Terminologie, Klassifikation und Pathologie der neuroendokrinen Neoplasien des gastro-entero-pankreatischen Systems – was der endokrine Chirurg wissen sollte?

Nomenklatur und Definition: Neuroendokrine Neoplasie (NEN) ist der Oberbegriff für weniger schnell wachsende (hoch differenzierte) neuroendokrine Tumoren (NET) und schnell wachsende (gering differenzierte), klinisch meist hoch aggressive neuroendokrine Karzinome (NEC) (Tab. 1). Neuroendokrine Zellen haben die Fähigkeit zur Synthese, Speicherung und Sekretion von biogenen Aminen und Hormonen und weisen damit Eigenschaften von Nervenzellen und endokrinen Zellen auf. Sie tragen kleine synaptische und große neurosekretorische Vesikel. Synaptische Vesikel enthalten u. a. den Membranbestandteil Synaptophysin und neurosekretorische Granula, das Peptid Chromogranin A, welches in das Blut sezerniert wird und somit als zirkulierender Marker nachweisbar ist. Der immunhistochemische Nachweis dieser beiden Marker belegt die neuroendokrine Differenzierung von Zellen und Tumoren (Klöppel et al. 2017; Klimstra et al. 2019). Ein zytosolischer Marker der neuroendokrinen Differenzierung ist die neuronenspezifische Enolase (NSE), die oft bei weniger differenzierten NEN bzw. NEC nachweisbar ist (Abb. 1).

Heterogenität: Im Hinblick auf ihre Lokalisation, hormonelle Aktivität und Funktionalität, ihren hereditären Hintergrund und ihr klinisches Verhalten werden über 50 NEN des Verdauungstraktes, der Lunge und des Thymus unterschieden. Es handelt sich somit um eine sehr heterogene Tumorgruppe (Klöppel et al. 2017; Klimstra et al. 2019).

Epidemiologie: NEN können in jedem Alter auftreten, das mittlere Alter bei Diagnosestellung liegt bei ca. 50–60 Jahren. Hereditäre Formen treten früher auf; das mittlere Erkrankungsalter liegt hier bei rund 30 Jahren. Das Geschlechterverhältnis ist ungefähr ausgeglichen (Klöppel et al. 2017; Klimstra et al. 2019).

Inzidenz: NET sind als klinisch inapparente Befunde relativ häufig. So ist in etwa jedem 150sten Appendektomie-Präparat ein hoch differenzierter NET nachweisbar, der als Zufallsbefund klinisch nicht in Erscheinung tritt. Die Inzidenz von klinisch relevanten NET (wie sie etwa in größeren NET Registern dokumentiert ist) wird bei etwa 2–5/100.000 pro Jahr geschätzt, aufgrund verbesserter Diagnoseverfahren mit sehr stark steigender Tendenz (Klöppel et al. 2017; Klimstra et al. 2019).

Funktionelle (endokrinologische) Aktivität: NEN synthetisieren häufig biogene Amine und Peptidhormone, die aber nicht immer sezerniert oder trotz exzessiver Sekretion nicht in Form eines relevanten Syndroms klinisch in Erscheinung treten. Etwa zwei Drittel der NEN des Verdauungstraktes entwickeln daher kein spezifisches hormonelles Syndrom und werden als nicht funktionell aktiv bezeichnet. In diesem Fall entstehen Symptome aufgrund der Krankheitsprogression, Metastasierung und Invasion bzw. Kompression umliegender Organe. Dagegen sezernieren funktionell aktive NEN Peptidhormone oder biogene Amine, wie z. B. Serotonin (Karzinoid), Insulin (Insulinom) oder Gastrin (Gastrinom), die zu pathognomonischen Syndromen mit spezifischen Symptomen führen. Zwar können bereits kleine funktionell aktive Tumoren mit ausgeprägten Symptomen einhergehen – dies gilt insbesondere für das Insulinom des Pankreas –, häufig treten Symptome der Hormonhypersekretion jedoch erst bei fortgeschrittener Erkrankung mit Lebermetastasierung auf (Klöppel et al. 2017; Klimstra et al. 2019).

Hereditärer Hintergrund: NEN treten in der Mehrzahl der Fälle sporadisch auf, d. h. ohne Beziehung zu einem hereditären Tumorsyndrom. Dennoch zählen neuroendokrine Tumoren zu den mit am häufigsten vererbbaren Neoplasien. In rund 5–15 % der Fälle kommen NEN im Rahmen eines genetischen Syndroms vor, das in der Regel durch den Verlust von Tumorsuppressor-Funktionen gekennzeichnet ist. Dabei treten NEN großteils mit multiplen anderen Tumoren zusammen auf. Meist handelt es sich um ein MEN-1-Syndrom (Komminoth et al. 2017). Seltenere hereditäre Erkrankungen sind das Von-Hippel-Lindau-Syndrom, die Neurofibromatose Typ 1, die tuberöse Sklerose oder Keimbahnmutationen des CDKN1B (p27) Gens.

Molekulare Pathologie: Eine Mutation des MEN-1 Gens ist auch bei sporadischen pankreatischen und gastroduodenalen NEN häufig somatisch (innerhalb des Tumors) nachweisbar. Etwa die Hälfte der sporadischen NET des Pankreas zeigt Mutationen des MEN-1 Gens und etwa 40 % der NET Mutationen der chromatin-remodellierenden Gene DAXX/ATRX. Bei etwa 15 % der Pankreas-NET liegen Mutationen im PI3K/AKT/mTOR-Signalweg vor, der für Zellproliferation und Angiogenese wichtig ist (Abb. 2). Im Gegensatz zu NET des Pankreas besteht für die Entstehung und Progression sporadischer gastrointestinaler NET kein eindeutiger Zusammenhang mit spezifischen molekularen Ereignissen. DNA-Mutationen liegen hier nur extrem spärlich vor. Allerdings zeigen zwei Drittel der NET des Dünndarms einen Verlust von Chromosom 18 (Klimstra et al. 2019).

Prognosefaktoren: Voraussetzung für die interdisziplinäre Prognoseabschätzung ist die standardisierte Diagnostik gemäß der WHO-Klassifikation von 2018 (Verdauungstrakt; Tab. 1) und 2017 (endokrine Organe, einschließlich Pankreas; Tab. 1). Erhebliche prognostische Bedeutung hat vor allem das an der Tumorbiologie orientierte Proliferationsverhalten. Daneben gelten je nach Tumorentität u. a. das Krankheitsstadium, initiale Symptome, die Primärtumorgröße, das Alter, die Respektabilität von Primärtumor und Metastasen, der Nachweis des Somatostatinrezeptors 2A sowie die Organzugehörigkeit als prognostische Faktoren. Allgemein haben NEC, aufgrund ihres raschen Wachstums, und gemischte endokrine-nicht endokrine Neoplasien (MiNEN) eine schlechte Prognose. Für gastrointestinale und Pankreas-NEN gilt die Metastasierung als der wichtigste negative prognostische Faktor (Klöppel et al. 2017; Klimstra et al. 2019).

WHO-Klassifikation und proliferationsbasiertes Grading: Die WHO-Klassifikationen 2017 und 2019 unterteilen NEN anhand des histologischen Differenzierungsgrads und der Proliferationsaktivität in drei Grade (G1, G2, G3; Tab. 1). Dieses Grading ist für die Patienten sowohl prognostisch als auch therapeutisch entscheidend. Es beruht auf dem Proliferations- bzw. Ki-67-Index. Ki67 ist ein Proliferationsmarker, der während der Mitose immunhistochemisch nachgewiesen werden kann. Der Ki-67-Index gibt den Anteil Ki-67-positiver, also sich aktiv teilender Tumorzellen in % von 500–1000 Tumorzellen in „Hot-spot-Arealen“ des Schnittpräparats an und spiegelt somit die Wachstumsaktivität eines Tumors wieder. Die WHO-Klassifikation erlaubt daher insbesondere die Differenzierung von NEN in gut differenzierte NET Grad 1 (<2 % Proliferationsindex), NET Grad 2 (3–20 % Proliferationsindex) und schlecht differenzierte, prognostisch ungünstige, proliferationsaktive NEC Grad 3 (>20 % Proliferationsindex) (Abb. 3). Eine weitere Gruppe sind die kürzlich identifizierten proliferationsaktiven NET Grad 3 (NET mit einem Proliferationsindex >20 % MIB-1). Die hoch aggressiven NEC werden weiter unterteilt in eine kleinzellige und großzellige Variante. Der G1-NET kann nomenklatorisch dem Begriff des Karzinoids gleichgesetzt werden. Eine besondere Gruppe außerhalb der NET und NEC bilden Neoplasien, die gleichzeitig histologische Eigenschaften von Adenokarzinomen und NEC aufweisen. Sie werden als gemischte endokrine nicht-endokrine Neoplasie (MiNEN) bezeichnet, wenn jede der beiden Komponenten >30 % der malignen Zellen stellt (Tab. 1) (Klöppel et al. 2017; Klimstra et al. 2019).

Stadieneinteilung nach TNM: Die Stadieneinteilung, bzw. das Staging, ist ein universeller Aspekt der Tumorbiologie, der eine standardisierte onkologisch orientierte Diagnostik, eine detaillierte Prognoseabschätzung und eine stadienadaptierte Threapie und auch eine Auswertung von größeren Kollektiven im Rahmen von Studien ermöglicht. Die Einteilung beruht auf Angaben von Lokalisation, Tumorgröße, Tumorausbreitung und Angioinvasion anhand der TNM-Klassifikation. Diese beschreibt die Ausbreitung von Tumoren anhand von anatomischen Kriterien, wobei „T“ für die lokale Tumorausdehnung, „N“ für den Befall regionaler Lymphknoten und „M“ für Fernmetastasen steht (Klimstra et al. 2019).

In der Lunge dominieren die gering differenzierten, prognostisch meist ungünstigen, klein- und großzelligen NEC. Hoch differenzierte NET sind hingegen deutlich seltener.

Die kleinzelligen NEC der Lunge sind mit etwa 13 % der malignen Tumoren der Lunge sehr häufige Neoplasien. In aller Regel liegt (im Gegensatz zu den NET der Lunge) eine Raucheranamnese zugrunde. Es handelt sich um sporadische Tumoren. Sie sind in etwa 95 % der Fälle zentral perihilär lokalisiert und zeigen bei Erstdiagnosestellung häufig ein bereits fortgeschrittenes Tumorstadium. Zum Teil sehr seltene paraneoplastische Syndrome können gehäuft auftreten (z. B. Cushing-Syndrom, Lambert-Eaton-Myasthenie-Syndrom, Hyponatriämie bei inadäquater Sekretion des Antidiuretischen Hormons, periphere Neuropathien). Die proliferative Aktivität liegt in der Regel bei >80 % Ki-67 Antigen. Die Tumorzellen sind durchgängig Synaptophysin- und CD-56-positiv (Brambilia et al. 2015).

Die großzelligen NEC der Lunge werden bei systematischem Einsatz neurosekretorischer Marker (Chromogranin A und Synaptophysin) in steigender Frequenz diagnostiziert. Auch kombinierte Neoplasien sind möglich (kombiniertes klein- und großzelliges NEC, großzelliges NEC in Assoziation mit nicht-neuroendokrinen Karzinomen). Auch hier liegt meist eine Raucheranamnese zugrunde. Es handelt sich um sporadische Tumoren. Sie sind in etwa 80 % der Fälle peripher lokalisiert und damit häufig assoziiert mit postobstruktiven Befunden wie Atelektase und Pneumonie. In der Regel handelt es sich bei Erstdiagnosestellung um ein fortgeschrittenes Tumorstadium. Paraneoplastische Syndrome sind sehr selten. Die Tumorzellen sind neben Synaptophysin auch häufig Chromogranin-A-positiv. Die proliferative Aktivität liegt bei 50–80 % Ki-67 Antigen (Brambilia et al. 2015).

Bei den Karzinoidtumoren der Lunge handelt es sich um hoch differenzierte NEN (synonym NET, G1/2/3). Sie sind mit <1 % der Lungentumoren relativ selten. Dennoch ist ihre Inzidenz in den großen internationalen Registern in den letzten 10 Jahren um etwa 800 % gestiegen. Ursächlich ist hierfür wahrscheinlich neben der verbesserten Bildgebung insbesondere der systematische Einsatz der diagnostischen Marker Chromogranin A und Synpaptophysin in der Routinediagnostik. Die Tumoren sind nicht raucherassoziiert. Meist handelt es sich um sporadische Tumoren, sie können jedoch auch im Rahmen einer MEN-1-Erkrankung auftreten. Aufgrund der Kriterien mitotische Aktivität und/oder Nachweis von Nekrosen werden typische von atypischen Karzinoidtumoren abgegrenzt. Sie sind meist zentral perihilär lokalisiert (jedoch ist etwa ein Drittel der atypischen Karzinoidtumoren peripher). Insbesondere die typischen Karzinoidtumoren zeigen häufig eine sehr gute Prognose (häufig ist ein isolierter scharf begrenzter zentraler Herdbefundzu sehen; Abb. 4). Atypische Karzinoidtumoren zeigen hingegen zum Zeitpunkt der Erstdiagnosestellung häufig bereits lokoregionäre und/oder hepatische Metastasen. Aufgrund der fehlenden hepatischen Metabolisierung ist ein Karzinoidsyndrom in bis zu 5 % der Fälle möglich (exzessive Serotonin Sekretion). Auch paraneoplastische Syndrome (z. B. Cushing-Syndrom) sind möglich. Die Tumorzellen sind meist Synaptophysin- und Chromogranin-A-positiv. Die proliferative Aktivität von typischen Karzinoidtumoren liegt meist bei <10 % Ki-67 Antigen (synonym NET G1/2). Die atypischen Karzinoidtumoren sind meist NET G2/3 (Beasley et al. 2015).

Die Pathologie, Risikostratifizierung und Klassifikation der Thymus-NEN entspricht weitgehend den NEN der Lunge. Korrespondierend zu den NEN der Lunge werden typischer Karzinoidtumor (synonym NET G1/2), atypischer Karzinoidtumor (synonym NET G2/3) und die prognostisch ungünstigen klein- oder großzelligen NEC (G3) unterschieden. Zusätzlich sind, ähnlich wie in der Lunge, kombinierte Neoplasien möglich. Meist handelt es sich bei den NEN des Thymus um sporadische Neoplasien, jedoch ist bei typischen Karzinoidtumoren in bis zu 25 % der Fälle eine Assoziation zu einer MEN-1-Erkrankung möglich (Ströbel et al. 2015; Nicholson et al. 2015; Travis et al. 2015).

Im Magen werden 4 biologisch relevante Typen der NEN unterschieden. Dominierend sind hierbei Tumoren, die sich von den ECL-Zellen (enterochromaffin-like Zellen) ableiten (Tab. 2). Bei den ECL-Zellen handelt es sich um histamin-speichernde Zellen im Magenfundus und Corpus, die wesentlich an der Regulation der Salzsäuresekretion beteiligt sind. Diese Histamin-produzierenden Zellen werden spezifisch durch Antikörper gegen den VMAT2 identifiziert.

Der Typ-1-NEN des Magens ist typischerweise ein kleiner und multifokal auftretender hoch differenzierter ECL-Zelltumor im Magenkorpus mit niedriger Proliferationsaktivität. Endoskopisch finden sich mehrere kleine breitbasig-runde polypöse Schleimhauttumoren von 0,5–1 cm Durchmesser, die klinisch in der Regel mit keinem spezifischen gastralen Beschwerdebild verbunden sind. Betroffen sind vor allem Frauen (70–80 % der Fälle). Der Tumorgenese liegt eine autoimmune chronisch-atrophische Korpusgastritis (CAG) zugrunde (Tab. 2). Pathogenetisch verursacht der Verlust der Salzsäure-produzierenden Hauptzellen eine Achlorhydrie. Die Achlorhydrie stimuliert die Gastrinsekretion des Antrums und des Duodenums. Die resultierende Hypergastrinämie wirkt als Wachstumsstimulus auf die ECL-Zellen der Fundus- und Korpusschleimhaut. Diese zeigen zunächst eine diffuse bis mikronoduläre ECL-Zell-Hyperplasie, aus der nach langer Latenz multiple kleine intramukosale ECL-Zelltumoren (sog. Mikrokarzinoidose) und schließlich größere NET vom ECL-Typ entstehen können (Abb. 5). Ein hormonelles Syndrom entwickelt sich dabei nicht. Die Prognose der Tumoren ist gut. Es handelt sich um NET, die in den allermeisten Fällen endoskopisch abgetragen werden können. Eine Operationsindikation ist damit in der Regel nicht gegeben. Die Patienten werden in einjährigem Abstand endoskopisch kontrolliert (La Rosa et al. 2019).

Der Typ-2-NEN des Magens ist eine sehr seltene Befundkonstellation. Zugrunde liegt hier ein Zollinger-Ellison-Syndrom, verursacht durch ein (oder mehrere) meist metastasierte MEN-1-assoziierte duodenale Gastrinome in Kombination mit einem (oder mehreren) hoch differenzierten ECL-Zelltumor des Magens (Tab. 2). Den hier auftretenden EC-Zelltumoren liegt erstens ein Wachstumsstimulus durch die exzessive duodenale Gastrinsekretion zugrunde und zweitens die Keimbahnmutation in einem Allel des MEN-1 (Menin) Gens auf Chromosom 11q13, verbunden mit einem Verlust des zweiten Allels, meistens durch einen Verlust der chromosomalen Region 11q13 (sogenannter LOH). Für beide Tumorentitäten sind histologisch nahezu regelhaft multifokale neuroendokrine Zellvorläuferläsionen in Magen und Duodenum nachweisbar. Metastasen der ECL-Zelltumoren können bei nachgewiesener Angioinvasion, einer Größe über 2 cm und/oder einer Infiltration der Muskularis propria auftreten (La Rosa et al. 2019).

Bei dem etwas häufigeren Typ-3-NEN des Magens handelt es sich um sporadische (nicht hereditäre) solitär auftretende hoch differenzierte NET (Tab. 2). Häufig sind diese bei Erstdiagnosestellung lokal bereits fortgeschritten. In rund einem Drittel der Fälle ist der Tumor zum Zeitpunkt der Diagnose bereits größer als 2 cm und hat in die regionären Lymphknoten und die Leber metastasiert. Vorläuferläsionen sind nicht nachweisbar (La Rosa et al. 2019).

Bei den Typ 4 NEN des Magens handelt es sich um die prognostisch ungünstige Gruppe der sporadisch (nicht hereditär) auftretenden neuroendokrinen Karzinome. Häufig sind diese bei Erstdiagnosestellung bereits fortgeschritten. Zum Zeitpunkt der Erstdiagnose zeigen die meisten Tumoren einen Tumordurchmesser von über 4 cm und eine ausgedehnte Metastasierung (Tab. 2). Immunhistochemisch sind die Tumorzellen lediglich positiv für Synaptophysin bei oftmals nur geringer und fokaler Positivität für CgA und zeigen eine deutlich erhöhte Proliferationsaktivität (La Rosa et al. 2019).

Weitere NEN, z. B. der Gastrin- und Serotonin-Zellen, sind möglich, im Magen jedoch extrem selten und nur in Einzelfallberichten mitgeteilt.

Die NET des Duodenum können in nicht-funktionelle (hormonell stumme) und funktionelle NET unterschieden werden. Am häufigsten sind die nicht-funktionellen NET. Bei ihnen finden sich immunhistologisch in unterschiedlichem Ausmaß Gastrin- und/oder Somatostatinzellen, seltener Serotonin- und ganz selten Kalzitoninzellen. Zu über 75 % sind diese nicht-funktionellen NET aus Gastrinzellen aufgebaut. Sie sind häufig kleiner als 20 mm und liegen im oralen Duodenum, hier häufig im Bereich des Bulbus duodeni. Wenn sie auf die Mukosa-Submukosa begrenzt sind, ist in weniger als 10 % mit Lymphknotenmetastasen zu rechnen.

Etwa 20 % der duodenalen nicht-funktionellen NET sind in der Ampulla Vateri (Papillen-NET) und/oder periampullär lokalisiert. Papillen-NET sind immunhistologisch meist positiv für Somatostatin, wobei etwa ein Viertel bei Patienten mit einer Neurofibromatose 1 auftreten. Raritäten unter den duodenalen NET sind die ebenfalls in oder an der Papilla Vateri auftretenden prognostisch günstigen gangliozytischen Paragangliome und die prognostisch schlechten (meist großzelligen) neuroendokrinen Karzinome.

Funktionell aktive duodenale NET produzieren und sezernieren Gastrin und sind klinisch mit einem Zollinger-Ellison-Syndrom assoziiert (Hyperchlorhydrie, multiple, teils therapieresistente Ulzera und Refluxösophagitis und gelegentlich Diarrhöen). Sie werden als Gastrinome bezeichnet. Das Duodenum stellt die Hauptlokalisation aller Gastrinome dar. Es werden sporadische (70–80 %) von MEN-1-assoziierten (20–30 %) Gastrinomen unterschieden. Die sporadischen Gastrinome sind solitär, die MEN-1-Gastrinome liegen multifokal vor und sind mit einer Gastrinzellhyperplasie in der nichttumorösen Mukosa assoziiert. Gemeinsam ist beiden, dass sie bei geringer Größe (<1 cm) bereits in hohem Prozentsatz (60–100 %) zu regionalen Lymphknotenmetastasen führen können (Abb. 6). Diese oft parapankreatisch gelegenen Lymphknotenmetastasen können so groß werden, dass sie fälschlicherweise als Primärtumor angesehen werden. Während die Metastasierung in die regionalen Lymphknoten frühzeitig erfolgt, treten Lebermetastasen meist spät auf. Die Patienten haben bei adäquater Behandlung des Zollinger-Ellison-Syndroms eine sehr gute Prognose (Perren et al. 2019).

Die meisten NEN des Pankreas sind NET (etwa 95 %). Von diesen wiederum sind ein kleinerer Teil funktionell aktiv, d. h. sie können durch die weitgehend unkontrollierte Sekretion von Insulin, Gastrin, vasoaktivem intestinalem Polypeptid (VIP), Glukagon oder anderen noch selteneren Hormonen wie adrenokortikotropes Hormon (ACTH) oder Wachstumshormon (GH) charakteristische Syndrome verursachen (z. B. Hypoglykämie-Syndrom – Insulin, Zollinger-Ellison-Syndrom – Gastrin, Verner-Morrison-Syndrom – VIP, Glukagonom-Syndrom – Glukagon, Cushing-Syndrom – ACTH, Akromegalie – GHRH).

In Abhängigkeit von der vorherrschenden Hormonsekretion werden diese Tumoren als Insulinome, Gastrinome, VIPome, Glukagonome u. a. bezeichnet. Endokrine Pankreastumoren ohne hormonelle Symptomatik werden deutlich häufiger als früher beobachtet, was wahrscheinlich nicht auf eine tatsächliche Häufigkeitszunahme, sondern eine verbesserte Diagnostik in der Radiologie und gesteigerte Resektionsraten zurückzuführen ist. Diese nichtfunktionellen NET stellen entweder Zufallsbefunde dar oder werden durch eine lokale Symptomatik entdeckt (Klöppel et al. 2017; Klimstra et al. 2017).

NET des Pankreas sind im Kindesalter selten, treten aber im Erwachsenenalter in allen Altersklassen und bei Männern und Frauen etwa gleich häufig auf. Makroskopisch sind es gut begrenzte, zumeist solitäre runde Tumoren mit einem Durchmesser zwischen 1 und 4 cm, die in allen Bereichen des Pankreas vorkommen. Obwohl die meisten NET des Pankreas histologisch hoch differenziert sind, verhalten sie sich mit Ausnahme des Insulinoms häufig maligne. Dies gilt vor allem für NET mit ektoper Peptidhormonbildung wie Gastrinome, VIPome, Glukagonome und viele nichtfunktionelle Tumoren. Die wichtigsten Kriterien der Malignität sind, abgesehen von Metastasen in die regionalen Lymphknoten und die Leber oder einer Infiltration benachbarter Organe, eine Tumorgröße über 2 cm, Angioinvasion und eine proliferative Aktivität über 2 % (Klöppel et al. 2017; Klimstra et al. 2017).

Unter den funktionell aktiven Tumoren sind die Insulinome am häufigsten. Sie sind zu 90 % zwischen 1 und 2 cm groß und verhalten sich dann benigne (Abb. 7). Multiple Insulinome und Insulinome im Rahmen einer MEN-1 sind in etwa 5–10 % der Fälle zu beobachten. Sie zeigen gegenüber den solitären oder sporadischen Insulinomen keine gesteigerte Malignitätsrate. Ein multifokales Auftreten von Insulinomen des Pankreas ist im Rahmen einer Insulinomatose beschrieben. Hier liegt keine Assoziation mit einer MEN-1-Erkrankung vor (Perren et al. 2017).

Die pankreatischen Gastrinome sind meist größer als 2 cm und haben bei Diagnosestellung bereits zu etwa 60 % metastasiert. Sie treten im Gegensatz zu den duodenalen Gastrinomen nur äußerst selten im Rahmen einer MEN-1 auf (Rindi et al. 2017).

Unter den seltenen Tumoren mit hormonellen Syndromen sind die VIPome, Glukagonome, ACTH- und Wachstumshormon-produzierende Tumoren zu nennen. Zum Zeitpunkt ihrer Diagnose sind die meisten dieser Tumoren über 2 cm groß und haben bereits metastasiert. Dies gilt auch für die nichtfunktionellen Tumoren. Diese werden meist erst in einem fortgeschrittenen Stadium diagnostiziert, wenn sie sich durch unspezifische Symptome (z. B. Oberbauchschmerz) bemerkbar gemacht haben (Klimstra et al. 2017).

Bei den klein- oder großzelligen NEC und den gemischten neuroendokrin-non-neuroendokrinen Neoplasien des Pankreas handelt es sich um relativ seltene Tumoren (etwa 2–3 % der NEN). Es handelt sich um sporadische (nicht hereditäre) prognostisch ungünstige Tumoren, die zum Zeitpunkt der Erstdiagnosestellung meist fortgeschritten sind (Tumordurchmesser von über 4 cm und häufig bereits vorliegende lokoregionäre Metastasierung) (Chike et al. 2017; Adsay et al. 2017).

Diese NET machen in den internationalen klinischen Registern ungefähr 25 % aller gastrointestinalen NEN aus. Frauen und Männer sind gleichermaßen betroffen. Das Alter reicht vom 30.– bis zum 90. Lebensjahr, besonders häufig kommen sie in der 6. Lebensdekade vor.

Die meisten dieser NET liegen im terminalen Ileum, gelegentlich auch im Bereich der Ileozökalklappe. Da sie meist dann diagnostiziert werden, wenn sie symptomatisch sind, sind die NET des distalen Jejunums und Ileums zum Zeitpunkt der Diagnosestellung in der Regel meist größer als 1 cm und haben bereits die Muskularis propria infiltriert sowie in die regionären Lymphknoten oder sogar die Leber metastasiert. In ungefähr 40 % der Fälle treten die Tumoren multipel auf. Immunhistochemisch lassen sich in den Zellen das biogene Amin Serotonin und der intestinale Transkriptionsfaktor CDX2 nachweisen (Abb. 8). Bei Patienten mit Lebermetastasen oder sehr großen mesenterialen Metastasen kann sich ein Karzinoidsyndrom entwickeln, da das im Überschuss freigesetzte Serotonin nicht mehr in der Leber abgebaut wird, sondern direkt in den Kreislauf gelangt. Das Karzinoidsyndrom ist durch Flush, Diarrhöe und Endokardfibrose der Trikuspidalklappe charakterisiert. NEC des Dünndarms sind hingegen außerordentlich selten (Perren et al. 2019).

Die NET der Appendix produzieren wie die NET des Ileums Serotonin und gehören zu den häufigsten GI-NEN. Obduktionsstudien zufolge ist bei jedem 50.–200. Patienten ein NET der Appendix nachweisbar (Abb. 9). Die Prognose der Appendix-NET ist wesentlich günstiger als bei den ilealen NET, obwohl sie oft über die Submukosa hinausgehen und die Muskularis propria und auch häufig das angrenzende Fettgewebe der Mesoappendix infiltrieren. Mit regionalen Lymphknotenmetastasen ist erst jenseits einer Tumorgröße von 2 cm oder bei tiefer Infiltration der Mesoappendix zu rechnen, sodass die (allermeisten) NET bis 2 cm im Durchmesser durch eine Appendektomie kurativ behandelt werden können. Tab. 3 fasst die umfangreichste Originalarbeit und eine Übersichtsarbeit über die unterschiedlichen Metastasierungsraten von Appendix-NET in Abhängigkeit von ihrer Größe zusammen (Couvelard et al. 2019).

Von den klassischen Appendix-NET müssen die seltener auftretenden gemischten neuroendokrinen non-neuroendokrinen Neoplasien (MiNEN) abgegrenzt werden. Früher wurden diese als ‚Becherzellkarzinoide‘ bezeichnet. Biologisch werden solche MiNEN heutzutage als ein Subtyp des intestinalen Adenokarzinoms angesehen und entsprechend therapiert. Die Diagnose einer MiNEN der Appendix ist immer eine Indikation zur Hemikolektomie. Der wichtigste prognostischste Faktor ist neben der proliferativen Aktivität der Nodalstatus (Couvelard et al. 2019).

Die NEN des Kolons sind sehr selten. Histologisch handelt es sich nahezu ausnahmslos um klein- oder großzellige neuroendokrine Karzinome, die zum Zeitpunkt der Diagnose oft bereits metastasiert haben. Am häufigsten sind diese rechtskolisch lokalisiert. Die Proliferationsrate liegt meist > 40 % (G3). Die Prognose dieser gering differenzierten NEN ist ungünstig

Die rektalen NEN hingegen sind bedeutend häufiger und prognostisch wesentlich günstiger, da sie hoch differenziert sind und meist als kleine (< 1 cm), über der Muskularis propria verschiebliche Tumoren endoskopisch auffallen. Häufig handelt es sich um einen inzidentellen endokopischen Befund. Metastasen sind in der Regel nur bei Tumoren ab einem Durchmesser von 1–2 cm sowie bei Infiltration der Muskularis propria zu erwarten. Selten finden sich im Rektum klein- oder großzellige neuroendokrine Karzinome, die eine ebenso schlechte Prognose haben wie im Kolon (Rindi et al. 2019).