Transferrinrezeptor, löslicher

Löslicher Serum-Transferrinrezeptor; sTfR

soluble transferrin receptor; serum transferrin receptor

Der zelluläre Transferrinrezeptor (CD-71) stellt ein Aktivierungsprotein auf der Oberfläche von proliferierenden Zellen dar, die Eisen zum Zellwachstum benötigen. Der Transferrinrezeptor ist ein transmembranöses, dimeres Glykoprotein (s. Glykoproteine). Beide Ketten sind identisch und in der Plasmamembran durch eine Disulfidbrücke zusammengehalten. Das jeweils kleinere phosphorylierte N-terminale Stück ist intrazellulär und das C-terminale Stück extrazellulär. Das C-terminale Stück jeder 95-kDa-Kette hat 3 Oligosaccharide gebunden und besitzt eine Bindungsstelle für Transferrin. Dabei wird Transferrin mit 2 × Fe³⁺ bevorzugt gebunden. Besonders viel Transferrinrezeptor enthält das Erythron (etwa 80 % des Körpers), wobei polychromatische Erythroblasten den stärksten Besatz aufweisen. Auch die Syncytiotrophoblasten sind TfR-reich. Auf der Oberfläche proliferierender Zellen können sich 10.000–100.000 TfR-Moleküle befinden. Neuronen besitzen ebenfalls den Transferrinrezeptor. Im Jahr 1983 wurde entdeckt, dass Retikulozyten (s. Retikulozyt) bei der Reifung zu Erythrozyten ihren Transferrinrezeptor an das Blut abgeben („shedding“). Dieser lösliche (Serum-)Transferrinrezeptor entsteht durch Spaltung einer Kette zwischen Aminosäure 100 (Arginin) und 101 (Leucin) noch in der Zelle. Nach Ausschleusung der Proteinkette mit 85 kDa (74 kDa) bildet sich meist ein Komplex aus 2 dieser Proteinketten mit einem Transferrinmolekül (250 kDa). Im Serum kommen aber auch geringe Mengen eines 2 × 85 kDa-Dimers und eines sTfR-Monomers vor.

Die Spaltung des Transferrinrezeptors wird von einer membranständigen Serin-Proteinase bewirkt, eine weitere Fraktion wird intrazellulär in den Exosomen gespalten und durch Exozytose freigesetzt. Die Menge des löslichen Transferrinrezeptors im Serum ist proportional der Menge des zellulären Transferrinrezeptors, wobei der größte Anteil von Erythroblasten und etwas weniger von Retikulozyten stammt. Im Jahr 1999 wurde ein zweiter Transferrinrezeptor beschrieben (TfR2), der hauptsächlich in der Leber gebildet wird. Die extrazelluläre Domäne ist zu 45 % identisch und zu 55 % dem TfR ähnlich. Seine Bildung ist aber trotz Regulation der zellulären Eisenaufnahme nicht vom Eisengehalt der Zelle selbst abhängig. Eine Mutation am TfR2-Gen führt zur Hämochromatose des Typs 3.

95 kDa als Monomer des zellulären TfR.

85 kDa als Monomer des löslichen TfR (nach proteolytischer Abspaltung von ca. 100 Aminosäuren am N-Terminus).

250 kDa als sTfR-Tf-sTfR-Komplex.

Die Bildung von Transferrinrezeptor oder Ferritin unterliegt in den Zellen einer vom Eisenbedarf der Zelle diktierten Steuerung. Bei hohem Eisengehalt wird die Synthese des Transferrinrezeptors gebremst, bei niedrigem Eisengehalt reduziert sich dagegen die Bildung von Ferritin. Steuerungsinstrument ist das Fe-S-Cluster-enthaltende (bei guter Versorgung mit Funktionseisen) oder freie (Apoprotein) „iron responsive element binding protein“ (IRE-BP).

Bei Zellen des Erythrons spielt für die Expression des Transferrin-Rezeptors auch die verminderte Transkription während der Zellreifung eine Rolle.

Die Konzentration des löslichen Transferrinrezeptors im Blut korreliert eng mit der Menge des zellulären Rezeptors. Die Menge des zellulären Rezeptors wiederum ist proportional

Bei chronischen Entzündungen unterbleibt die verstärkte Bildung von Transferrinrezeptor bzw. wird durch IL-1-Wirkung sogar etwas gedrosselt, allerdings erhöht IL-1 die Erythropoetin-Konzentration, der kompensatorisch das Erythron wachsen lässt, sodass die TfR-Masse nahezu unverändert bleibt.

Etwa 10 Tage.

Nach der Bindung an den Transferrinrezeptor-1 wird der (Fe³⁺)₂-Transferrin-Komplex durch Endozytose in die Zelle eingeschleust. Die Endosomen senken mittels einer ATP-abhängigen Protonenpumpe ihren pH-Wert auf pH = 5,5, wodurch Fe³⁺ vom Transferrin abkoppelt (Reduktion zu Fe²⁺ folgt und Einbau in Häm bzw. Ablagerung in Ferritin). Das eisenfreie Transferrin bleibt am Transferrinrezeptor und bewegt sich innerhalb von Minuten wieder zur Zelloberfläche, wo das Transferrin wegen des nunmehr physiologischen pH-Wertes freigesetzt wird. Eine normale Konzentration des löslichen Transferrinrezeptors ist ein Indikator für eine gute Eisenversorgung bei normaler Zahl und Menge der blutbildenden Zellen. Desgleichen tritt eine normale Konzentration des sTfR auch bei chronischen Entzündungen auf trotz Eisenmangels in den blutbildenden Zellen. Eine Erhöhung des löslichen Transferrinrezeptors zeigt sich bei allen Zuständen mit verstärkter Bildung von Erythrozyten (ineffektive Erythropoese, Hämolyse, in vivo und in vitro). Eine Verminderung des löslichen Transferrinrezeptors beobachtet man bei verminderter Bildung der roten Blutkörperchen (aplastische Anämie, Thalassämie). Diese Erhöhungen und Verminderungen sind diagnostisch ohne wesentlichen Nutzen. Anders beim Eisenmangel: Hier tritt auch bei chronischen Entzündungen durch den stärkeren Besatz der Erythroblasten mit TfR eine Erhöhung des löslichen Transferrinrezeptors auf, wobei das Ferritin als Akute-Phase-Protein (s. Akute-Phase-Proteine) trotz des Eisenmangels häufig Erhöhungen zeigt und damit nur der lösliche Transferrinrezeptor den Eisenmangel anzeigt. Eine hohe Transferrinsättigung führt zur Holotransferrinbindung an TfR-1 an Hepatozyten. Nachdem sich HFE Protein aus der TfR-1-Bindung gelöst hat, bindet es an Membran-TfR-2, das ebenfalls Holotransferrin gebunden hat. Damit wird ein Signal zur Hepcidinexpression ausgelöst. Es folgt die Hemmung des Eisenexports aus den Enterozyten und den Makrophagen (Eisensensing).

Serum, Heparinplasma.

Vollblut: 20–25 °C 2 Stunden; Serum: 20–25 °C 3 Tage, 4–8 °C 7 Tage, −20 °C 2 Wochen.

Nur einmal einfrieren!

Stabilität (im Serum) bei 20 °C und bei 4 °C 7 Tage (Thomas 2012).

Serum und Citratplasma zeigen vergleichbare Konzentrationen, sind aber sofort zu zentrifugieren. EDTA-Plasma weist drei- bis viermal so hohe Werte auf wie Serum und Citratplasma.

Die Immunturbidimetrie zeigt vergleichbare Ergebnisse wie die Immunnephelometrie.

Verwendete Antikörper:

Standards:

Die Unpräzision beträgt sowohl in Serie als auch von Tag zu Tag VK <5 % (bei Immunnephelometrie wurde VK <2,1 % erreicht). Es fehlt noch ein international akzeptierter Standard.

mg/L.

2,1–4,6 mg/L.

1,9–4,7 mg/L.

In einer größeren Untersuchung wurde im Jahr 1999 festgestellt, dass die höchsten Konzentrationen in den ersten 2 Lebensjahren auftreten. Vom 3.–16. Lebensjahr sind die Referenzbereiche um ein Drittel niedriger und ab dem 17. Lebensjahr etwa halb so hoch wie in den ersten 2 Lebensjahren. Es liegt keine Geschlechtsabhängigkeit der Referenzbereiche vor. Schwarze haben etwa 9 % höhere Werte als Weiße (bei 3–4 % niedrigerem Hämoglobin). Menschen, die in größeren Höhen leben (1600 m über N.N.), haben um etwa 10 % höhere Konzentrationen des sTfR als bei 0 m über N.N. Das Hämoglobin ist in dieser Höhe um 3 % höher als in Meeresspiegelhöhe.

Nicht verfügbar.

Differenzialdiagnose zwischen

Eine Erhöhung der Konzentration gegenüber dem Referenzbereich wird bei allen Erkrankungen mit gesteigerter Erythrozytenbildung beobachtet bei

Bei all diesen Erkrankungen bietet der lösliche Transferrinrezeptor keine wesentlichen diagnostischen Informationen. Entscheidende Bedeutung hat der lösliche Transferrinrezeptor bei der Frage, ob ein echter Eisenmangel vorliegt oder eine Anämie bei chronischen Erkrankungen (ACD) mit einem Mangel an Funktionseisen (das Eisen befindet sich dabei fixiert im Monozyten-Makrophagen-System und wird nicht für die blutbildenden Erythroblasten des Knochenmarks verfügbar). Trotz Fehlens des Funktionseisens kommt es hier nicht zur verstärkten Synthese des Transferrinrezeptors. Bei Ferritinwerten <20 μg/L (Eisenmangel) und >100 μg/L bei ACD ist eine Entscheidung zu Eisenmangel oder Anämie bei chronischen Erkrankungen meist allein über das Ferritin möglich. Allerdings kann auch bei Ferritinwerten >100 μg/L bei Tumoren und chronischen Entzündungen ein Eisenmangel mit dabei sein. Zwischen 20 und 100 μg/L und/oder bei chronischen Erkrankungen (besonders chronischen Entzündungen und Tumoren) mit sehr hohen Ferritinwerten leistet die zusätzliche Bestimmung des löslichen Transferrinrezeptors eine bessere Zuordnung besonders dann, wenn bei chronischer Entzündung ein Eisenmangel hinzukommt (Eisenmangel führt zur Synthesesteigerung des Transferrinrezeptors und damit zu erhöhtem sTfR). Einen zusätzlichen diagnostischen Gewinn zur Information von sTfR und Ferritin kann bei Verwendung des Quotienten sTfR/log Ferritin (Ferritinindex) erreicht werden. Bei Messmöglichkeit für das Retikulozytenhämoglobin bietet der Thomas-Plot (Cut-off-Werte methodenabhängig – der Hepcidin-Plot eher mit geringerer Trennschärfe) verbesserte Möglichkeiten einer Therapieüberwachung (anwendbar auch für Kleinkinder). Dabei weisen der sTfR und die vom löslichen Transferrirezeptor ableitbaren Indices bei malignen Erkrankungen eine geringere Effizienz zur Einschätzung des Eisenstatus auf als bei chronischen Entzündungen. Hervorragend ist der lösliche Transferrinrezeptor auch zum Nachweis eines Eisenmangels in der Schwangerschaft (2. und 3. Trimester) geeignet, da die Ferritinkonzentration bei Eisenmangel erhöht sein kann. Ein erhöhter sTfR zeigt hier zuverlässig einen Eisenmangel an. Außerdem lässt sich die Eisensubstitution dabei mit dem sTfR überwachen. Die Steuerung einer Therapie mit Erythropoetin (EPO) mithilfe des löslichen Transferrinrezeptors scheint ebenfalls erfolgversprechend zu sein. Die Konzentration des löslichen Transferrinrezeptors hängt nicht vom Ernährungszustand ab. Deshalb ist der sTfR einsetzbar zur Diagnostik des Eisenmangels bei unterernährten Personen. Säuglinge mit angeborener Hypothyreose ohne Eisenmangel zeigten erhöhte sTfR- Konzentrationen.

Bei Verdacht auf einen latenten Eisenmangel besonders bei Sportlern, Blutspendern mit hoher Spendefrequenz, Kleinkindern und Frauen mit hohem Menstruationsblutverlust. Der sTfR zeigt den Eisenmangel des Erythron eher an als die Transferrinsättigung oder der MCV-Wert. Therapieüberwachung bei Therapie mit Erythropoese-stimulierenden Agenzien (z. B. Erythropoietin), Bei Eisensubstitution mit intravenös verabreichten Eisenpräparaten und nach Knochenmarktransplantation.