Viszeral- und Allgemeinchirurgie

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Publiziert am: 12.09.2021

Sporadischer organischer Hyperinsulinismus (Insulinom)

Verfasst von: Martina T. Mogl und Peter E. Goretzki

Insulinome sind kleine, meist gutartige und funktionell aktive neuroendokrine Neoplasien (NEN), die aus Inselzellen oder multipotenten Stammzellen des Pankreas entstehen. Das Leitsymptom sind spontane oder postprandiale Hypoglykämien.

Die laparoskopische oder offen-chirurgische Entfernung der Insulinome ist der Goldstandard und führt bei gutartigen Tumoren in weit über 95 % zur Heilung. Für Hochrisiko-Patienten werden heute auch alternative Verfahren wie z. B. die Radiofrequenzablation des Tumors diskutiert. Die Therapie des metastasierten malignen Insulinoms umfasst die Kombination operativer, radiologischer und medikamentöser Behandlungsansätze, ohne dass die Prognose in den letzten Jahren entscheidend verbessert werden konnte.

Eine zusätzliche Besonderheit der sporadischen pankreatogenen Hypoglykämie stellen die Nesidioblastose des Kindesalters und das „Non-insulinoma-hypoglycemia-Syndrom“ des Erwachsenen dar, bei denen konservative und operative Therapien zu diskutieren sind.

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Epidemiologie und Klassifikation
Klinische Symptomatologie
Diagnose und Differenzialdiagnose
Therapieziel
Indikationsstellung und Therapiealternativen
Operativtechnisches Vorgehen
Intra- und postoperative Komplikationen
Postoperatives Management

Epidemiologie und Klassifikation

Die Inzidenz der Insulinome im Erwachsenenalter (>21. Lebensjahr) liegt bei ca. 1–3/1 Mio. Einwohner pro Jahr mit einer 5-Jahres-Überlebensrate von 97 % (Maggio et al. 2020). Der überwiegende Anteil der Insulinome entsteht sporadisch und nur 5–10 % sind mit einem genetischen Syndrom assoziiert, wie der multiplen endokrinen Neoplasie Typ 1 (MEN 1), dem Von-Hippel-Lindau-Syndrom (vHL) und der tuberösen Sklerose. In der Regel handelt es sich bei sporadischen Insulinomen um kleine (<2 cm), solitäre, intrapankreatische (99 %) Tumoren. Etwa 10 % der sporadischen Insulinome werden als maligne klassifiziert (Nikfarjam et al. 2008). Sie zeigen keine wesentlichen histologischen Besonderheiten (meist > 2 cm, teilweise Antigen-Ki67-Index > 2–3 %) und werden hauptsächlich durch den Nachweis von lokoregionären und Fernmetastasen definiert. Im Rahmen familiärer Erkrankungen können Tumoren an mehreren Stellen des Pankreas entstehen, dies sowohl synchron als auch metachron.

Bei den sporadischen Insulinomen liegt das häufigste Erstmanifestationsalter zwischen der dritten und fünften Dekade, wobei Frauen mit etwa 60 % etwas überrepräsentiert sind. Spezifische Risikofaktoren für das sporadische Insulinom sind nicht bekannt.

Eine Besonderheit stellen die pankreatogenen Hypoglykämien des Neugeborenen und Kleinkindes dar, die durch spezifische angeborene Mutationen des Kalium-Symporters oder Mutationen im Adenosintriphosphat(ATP)-System zu einer Überfunktion aller Beta-Zellen und zu einer regionalen oder diffusen Hypertrophie aller Pankreasinseln führen (sog. Nesidioblastose).

Klinische Symptomatologie

Die klinischen Symptome des sporadischen Insulinoms treten primär oft nach unabsichtlichen Fastenperioden auf (z. B. am Wochenende nach längerer Schlafenszeit), wobei sich Nervosität, Heißhungerattacken, teilweise mit Zunahme des Körpergewichts, sowie Schwindel und Bewusstseinsstörungen bis zur Ohnmacht oder zu Krampfanfällen steigern können (neuroglykopenische Symptome). Als mögliche Folgen der wiederholten Hypoglykämien sind reversible Veränderungen der Persönlichkeitsstruktur und dauerhafte Schäden des Zentralnervensystems zu nennen. Letztere werden besonders bei verspäteter Diagnose einer frühkindlichen Nesidioblastose beobachtet.

Die klinische Diagnose ist immer dann gegeben, wenn bei neuroglykopenischen Symptomen ein Blutzuckerspiegel von unter 50 mg/dl (<3 mmol/l) gemessen wird und die Symptome durch orale oder parenterale Glukosezufuhr (z. B. Orangensaft mit Zucker) beseitigt werden können (Whipple’sche Trias).

Obwohl dieser schon 1938 von Allen O. Whipple beschriebene Zusammenhang zwischen der Symptomatologie und dem Glukosespiegel bei Patienten mit Insulinom einfach nachzuweisen ist, wird die Diagnose bei 2/3 der Patienten auch heute noch erst später als ein Jahr nach Auftreten der ersten Symptome gestellt. So werden aufgrund der Seltenheit eines Insulinoms bei den Patienten fälschlicherweise oft eine transitorisch-ischämische Attacke, Drogenabusus, Epilepsie oder eine Psychose vermutet.

Besondere diagnostische Schwierigkeiten stellen Insulinome in der Schwangerschaft mit Erstmanifestation in der Frühschwangerschaft, oder nach der Geburt eines Kindes dar (Besemer und Müssig 2010). So zeigen die Patientinnen aufgrund der vorübergehenden Insulinresistenz ab dem zweiten Trimenon in der späteren Schwangerschaftsperiode meist keine Symptome und werden erst nach Entbindung klinisch auffällig. Doch ist auch hier die Diagnose erschwert, da die Kombination aus Übelkeit, Müdigkeit, Schwäche und Hypotension, gepaart mit milder Hypoglykämie nicht selten bei stillenden Frauen in der postpartalen Phase nachweisbar sind.

Diagnose und Differenzialdiagnose

Die Differenzialdiagnosen der hyperinsulinämen Hypoglykämie umfassen das Insulinom, ggf. multiple Insulinome bei hereditären Syndromen mit neuroendokrinen Tumoren des Pankreas, das „Non-insulinoma-hypoglycemia-Syndrom“ (NIPHS), die Hypoglykämie nach bariatrischen Eingriffen, das klassische Spät-Dumping-Syndrom nach Magenresektionen, medikamentenassoziierte Hypoglykämien, paraneoplastische Syndrome, Sepsis, Leberausfallshypoglykämie und Niereninsuffizienz. Als Unterscheidungsmerkmal dient die zeitgleiche Bestimmung von Insulin, Proinsulin, C-Peptid und Glukose im Blut. Patienten mit vorgetäuschter Hypoglykämie zeigen hohe Insulinspiegel und supprimiertes C-Peptid oder den Nachweis von Sulfonylharnstoffen oder anderen Antidiabetika.

Ein NIPHS lässt sich bei 4 % der erwachsenen Patienten mit hyperinsulinämer (pankreatogener) Hypoglykämie nachweisen und ist durch relativ geringe Insulinspiegel im Blut, dem fehlenden Nachweis eines Pankreastumors und der sich wieder selbst regulierenden Blutzuckerspiegel auch ohne Zusatz von oraler Glukosezufuhr (im Gegensatz zu Insulinomen) gekennzeichnet (de Herder et al. 2006).

Die pankreatogene Hypoglykämie nach bariatrischer Chirurgie zeigt sich in 0,1–2,0 % der Fälle und ist oft schwer von einem klassischen Dumping-Syndrom zu trennen. Erhöhte Insulinsensibilität nach Gewichtsverlust sowie eine erhöhte Beta-Zell-Hypertrophie und -Hyperplasie bei den präoperativ adipösen und diabetischen Patienten wie auch eine Glucagon-like-peptide(GLP)-1-Stimulation nach Magen-Bypass-Operation scheinen Ursachen dieser teilweise transitorischen Regulationsstörung zu sein (Tab. 1).

Tab. 1

Differenzialdiagnose der Hypoglykämie

Auftreten	Ausprägung
Exogene Zufuhr von Insulin und Insulinanaloga	- Überdosierung von extern zugeführtem Insulin (z. B. bei Diabetes mellitus) - Intoxikation mit Sulfonylharnstoffen und/oder Insulinanaloga
Endogene Insulinproduktion	- Pankreatogene Hypoglykämie (Insulinom, MEN 1, etc.) - Tumorbedingte Produktion von IGF1, IGF 2
Regulationsprobleme und metabolische Störungen	- Non-insulinom pankreatogenes Hyperglykämiesyndrom (NIPHS) nach Adipositaschirurgie - Spät-Dumping nach Magenresektion - Sport- oder muskelaktivitätsbezogene Hypoglykämie (Melanocortin-1-Überproduktion) - Fruktoseintoleranz - Morbus Addison - Fehlende Glukagonproduktion
Lebererkrankungen	- Glykogenspeicherkrankheiten - Leberinsuffizienz
Intoxikationen und schwere Allgemeinerkrankungen	- Intoxikation mit Alkohol, Quininen, Haloperidol, Marihuana etc. - Schwere Allgemeinerkrankung, Sepsis

MEN multiple endokrine Neoplasie

IGF Insulin-like growth factor, Insulin-ähnlicher Wachstumsfaktor

Biochemische Verifizierung

Jede Hypoglykämie ohne physiologische Insulinsuppression und ohne Zeichen einer induzierten Hypoglykämie (z. B. Insulintherapie, Einnahme von Sulfonylharnstoff-Derivaten) ist verdächtig für einen endogenen Hyperinsulinismus. Der biochemische Beweis ist oft unsicher und erscheint gegeben, wenn ein Blutzuckerspiegel von < 45 mg/dl (<2,5 mmol/l) mit einem Insulinspiegel von > 3μU/ml (>18 pmol/l) und/oder einem Proinsulin > 5,0 pmol/l sowie einem C-Peptid > 0,6 ng/ml (> 0,2 nmol/l) gemessen wird. Bei weiter bestehendem Zweifel sollte jedoch immer ein klassischer Hungertest (Fastentest) unter stationären Bedingungen durchgeführt werden.

Hungertest/Fastentest

Der Goldstandard für die Diagnose ist weiterhin der aufwendige und bis zu 72 Stunden auszudehnende Fastentest (oraler Glukosetoleranztest, OGTT). Dieser sollte stationär durchgeführt werden und verlangt die klinische Beobachtung der Patienten. Er kann mit einer Glukosebelastung von 75 g oraler Glukose beginnen, der dann die Hungerperiode mit mindestens 2-stündigen Blutabnahmen bis zum Erreichen eines kritisch niedrigen Blutzuckerspiegels folgt.

Sollte der Hungertest über diesen Punkt fortgeführt werden (in der Regel notwendig), ist eine Blutabnahme alle 15–30 Minuten vorzunehmen und die ärztliche Überwachung der Patienten notwendig.

Primär werden bei dem Test Glukose, Insulin, Proinsulin, C-Peptid, Beta-Hydroxybutyrat und Sulfonylharnstoff bestimmt und in der Folge Glukose, Insulin und ggf. Proinsulin. Der o. g. kritische Testpunkt wird bei einem Blutzuckerspiegel < 45 mg/dl (<2,5 mmol/l) oder einem Wert von < 59 mg/dl (<3,0 mmol/l) mit starken neuroglykopenischen Symptomen gesehen, der die weitere ärztliche Kontrolle verlangt. Sensitivität und Spezifität sowie Leitlinien zur Durchführung des Tests werden unterschiedlich angegeben (Jensen et al. 2012; Quinkler et al. 2007; Dauben et al. 2019). Doch kann der Test weiterhin als sensitivste Methode zur Diagnose einer pankreatogenen Hypoglykämie akzeptiert werden (Wiesli et al. 2002) (Abb. 1).

Lokalisationsdiagnostik

Präoperativ erlaubt ein transabdomineller Ultraschall nur in etwa 1/3 der Fälle die Detektion des Insulinoms im Pankreas. So schränken ein luftgefüllter Magen, geblähte Darmschlingen und die retroperitoneale Lage des Pankreas die Darstellung der oft nur etwa 1 cm großen Tumoren ein. Die Endosonografie umgeht diese Probleme und zeigt in einem umfassenden Literaturvergleich eine Sensitivität von etwa 75 % (Mehrabi et al. 2014). Sie ist damit sensitiver als CT und MRT und ermöglicht zusätzlich, den Tumor oder vergrößerte Lymphknoten zu punktieren und eine Feinnadelaspirationszytologie vorzunehmen.

Als bildgebende Basisdiagnostik hat sich aufgrund der höheren Sensitivität zunehmend die Magnetresonanztomografie (MRT) gegenüber der Computertomografie (CT) etabliert. Allerdings können sowohl computertomografisch wie auch MR-morphologisch Insulinome bei bis zu 35 % der Patienten nicht visualisiert werden.

Die spezifischste bildgebende Methode stellt heute die ⁶⁸ Gallium-DOTA-exendin-4-Positronenemissionstomografie (PET)/CT mit dem Agonisten des GLP-1-Rezeptors Exendin dar. Sie erreicht eine Sensitivität von 97,5 % und kann auch pathologische Inseln im Rahmen eines NIPHS nachweisen (Antwi et al. 2018). ¹⁸F-Fluorodesoxyglucose(FDG)- und ⁶⁸Gallium-DOTApeptide-PET-Untersuchungen sind nur bei malignen Insulinomen zu diskutieren, da diese im Gegensatz zum benignen Insulinom einen vermehrten Glukosemetabolismus aufweisen, teilweise vermehrt Somatostatin-Rezeptoren (Subtyp 2) exprimieren und der GLP-1-Rezeptor nicht oder nur in geringer Anzahl exprimiert wird (Abb. 2).

Intraoperativ kann die Ultraschalluntersuchung isoliert beim laparoskopischen Vorgehen und bei offenem/handassistiertem Vorgehen gepaart mit einer Palpation in weit über 95 % der Fälle die Lokalisierung des Insulinoms erbringen (Mehrabi et al. 2014).

Sollte jedoch trotz aller Anstrengungen kein Tumor gefunden werden, ist eine „blinde Pankreasteilresektion“ nicht indiziert.

In diesen seltenen Fällen kann intraoperativ oder auch postoperativ ein selektiver arterieller Kalzium-Stimulations-Test (SACI-Test) vorgenommen werden, der die Regionalisierung pathologischer Inselzellen bzw. eines Insulinoms erlaubt (Abb. 3).

Doch trotz der hohen Sensitivität des Tests (über 80 %) ist er aufgrund der notwendigen Invasivität (isolierte Darstellung und Punktion der arteriellen Versorgung des Pankreas und zeitabhängige Blutentnahme aus der Vena portae, 30 Sekunden sowie 1, 2, 3, 5 und 10 Minuten nach Kalziuminfusion in die jeweils selektive Arterie) nur als Ultima Ratio nach Ausschöpfen aller o. g. bildgebenden Verfahren anzusehen (Druce et al. 2010).

Im Falle fraglicher oder fehlender Darstellung eines Insulinoms ist bei typischer Anamnese und biochemisch nachgewiesener pankreatogener Hypoglykämie die Operationsindikation dennoch gegeben (Deutsche Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten (DGVS) et al. 2018).

Bei den meisten Patienten mit sporadischem Hyperinsulinismus im Sinne eines Insulinoms ist für die Diagnosestellung und Entscheidung der chirurgischen Strategie ein positiver Fastentest mit Endosonografie und MRT ausreichend (Niina et al. 2012).

Therapieziel

Ziel der Therapie ist die Normalisierung der Blutzuckerregulation zur Vermeidung komplikativer Hypogylämien und eines verhinderbaren Diabetes mellitus. Bei allen Formen des organischen Hyperinsulinismus (Insulinom, NIPHS, Insulinom bei MEN 1 und anderen hereditären Erkrankungen) ist damit die Entfernung des Tumors (durch Operation oder Radiofrequenzablation [RFA] etc.) in kurativer Intention mit maximal möglichem Organerhalt indiziert. Beim malignen Insulinom steht dagegen die maximale Tumorreduktion im Vordergrund (operativ, radiologisch interventionell, z. B. mittels transarterieller (Chemo-)Embolisation – TA[C]E; medikamentös, z. B. mit Steptozotozin), auch wenn dies keine Funktionsreserve des Pankreas belassen sollte. Für die kindliche diffuse Nesidioblastose muss hingegen zwischen dauerhafter medikamentöser Therapie (z. B. Diazoxid) und einer vollständigen Entfernung der pathologischen Inseln entschieden werden.

Indikationsstellung und Therapiealternativen

Jede nachgewiesene pankreatogene Hypoglykämie (Insulinom [benigne und maligne], NIPHS, Nesidioblastose) ist aufgrund möglicher zerebraler Schäden durch wiederkehrende Hypoglykämien behandlungsbedürftig.

Während die lokal resektablen benignen Insulinome, die Insulinome im Rahmen hereditärer Endokrinopathien (MEN 1, vHL etc.) und das NIPHS meist chirurgisch sanierbar sind, gilt dies nicht für alle Nesidioblastosen im Kleinkindalter. Hier kann nur nach genauer Analyse der Ausdehnung der Erkrankung (regionale versus diffuse Nesidioblastose) und ggf. einem primär medikamentösen Behandlungsversuch die Entscheidung für oder gegen eine Pankreasteilresektion getroffen werden.

Auch bei Patienten mit metastasiertem malignen Insulinom ist die Einschätzung der Ausdehnung des Tumorgeschehens vor jeglicher Behandlung unabdingbar. Diese kann von möglicher Heilung bei vollständiger chirurgischer Tumorentfernung, über nachweisliche Besserung der klinischen Befunde bei Resektion von mehr als 80–90 % vorhandener Tumormasse, bis hin zur fraglichen Hilfe durch eine Operation bei Tumorresiduen von über 50 % der Ausgangsmasse reichen. Gleichzeitig muss jedoch auch die Verteilung möglicher Resttumoren berücksichtigt werden. So können bei isoliertem Belassen von Lebermetastasen andere lokal-ablative Maßnahmen (RFA, selektive interne Radiotherapie [SIRT]) den klinischen Befund oft effektiv verbessern, sodass in diesen Fällen die Resektion des Primärtumors und ggf. vorhandener Lymphknotenmetastasen vor der Anwendung anderer Verfahren indiziert ist. Wird dagegen der seltene Befund eines diffus in mehrere Organe metastasierten und nicht resektablen malignen Insulinoms gestellt, sind schon primär rein medikamentöse Therapieansätze mit funktioneller Wirkung gefordert. Hierzu gehören Diazoxid und Somatostatin-Analoga sowie Medikamente mit einem antiproliferativen Effekt, wie Tyrosin-Kinase-Inhibitoren (TKI), Mammalian-target-of-rapamycin(mTOR)-Inhibitoren und Vascular-growth-factor-Antikörper.

Die Einschätzung und Abwägung der Vor- und Nachteile aller in Frage kommenden Therapieformen verlangt deshalb die interdisziplinäre Besprechung in einem spezialisierten Tumorboard.

Chirurgische Therapie

Beim gut lokalisierten Insulinom ohne Verdacht auf Malignität (Größe bis 2 cm, keine Lymphknoten- und Fernmetastasen nachweisbar) sollte eine möglichst organerhaltende Operation vorgenommen werden. Dies kann eine Enukleation des Tumors, eine Resektion mit minimalem Randsaum oder eine Teilresektion des Pankreas bedeuten, abhängig von der Lage des Tumors in der Drüse und von dessen Entfernung zum Pankreashauptgang. So sind tiefe Enukleationen und solche mit Arrosion des Ductus Wirsungianus häufig von höhergradigen Fisteln begleitet, was bei Tumoren am Rand der Drüse weit seltener der Fall ist. Die Strategieentscheidung zum Resektionsausmaß sollte deshalb schon präoperativ anhand bildgebender Verfahren (MRT, CT, Endosonografie) erfolgen und intraoperativ mithilfe des Ultraschalls (offen oder endoskopisch) kontrolliert werden.

So kann bei multilokulären Tumoren im Kopfbereich in seltenen Fällen auch eine partielle pyloruserhaltende Pankreatoduodenektomie (PPPD) notwendig werden, bei Tumoren im Schwanzbereich eine Pankreaslinksresektion und bei Tumoren im Korpusbereich eine zentrale Korpusresektion mit Verschluss der proximalen Resektionskante und Gastro- oder Jejunostomie des Pankreasschwanzes (Abb. 4).

Dieses Verfahren erzielt bei Tumoren im Korpusbereich den größtmöglichen Organerhalt, ist aber von einer etwas erhöhten Fistelrate belastet (Hamad et al. 2017).

Um adäquate Sicherheit und eine bestmögliche Funktionsreserve des Pankreas anstreben zu können, sind große Erfahrung in der Pankreaschirurgie allgemein sowie die Kenntnis der Resektionsvariabilität unumgängliche Voraussetzungen. Zudem stellt auch das laparoskopische bzw. robotisch-assistierte Vorgehen gegenüber offenen Verfahren zunehmend den chirurgischen Standard dar (Deutsche Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten (DGVS) et al. 2018).

Alternative lokal-ablative Maßnahmen

Lokal-ablative Verfahren wie die Ethanolinjektion, Radiofrequenzablation (RFA) und andere thermoablative Verfahren stellen Therapiealternativen für primär nicht resektable Insulinome dar. Sie gelten auch als Alternativen bei ausgeprägter Komorbidität der Patienten, die ein hohes Operationsrisiko quo ad vitam bedingen würden (Mele et al. 2018). Beim malignen Insulinom können Lebermetastasen durch alle zur Verfügung stehenden lokal-ablativen Techniken behandelt werden, wobei insbesondere die transarterielle (Chemo-)Embolisation (TA[C]E) zu nennen ist. Als Chemotherapeutikum hat hierbei besonders das spezifisch für Inselzellen toxische Streptozotocin Anwendung gefunden (Starke et al. 2005). Bei diffuser kleinknotiger Metastasierung der Leber ist zudem als Alternative zur TAE die radiologische Anwendung der intraarteriellen Radioembolisation zu nennen.

Medikamentöse und nuklearmedizinische Therapie

Für nicht operable Patienten, metastasierte Erkrankungen und zur Überbrückung der Zeit bis zu einer definitiven Therapie stehen einige medikamentöse Optionen zur Verfügung. Eine hohe Erfolgsrate, besonders bei kindlicher Nesidioblastose (bis über 60 %), doch weit geringer bei Erwachsenen (<50 %), hat die Gabe von Diazoxid, einem nicht diuretisch wirkenden Benzothiazid-Analogon. Es inhibiert die Insulinsekretion und führt zu Glykogenolyse und Blutzuckeranstieg. Die Somatostatin-Analoga Octreotid und Lanreotid können als Erstlinientherapie beim metastasierten Insulinom verabreicht werden oder bei ungenügendem Ansprechen auf Diazoxid. Aufgrund ungleicher Verteilung von Somatostatin-Rezeptoren in benignen Insulinomen und der gleichzeitigen Suppression der Glukagonsekretion können Somatostatin-Analoga in Einzelfällen paradoxe Hypoglykämien hervorrufen, welches bei der Erstanwendung berücksichtigt werden sollte. Pasireotid, ein neues Somatostatin-Analogon mit höherer Präferenz für Somatostatin-Rezeptor Typ 1 und Typ 5, stellt eine Alternative dar, ist aber in seiner Effektivität bezüglich der Therapie des Insulinoms noch nicht abschließend untersucht und zugelassen.

Weitere medikamentöse Therapiemöglichkeiten bieten Everolimus, ein Inhibitor der Serin-Threonin-Kinase Mammalian target of rapamycin (mTOR) als Proliferationshemmer (Yao et al. 2011) und die Zytostatika Steptozotocin, 5-Fluouracil und Doxorubicin. Alternativ werden auch Temozolomid und Capecitabine zur Symptomkontrolle eingesetzt.

Versuche mit einer Peptid-Rezeptor-Radionuklid-Therapie (PRRT) sind aufgrund der primär geringen und im Verlauf abnehmenden Expression von Somatostatin-Rezeptoren nicht effektiv (van Schalk et al. 2011).

Es ist zu betonen, dass beim malignen Insulinom jegliche Therapieoption im Einzelnen wie auch als Kombination aller möglichen Therapieansätze zu überdenken ist. So kann ein primär chirurgisches Vorgehen mit nachfolgender radiologischer und medizinischer Therapie kombiniert werden.

Operativtechnisches Vorgehen

Nach erfolgreicher biochemischer Diagnose und Lokalisationsdiagnostik (s. 3.2 Lokalisationsdiagnostik) ergibt sich auch die Planung des operativen Vorgehens. Gut lokalisierte kleine und unifokale Insulinome sollten möglichst organschonend operiert werden. Insbesondere Insulinome <2 cm Durchmesser, die kapselnah liegen, können meist gut enukleiert werden. Dies betrifft sowohl Tumoren im Pankreaskopf wie im Pankreaskorpus. Hierzu präferieren wir entweder die laparoskopische Enukleation mittels Ultracisions/HF-Instrument oder bei offen-chirurgischem Vorgehen das Vorlegen von Abstichnähten vor der schrittweisen Enukleation mit Schere und Bipolarpinzette (Abb. 5).

Bei links liegenden Tumoren kann eine Enukleation oder auch Pankreasschwanzresektion erfolgen. Diese soll bevorzugt laparoskopisch und milzerhaltend erfolgen und ist bei den meist kleinen Tumoren in der Regel möglich (Deutsche Gesellschaft für Gastroenterologie, Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten (DGVS) et al. (2018).

Sollte die Enukleation eines umschriebenen Insulinoms möglich sein, wird der frei liegende Resektionsrand des Pankreas mit Magen, Peritoneum oder einem Teil des Ligamentum teres hepatis gedeckt. Insbesondere die Deckung von Enukleationsstellen mit Dünndarm- oder Magenwand erscheint nach Erfahrung der Autoren sehr sicher. Hierzu wird die Serosa des abdeckenden Magen- oder Darmabschnittes inzidiert (bei erhaltener Muscularis) und mit wenigen Stichen auf dem Pankreas fixiert (z. B. mittels PDS 4/0). Nach eigener Erfahrung konnte dadurch die Fistelrate von 22 auf 11 % (nicht statistisch signifikant) reduziert werden (Akca et al. 2013), doch wird in der Literatur die Effektivität eines solchen Verfahrens unterschiedlich eingeschätzt (Tsang et al. 2016).

Bei tief im Pankreaskopf liegenden Tumoren nahe des Ductus Wirsungianus und solchen dorsal des venösen Confluens und der V. mesenterica superior kann im Einzelfall und zur höheren Sicherheit die offen-chirurgische Resektion oder ein roboterassistiertes Vorgehen gewählt werden. Dies ist jedoch immer abhängig von der Erfahrung und Expertise des Operateurs.

Bei tief im Pankreaskorpus und/oder dem Hals des Pankreas gelegenen Tumoren kann zwischen einer erweiterten Linksresektion und einer umschriebenen Mittel-/Korpusresektion des Pankreas abgewogen werden (s. Abschn. 5.1). Während die erweiterte Linksresektion ohne notwendige Anastomose eine geringere Fistelrate aufweist, zeigt die reine Mittelresektion eine geringere Zahl von Patienten mit postoperativem Diabetes mellitus (DiNorcia et al. 2010). Die Entscheidung über das technische Vorgehen kann z. B. am Alter der Patienten, möglichen Komorbiditäten und der Festigkeit des Pankreas entschieden werden.

Im Falle von Insulinomen im Rahmen einer hereditären syndromalen Erkrankung (z. B. MEN 1) sollte immer die Möglichkeit multipler Tumoren mit unterschiedlicher hormoneller Aktivität bedacht werden. Hier können theoretisch alle Variationen resezierender Vorgehensweisen notwendig werden, auch eine Pankreaskopfresektion. Eine präoperative sowie intraoperative Ultraschalluntersuchung des gesamten Pankreas erscheint deshalb zur Auswahl des individuell besten Verfahrens unumgänglich (Bartsch et al. 2013) (Tab. 2).

Tab. 2

Operatives Vorgehen bei unterschiedlichem pankreatogenem Hyperinsulinismus

Diagnose	OPs, gesamt n (%)	Davon Rezidiveingriffe n (%)^a	Enukleationen n (%)	Partielle Resektionen n (%)	Pankreatektomie/Subtotale Pankreatektomie n (%)	Pankreasresketion mit Lymphadenektomie und/oder Leberteilresektion
Adenom	145 (100)	1 (1) (nach SACI-Test und MRT)	96 (67)	48 (33)	1 (1 %)	0
MEN 1	13 (100)	3 (23)	6 (46)	6 (46)	0	1 (8)
NIPHS	27 (100)	8 (30)	3 (11)	6 (22)	18 (66)	0
Karzinom/malignes Insulinom	23 (100)	8 (35)	0	2 (9)	5 (22)	16 (70)
Gesamt	208 (100)	20 (10)	105 (51)	62 (30)	24 (12)	17 (8 %)

Daten der Chirurgischen Klinik A. der Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf und der Chirurgischen Klinik I der Städtischen Kliniken Neuss, Lukaskrankenhaus von 1986–2011.

^aProzentzahlen gerundet.

Die Anwendung robotischer Verfahren wird derzeit untersucht und ist abhängig von der Expertise des Operateurs. Erste Ergebnisse zeigen für die Pankreaslinksresektion größere Freiheitsgrade bei der Präparation mit offenbar besserer Möglichkeit des Milzerhaltes (Najafi et al. 2020). Insbesondere scheint das Risiko für Blutverlust bei gleicher Fistelrate im Vergleich zu offener Chirurgie zu sinken (Tian et al. 2016).

Intra- und postoperative Komplikationen

Die Komplikationen der chirurgischen Therapie des Insulinoms entsprechen denen der Chirurgie anderer Pankreastumoren. Allerdings zeigt sich durch die möglichst organerhaltenden Operationen der oft jüngeren Patienten mit normalem, sehr weichem Pankreasgewebe eine erhöhte Fistelrate von 40–50 % im Vergleich zu Operationen von Patienten mit duktalem Pankreaskarzinom und chronisch vorgeschädigtem Organ (Mehrabi et al. 2014).

Intraoperative Komplikationen

Zur Sicherung des oft kleinen Insulinoms ist sowohl für das offene wie auch das laparoskopische Vorgehen ein intraoperativer Ultraschall zwingend vorzuhalten. Bei der klassischen offenen Vorgehensweise wird dies mit der bidigitalen Untersuchung des gesamten Organs kombiniert, die oft einen kleinen derben Tumor zeigt, der im Ultraschall echoarm erscheint.

Unabhängig davon sollte immer auf eine blutungsarme Freilegung des gesamten Organs geachtet werden, die am besten durch eine Darstellung von der Bursa omentalis und von kaudal kommend vorgenommen wird. Hier muss eine Verletzung von V. mesenterica superior, V. portae und V. lienalis vermieden werden, die sonst zu lebensbedrohlichen Blutungen und zum Milzverlust führen kann. Die A. lienalis sollte ebenfalls geschont werden, wobei selbst eine zentrale Ligatur der A. lienalis nicht zwangsläufig zum Milzinfarkt führt, solange die Aa. gastricae breves erhalten bleiben.

Bei der Enukleation von Insulinomen sollte immer auf eine mögliche Verletzung des Ductus pancreaticus geachtet werden, die bei Verwendung von Ultraschall- oder hochfrequenzelektrischen Dissektionsinstrumenten teilweise nicht direkt sichtbar wird.

Schwierig und als intraoperative Komplikation zu werten ist das Nicht-Auffinden des Insulinoms. Auch eine vermeintlich eindeutige Pathologie kann letztlich nur durch die biochemische Heilung bestätigt werden.

Um hierzu einen intraoperativen Qualitätsnachweis liefern zu können, wird schon präoperativ bei dem Patienten auf die Gabe von Glukose verzichtet und intraoperativ werden nur reine Elektrolytinfusionen ohne Kohlenhydrate (Kristalloide) verwendet. Intraoperative Blutzuckerspiegel bis zu einem Nadir von 20 mg/dl können ohne Gefährdung der Patienten toleriert werden. Nach Entfernung des Insulinoms steigt der Blutzuckerspiel innerhalb von 15 Minuten spontan an und in fraglichen Fällen kann die Kontrolle alle 15 Minuten wiederholt werden.

Sollte kein Anstieg des Blutzuckerspiegels erfolgen, muss die Persistenz des Hyperinsulinismus unterstellt werden, welcher eine nochmalige ausgedehnte lokale Befunderhebung mittels Ultraschall erforderlich macht. Ist dies weiterhin ohne Erfolg, sollte bei offenem Vorgehen die Regionalisierung unter Verwendung eines arteriellen Kalzium-Stimulationstests vorgenommen werden, der bei laparoskopischer Operation schwierig umzusetzen ist und eher interventionsradiologisch erfolgen sollte.

Von einer „blinden“ Pankreasteilresektion ist auf alle Fälle abzuraten.

Postoperative Komplikationen

Postoperativ ist bei Patienten mit neuroendokrinen Neoplasien des Pankreas (pNEN) eine postoperative Fistelrate für Typ C von 16–18 % (Xourafas et al. 2015) und für Typ B von 19,4 % beschrieben (Tsang et al. 2016). Allerdings variieren die Angaben z. T. deutlich und werden bei organsparenden Resektionsmethoden auch in Kliniken mit großer Expertise mit bis zu 64 % (alle Schweregrade) angegeben (Lopez et al. 2016).

Pankreasfisteln lassen sich durch eine intraoperativ eingelegte Drainage detektieren (Lipase/Amylase im Drainagesekret) und meist konservativ behandeln. Zu den invasiven Maßnahmen gehören die endoskopische Papillotomie nach Linksresektion oder die transgastrale Drainage von peripankreatischen Verhalten. Aufgrund des erhöhten Blutungsrisikos aus der A. lienalis bei enzymaktiven Pankreasfisteln nach Linksresektion (Grad B–C) ist ein prophylaktisches interventionelles Verschließen (Coiling) der A. lienalis oder des abgesetzten Gefäßstumpfes zu diskutieren.

Die postoperative Nachblutung ereignet sich am häufigsten durch nicht erkannte oder nicht adäquat behandelte Pankreasfisteln. Beim hämodynamisch instabilen Patienten muss eine Notfall-Revision erfolgen. Eine intensivmedizinische Überwachung empfiehlt sich in jedem Fall.

Die weiteren Komplikationen entsprechen denen der Pankreaschirurgie aufgrund anderer Indikationen. Hierzu zählen die Anastomoseninsuffizienz bei pankreatointestinalen Rekonstruktionen und biliodigestiven Anastomosen, Schwierigkeiten beim Kostaufbau, Pneumonie und Peritonitis. Insgesamt handelt es sich jedoch häufig um ansonsten gesunde, junge Patienten mit entsprechend geringen Nebenerkrankungen und sehr gutem Erholungspotenzial.

Postoperatives Management

Postoperativ wird bei der Mehrzahl der Patienten der Blutzuckerspiegel bei oraler Belastung primär erhöhte Werte aufweisen. Doch die Anpassung des Restorgans und die vorübergehende Insulinresistenz sind schnell reversibel. So zeigen eigene Untersuchungen, dass in den seltensten Fällen die postoperativen Blutzuckerspiegel über 200 mg/dl steigen und somit keiner schnellen Insulin-Substitutionstherapie bedürfen (Akca et al. 2020) (Tab. 3).

Tab. 3

Häufigkeit postoperativer Hyperglykämie nach Operation eines Insulinoms (Akca et al. 2020)

Operation	Glukose (mg/dl) 24–48 h postop. N (%)^a	Glukose < 140 mg/dl N (%)	Glukose 140–200 mg/dl	Glukose > 200 mg/dl	Unbekannt	Insulintherapie	Diabetes mellitus
Enukleation	50 (65)	18 (36)	22 (44)	9 (18)	1 (2)	1 (2)
Linksresektion	16 (21)	6 (38)	5 (31)	4 (25)	1 (6)	2 (13)	1 (6)
Segmentresektion	3 (4)	1 (33)	1 (33)	1 (33)		1 (33)
PPPD^b	8 (10)		4 (50)	2 (25)	2 (25)
Total	77 (100)	25 (32)	32 (42)	16 (21)	4 (5)	4 (5)	1 (1)

^aZahlen gerundet.

^bPPPD = Pyloruserhaltende partielle Pankreatikoduodenektomie.

Sollten jedoch die Blutzuckerwerte über 250 mg/dl erreichen, ist eine entsprechende diätetische und hormonelle Einstellung sowie eine Langzeitkontrolle der Patienten notwendig. Ein postoperativer Diabetes mellitus wäre dann Folge einer ausgedehnten Pankreasresektion und/oder entspräche der seltenen Situation, dass der Diabetes mellitus nur durch das funktionell aktive Insulinom überdeckt wurde. In allen anderen Fällen können die Patienten nach erfolgreicher Insulinom-Resektion als geheilt angesehen werden und ein ganz normales Leben führen (Crippa et al. 2012).

Literatur

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