treten zunächst Störungen von Konzentration, Aufmerksamkeit und Lernleistung auf. Danach entwickeln sich Vigilanzstörungen, visuelle Halluzinationen und Verwirrtheitszustände. Auf die folgenden Kontraindikationen und Nebenwirkungen muss beim Einsatz von Cholinesterasehemmern geachtet werden: höhergradige kardiale Reizleitungsstörungen, Magenulkus, obstruktive Ateminsuffizienz.

Donepezil besitzt eine hohe Bioverfügbarkeit und ist ein reversibler Cholinesterasehemmer. Galantamin hemmt ebenfalls die Acetylcholinesterase, ist aber v. a. ein präsynaptisch nikotinerger Stimulator, der die Acetylcholinfreisetzung steigern kann. Rivastigmin blockiert auch die unspezifische Butyrylcholinesterase, die im Krankheitsverlauf eine zunehmende Rolle spielt. Zuverlässige Hinweise auf eine differenzielle Wirkung dieser drei Substanzen existieren noch nicht.

Im gesunden Gehirn fällt auf vielen Stoffwechselwegen exzitatorisches Glutamat an und wird mit hohem Energieaufwand in synaptischen Vesikeln konzentriert. Glutamat wird unter den Stressbedingungen der Alzheimer-Krankheit freigesetzt und kann eine postsynaptische Überstimulation mit gesteigertem und letztlich neurotoxischem Kalziumeinstrom bewirken. Memantin antagonisiert diese Wirkung am NMDA-Rezeptor. Aufgrund des zentralen Wirkungsmechanismus führt es nicht zu relevanten peripheren Nebenwirkungen.

Ginkgo-biloba-Extrakt und Pirazetam wurden früher als „metabolic enhancer“ eingesetzt, sie stabilisieren möglicherweise geschädigte Membranen und verbessern dadurch den Energiestoffwechsel. Beide Substanzen sind gut verträglich.

Wichtige Voraussetzungen einer guten Wirkung der Antidementiva sind: zuverlässige Medikamenteneinnahme, keine Kontraindikationen, keine gleichzeitige Verwendung von Anticholinergika bei der Gabe von Cholinesterasehemmern, Pharmakotherapie als Teil eines Gesamtbehandlungsplans und zuverlässige Beobachtung etwaiger Nebenwirkungen bei insgesamt realistischer Erwartungshaltung (Tab. 10). Die Symptome des natürlichen Krankheitsverlaufes werden um 6–12 Monate verschoben. Der Patient leistet also nach diesem Zeitraum mit einem Antidementivum, was er 6–12 Monate vorher ohne Antidementivum geleistet hatte. Die Substanzen verlieren nach diesem Zeitraum nicht ihre Wirksamkeit (Parallelverschiebung des Krankheitsverlaufs), beeinflussen also nicht den zugrunde liegenden Krankheitsprozess. Eine Verschlechterung der Symptome kann logischerweise nicht als Beweis für eine Unwirksamkeit der Substanzen gewertet werden. Überdies ist der Krankheitsverlauf so variabel, dass keine zuverlässige individuelle Prognose gestellt werden kann, mit dem die Progredienz unter Behandlung verglichen werden könnte.

Aufgrund der unterschiedlichen und sich ergänzenden pharmakologischen Wirkprinzipien kann die Kombination von Memantin und einem Cholinesterasehemmer sinnvoll sein.

Es wird eine Vielzahl kausaler Therapieansätze verfolgt. Am intensivsten untersucht werden derzeit monoklonale Antikörper gegen Amyloid im Frühstadium der Alzheimer-Erkrankung.

Nicht selten entwickeln Patienten mit AD und gemischter Demenz im Verlauf der Erkrankung auch Störungen des Erlebens und Verhaltens („behavioural and psychological symptoms of dementia“, BPSD): Depressivität, Angst, Apathie, visuelle Halluzinationen, Wahnideen, wahnhafte Missidentifikationen, Handlungsstereotypien (z. B. Sammeln von Gegenständen, „Wandern“, Schreien, Schaukeln), Unruhe, Agitation und Aggressivität. Mitunter verbessern sich diese Symptome bei einer Behandlung mit Antidementiva oder anderen therapeutischen Maßnahmen, welche die kognitive Leistung anheben (Tab. 11). Vorrangig sollten die im weitesten Sinne „verhaltenstherapeutischen“ Interventionen an folgenden Punkten angreifen:

Falls entsprechende Interventionen nicht zum Erfolg führen, kann die Gabe folgender Substanzen erwogen werden:

Für Benzodiazepine gilt:

Antidepressiva eignen sich zur Behandlung von Angst, Depression, gestörter Impulskontrolle wie auch Affektinkontinenz sowie zur Sedierung oder leichten Antriebssteigerung. Selektive Serotoninwiederaufnahmehemmer (SSRI; z. B. Escitalopram, Sertralin) oder selektive Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (Venlafaxin, Duloxetin, Mirtazapin) können zur Behandlung eingesetzt werden.

In mehreren Zulassungsstudien ergaben sich erhöhte Hirninfarkt- und Todesraten bei dementen Patienten, die mit Neuroleptika behandelt wurden. Die Risikofaktoren für das Auftreten dieser Komplikationen sind: hohes Alter, fortgeschrittene Demenz, kardiozerebrovaskuläre Risikomerkmale, andere somatische Erkrankungen und höhere Dosen bei längerer Dauer der Neuroleptikabehandlung. Patienten mit zusätzlichen vaskulären Hirnveränderungen sind besonders gefährdet. Dosierung und Behandlungsdauer müssen auch bei modernen atypischen Neuroleptika sehr restriktiv gewählt werden (z. B. Risperidon, Quetiapin). Ein Auslassversuch nach einer Woche kann zeigen, ob diese Substanzen überhaupt noch gebraucht werden. Konventionelle Neuroleptika (z. B. Haloperidol), Atypica mit anticholinergen Eigenschaften (Olanzapin) oder Benzodiazepine sind keine Alternative, da sie ein höheres Komplikationsrisiko aufweisen.