Tumoren der Leber bei Kindern und Jugendlichen

Hepatoblastome kommen meist bei älteren Säuglingen und Kleinkindern als große, sehr gut durchblutete, unifokale Tumoren vor (Abb. 1 und 2). Sie bevorzugen den rechten Leberlappen und setzen relativ spät Fernmetastasen und nur selten Lymphknotenabsiedlungen. Hepatoblastome sind epitheliale, embryonale Tumoren von unterschiedlicher, den Stadien der Leberentwicklung entsprechender Differenzierung (fetal, embryonal, kleinzellig, undifferenziert). Einige Hepatoblastome enthalten zusätzlich mesenchymale Anteile mit unreifem, fibrösem Gewebe, Spindelzellen und knorpelartigem Osteoid.

Das fetale Hepatoblastom hat regelmäßige Zellen mit geringer Proliferationsaktivität und wenig Nekrosen, das embryonale Hepatoblastom dagegen unregelmäßige atypische Zellen mit deutlich verschobener Kern-Plasma-Relation und hoher Mitoseaktivität. Sehr typisch für das Hepatoblastom sind intratumorale hämatopoetische Zellnester als Imitation der fetalen Leber. Sehr selten kommen eine mehrschichtige, makrotrabekuläre Anordnung der epithelialen Tumorzellen oder undifferenzierte, kleinzellige Tumoren vor, die beide mit einem besonders aggressiven Wachstum verbunden sind.

Neben einer Vielzahl chromosomaler Veränderungen finden sich bei der Mehrzahl der Hepatoblastome auch bestimmte molekulargenetische Alterationen. Beim Hepatoblastom im Rahmen eines Wiedemann-Beckwith-Syndroms, aber auch vielen sporadischen Hepatoblastomen treten Allelverluste bei Chromosom 11p15.5 wie auch auf dem Chromosom 1p und 1q auf. Diese Assoziation ist ähnlich wie bei anderen embryonalen Tumoren des Kindesalters. Trotz der Assoziation mit der familiären Polyposis coli sind APC-Genmutationen in Hepatoblastomen nur selten gefunden worden, häufig jedoch in anderen Molekülen des WNT-Signalwegs, insbesondere im β-Catenin-Gen. Häufig aktivierte und für das maligne Wachstum wichtige Signalwege sind auch der Insulin-like-growth factor und der Hepatocyte-growth-factor/c-Met-Signalweg. Neue Befunde zeigen ferner, dass die Mehrzahl der Hepatoblastome auch „Sonic-hedgehog“-Genmutationen aufweisen (Kappler und von Schweinitz 2012). Eine Kausalität dieser Alterationen für die Tumorgenese ist anzunehmen, aber nicht bewiesen. Keine dieser Alterationen hat sich bisher als eindeutig prognostisch relevant erwiesen. Allerdings scheinen eine 16-Gensignatur (Cairo et al. 2008) und die Expression des IGF-Binding-Proteins 3 (Regel et al. 2012) neue mögliche prognostische Marker zu sein. Hepatoblastome produzieren in 90 % der Fälle große Mengen α-Fetoprotein (AFP).

Über das biologische Verhalten der Hepatoblastome gibt es darüber hinaus bisher nur relativ wenige Erkenntnisse. Niedrig differenzierte (embryonale, kleinzellige) Hepatoblastome wachsen aggressiver als fetale Hepatoblastome, metastasieren eher und sprechen schlechter auf Chemotherapie an. Manche von diesen können auch – insbesondere bei Nachweis einer INI-1-Genmutation – den hoch malignen Rhabdoidtumoren der Leber zuzuordnen sein (Meyers et al. 2011). Alle Hepatoblastome können unter Chemotherapie im Verlauf durch Hochregulierung von sog. „Drug-resistance“-Molekülen eine Zytostatikaresistenz entwickeln. Wie bei allen malignen Tumoren scheinen Wachstumsfaktoren für die Progression, Migration, Gefäßinvasion, Neovaskularisierung und Metastasierung eine wichtige Rolle zu spielen. Einer dieser Wachstumsfaktoren ist der „hepatocyte growth factor/scatter factor“, der ein Migrations- und ein Überlebensfaktor für die Tumorzellen ist. Dies ist wichtig, da dieser Faktor in großer Menge nach Leberresektionen ausgeschüttet wird und dann auf allfällige residuale Tumorzellen wirken kann. Deshalb sollten Hepatoblastome in der Regel nur nach chemotherapeutischer Vorbehandlung reseziert werden (von Schweinitz 2012). Die Neoangiogenese wird bei Hepatoblastomen ebenfalls durch Wachstumsfaktoren stimuliert. Werden letztere antagonisiert, kann im Tiermodell das Tumorwachstum insgesamt gehemmt werden (Kappler und von Schweinitz 2012). Darüber hinaus hat sich in aktuellen Forschungsarbeiten eindrücklich gezeigt, dass auch der Neurokinin-1-Rezeptor (NK1R), dessen natürlicher Ligand Substanz P (SP) ist, eine bisher noch nicht abgeschlossen entschlüsselte Komponente bei der Kanzerogenese des Hepatoblastoms inne hat (Berger et al. 2014; Garnier et al. 2016a, b). Die Blockierung dieses Rezeptors mit „small molecules“ führt in vitro und in Tiermodellen zu einer potenten Wachstumsinhibierung dieses Tumors (Berger et al. 2014). Mechanistisch scheint dies zumindest z. T. auf eine Kreuzinhibierung des im Hepatoblastom lange schon als ursächlich erkannten WNT-Signalwegs über das Transporterprotein FOXM1 zurückzuführen zu sein (Ilmer et al. 2015). Entsprechend bergen NK1R-Antagonisten, entweder als „small molecules“ oder als Antikörper gegen den Liganden SP, enormes Potenzial für die Therapie des Hepatoblastoms (Berger et al. 2014; Garnier et al. 2016a, b). Es ist zu vermuten, dass eine Reihe anderer Faktoren im Hepatoblastom kanzerogen wirkt, jedoch liegen hierzu noch keine wirklich validen Forschungsergebnisse vor.

Anders als das Hepatoblastom wächst das hepatozelluläre Karzinom (HCC) auch im Kindes- und Jugendalter oft bereits primär multifokal in der Leber (Abb. 3), infiltriert die Umgebung und setzt früh Lymphknoten- und Fernmetastasen, bevorzugt in der Lunge und in den Knochen. Histologisch gleicht es dem HCC beim Erwachsenen, mit oft großen pleomorphen Tumorzellen, die in breiten Trabekeln angeordnet sind. Es enthält häufig Tumorriesenzellen, nicht jedoch wie das Hepatoblastom hämatopoetische Nester. Im Gegensatz zum Erwachsenenalter entsteht bei Kindern das HCC meist nicht auf dem Boden einer Leberzirrhose. Eine spezielle Variante, der fibrolamelläre Subtyp (FLC), kommt bevorzugt bei Jugendlichen ohne Leberzirrhose vor. Dieser Tumor wächst langsamer und setzt später Fernmetastasen als die übrigen Formen des HCC. Histologisch finden sich Areale mit plumpen hepatozytären Tumorzellen, die durch fibröse Septen abgeteilt sind. Dieser Tumor produziert – anders als das HCC – kein AFP (Katzenstein et al. 2003).

Seit einigen Jahren werden zunehmend Tumoren mit histologischen Charakteristika sowohl des Hepatoblastoms als auch des HCC bei Vorschul- und Schulkindern als transitionelle Leberzelltumoren (TLCT) beschrieben (Abb. 4; Zimmermann et al. 2011). In ihrem biologischen Verhalten ähneln sie nach eigenen Beobachtungen eher dem HCC als dem Hepatoblastom mit aggressivem Wachstum und Gefäßinvasion sowie früher Fernmetastasierung in die Lunge (Zimmermann et al. 2011).

Wie das Hepatoblastom ist auch das kindliche HCC mit verschiedenen genetischen Syndromen, wie Tyrosinämie, Alagille-Syndrom, Ataxia teleangiectatica und Fanconi-Anämie, assoziiert. Insbesondere in Asien, Afrika und Südamerika ist die weitaus häufigste Ursache für das kindliche HCC eine HBV- oder HCV-Infektion. Hier führt der Einbau von Teilen des Virusgenoms in die DNA der Leberzellen zur malignen Transformation. Bei allen HCC finden sich chromosomale Veränderungen der Tumorzellen, die sich in ihrem Muster von denen des Hepatoblastoms unterscheiden lassen. Anders als beim Hepatoblastom findet man beim HCC gehäuft Mutationen des p53-Tumorsuppressorgens. Mehr noch als beim Hepatoblastom werden beim HCC bereits initial „Drug-resistance“-Proteine exprimiert, was das schlechte Ansprechen auf eine Chemotherapie gut erklärt (Meyers et al. 2011).

Aus der Gruppe der embryonalen mesenchymalen Malignome befallen die Leber überwiegend embryonale Rhabdomyosarkome (RME) und undifferenzierte Sarkome (Kap. „Weichteiltumoren bei Kindern und Jugendlichen“). Die embryonalen Rhabdomyosarkome entstehen bei jungen Kindern überwiegend aus Gallengangsstrukturen und liegen deshalb meist zentral und hilusnah. Histologisch, molekulargenetisch und in ihrem biologischen Verhalten entsprechen sie den RME anderer Lokalisationen. Undifferenzierte Sarkome treten eher bei Schulkindern auf, wachsen lokal aggressiv und metastasieren relativ leicht. Neben soliden Anteilen können sie auch Zysten enthalten. Histologisch sind sie pleomorph mit spindel- und sternförmigen Zellen, mehrkernigen Riesenzellen sowie fibrösem und myxoidem Gewebe. Sehr selten treten in der Leber bei Kindern und Jugendlichen Rhabdoidtumoren, Angiosarkome, Liposarkome und Leiomyosarkome auf, deren Histologie und Biologie dieselbe ist wie bei diesen Tumoren an anderen Lokalisationen. Auch Keimzelltumoren, wie der maligne Dottersacktumor und bei Neugeborenen das Chorionkarzinom, können primär in der Leber wachsen (Andrews 2010; Meyers et al. 2011).

Einen relativ großen Anteil der kindlichen Leberneoplasien nehmen die sog. hepatischen angiomatösen (vaskulären) Tumoren ein, die fast immer gutartig sind und insbesondere bei jungen Kindern vorkommen. Bezüglich der genauen Nomenklatur dieser Tumoren gibt es in der Fachliteratur erhebliche Verwirrung, weil diese Tumoren oft fälschlicherweise als vaskuläre Malformationen bezeichnet wurden und werden. Darüber hinaus wurden verschiedene Begrifflichkeiten synonym für diese Tumorgruppe verwendet, darunter die Begriffe kavernöses Hämangiom, kapilläres Hämangiom, solitäres Hämangiom, Leberblutschwamm, und Hämangioendotheliom. Letzterer Begriff wurde häufig von Autoren verwendet, wenn eine aggressive Verlaufsform eines Hämangioms gemeint war. Auch findet sich dieser Begriff oft in der Fachliteratur der Histopathologie. Klare klinische, histologische oder biologische Merkmale für eine Unterscheidung dieser vielen Beschreibungen, insbesondere die des Hämangioendothelioms, konnten nie abschließend identifiziert werden. Entsprechend gelten alle genannten Begriffe inklusive der des Hämangioendothelioms fächerübergreifend heute als obsolet. Vielmehr werden diese Tumoren nach der Boston Vascular Anomalies System unter dem Begriff des Hämangioms der Leber (hepatic hemangioma) zusammengefasst.

Hämangiome der Leber werden in 3 Subtypen unterteilt – fokal, multifokal, und diffus (Christison-Lagay et al. 2007). Das fokale Hämangiom der Leber ist das Äquivalent des in der Haut gut beschriebenen „rapidly involuting congenital hemangioma“ (RICH) und färbt sich in der immunhistologischen Untersuchung charakteristischerweise GLUT1-negativ. Multifokale und diffuse infantile Hämangiome der Leber färben sich charakteristischerweise GLUT1-positiv und unterscheiden sich damit essenziell von den vaskulären Malformationen der Leber, welche sich praktisch immer GLUT1-negativ färben (Mo et al. 2004).

Hämangiome der Leber sind gewöhnlich asymptomatisch, entsprechen mit ihren schwammartigen Strukturen denen der Haut oder anderer Lokalisationen und regredieren spontan. Dieser Tumor der Leber ist der häufigste Lebertumor der ersten 3 Lebensmonate und wird oft schon beim Neugeborenen entdeckt (Meyers et al. 2011). Meistens liegt ein großer, eher solider Tumor vor. Große Hämangiome können einen hohen arteriovenösen Durchfluss zeigen. Gleiches gilt für multiple Tumoren oder sogar eine diffus von Hämangiomen durchsetzte Leber (Abb. 5). Durch den beschriebenen hohen arteriovenösen Durchfluss kann es durch Shunting zu einem Steal-Phänomen von Blut kommen, was zu einer Herzinsuffizienz mit oder ohne transiente Thrombozytopenie und Anämie führen kann.

Histologisch findet man in Hämangiomen der Leber eine Struktur mit flachen Endothelzellen auf fibrösem Stroma, die irreguläre Sinusoide bilden. Teilweise finden sich auch mehrere Lagen von oft plumpen Endothelzellen mit ebenfalls z. T. großen blutgefüllten Räumen. Diese histologische Eigenschaft wurde früher den heute begrifflich obsoleten Hämangioendotheliomen zugeordnet. Ferner werden Hämangiome v. a. in der histopathologischen Fachliteratur in Typ I und II nach Dehner unterteilt. Tumoren des Typs I nach Dehner unterliegen ebenfalls meistens einer spontanen, oft kompletten Regression und gelten deshalb als die eigentlichen infantilen Hämangiome der Leber. Im Gegensatz hierzu zeigen die seltenen Hämangiome vom Typ II nach Dehner pleomorphe Endothelzellen mit erhöhter Proliferationstendenz, sodass hier der Übergang in Angiosarkome oder sogar kaposiforme Hämangioendotheliome (der Leber) oft nicht ganz klar zu definieren ist (Meyers et al. 2011).

Das mesenchymale Hamartom kommt ebenfalls typischerweise bei Säuglingen und Kleinkindern vor. Hier findet sich ein oft großer solider oder/und zystischer Tumor mit einer starken, v. a. portalvenösen Durchblutung (Abb. 6). Dieser Tumor entwickelt sich wahrscheinlich aus der embryonalen, periportalen Duktalplatte und enthält fibröses und myxomatöses Gewebe sowie biliäre Zysten und reichlich Gefäße. In der frühen Kindheit kommt es meist zunächst zu einem eher langsamen Wachstum eines mesenchymalen Hamartoms, das dann jedoch sistieren kann. Vereinzelt wurde eine spontane Regression beschrieben, aber auch Fälle von maligner, sarkomatöser Entartung (Andrews 2010).

Bei älteren Kindern und Jugendlichen trifft man eher auf die hepatozytären benignen Neoplasien, fokale noduläre Hyperplasien (FNH) und Adenome, wobei letztere extrem selten auftreten. Die fokale noduläre Hyperplasie wird eher als eine reaktive Neubildung angesehen und scheint v. a. bei mangelhaftem oder fehlendem Pfortaderfluss (z. B. auch bei kongenitaler Pfortaderagenesie) oder nach Schädigung durch intensive Chemotherapie, selten bei Glykogenspeichererkrankungen aufzutreten (Kap. „Erkrankungen der Leber und Gallenwege bei Kindern und Jugendlichen“). Makroskopisch findet man einen oder mehrere glatt begrenzte Knoten von homogener Struktur. Histologisch findet sich eine konzentrische, noduläre Struktur jeweils um ein fibröses Zentrum mit abnormen Gefäßen und Gallengangsproliferation (Andrews 2010).

Das hepatozelluläre Adenom wird besonders oft bei jungen Frauen gefunden, die über längere Zeit orale Kontrazeptiva eingenommen haben. Bei Kindern und Jugendlichen stehen v. a. Assoziationen mit der Typ-I-Glykogenspeicherkrankheit, selten auch mit Hypothyreose, Polyzythämie, Diabetes mellitus, polyzystischen Ovarien, Fanconi-Anämie und dem regelmäßigen Einnehmen anaboler Steroide im Vordergrund. Auch Adenome können als einzelne Tumoren oder multinodulär gefunden werden. Histologisch findet man hepatozelluläre Proliferate ohne die konzentrische Struktur und die Gallengangsproliferate der FNH, was die wesentlichen Unterscheidungsmerkmale sind. Neuerdings hat man auch in Adenomen Mutationen des WNT/β-Catenin-Signalwegs gefunden. Die Bedeutung für die Genese der Tumoren ist jedoch unklar, genau wie auch die Häufigkeit einer möglichen malignen Transformation in ein hepatozelluläres Karzinom (Meyers et al. 2011).

Bei der Mehrzahl der Kinder fällt ein primärer Lebertumor bei noch gutem Allgemeinbefinden als große tastbare Raumforderung im Oberbauch auf. Bei fortgeschrittenem Stadium kommen dann Bauchschmerzen, Gewichtsverlust, Appetitlosigkeit, Anämie und Erbrechen, selten ein Aszites hinzu. Bei ausgeprägter pulmonaler Metastasierung oder bei sehr jungen Kindern mit Zwerchfellhochstand kann Luftnot ein Symptom sein. Sehr selten kommt es zu einem Ikterus, einer Leberinsuffizienz oder zu einer akzidentellen Tumorruptur mit nachfolgender Blutung. So erreichen die meisten Lebertumoren eine beachtliche Größe, bevor sie entdeckt werden. Jedoch sind einige Symptomkonstellationen typischerweise mit spezifischen Tumoren assoziiert, wie Fieber, Thrombozytose und ein exzessives Serum-AFP, auch eine Pubertas praecox und ein erhöhtes β-HCG im Serum mit dem Hepatoblastom oder eine vorausgegangene HBV- oder HCV-Infektion und ein mittelgradig erhöhtes Serum-AFP mit dem HCC.

Wie weiter oben beschrieben kann eine Herzinsuffizienz mit transienter Thrombozytopenie und Anämie ein Hinweis auf ein infantiles Hämangiom der Leber sein. Schließlich geben Assoziationen mit familiären Erkrankungen oder genetischen Syndromen (s. oben) und die typische Altersverteilung Hinweise auf die möglichen Tumorentitäten (Tab. 1).

Hier müssen neben dem Hämangiom der Leber, mesenchymalem Hamartom und dem Teratom auch hochmaligne Tumoren wie Hepatoblastom, Chorionkarzinom, Rhabdoidtumor und ein Leberbefall durch Neuroblastom bedacht werden (Meyers et al. 2011).

Labordiagnostisch sollten neben einer Routinediagnostik von Blutbild, CRP, Leberwerten die Tumormarker AFP, β-HCG, Ferritin, LDH und CEA sowie ggf. die Neuroblastommarker NSE und Katecholaminmetaboliten untersucht werden. AFP ist bei 80–90 % aller Hepatoblastome meist exzessiv, bei 50 % der HCC mittelgradig erhöht. Bei jungen Säuglingen sind jedoch unbedingt die hohen Normwerte zu beachten, die dann z. T. auch vom Hepatoblastom nicht überschritten werden. Geringe Erhöhungen des AFP findet man gelegentlich auch bei anderen Tumoren und nach Schädigung bzw. bei Regeneration der Leber. Virologische Titer sollten für HAV, HBV und HCV (HCC), HIV-1 (Fibrosarkome), Zytomegalie und EBV (Lymphome) getestet werden.

Für die Bildgebung steht zunächst die Sonografie im Vordergrund. Sie braucht keine Narkose und kann bei Bedarf wiederholt werden. Sonografisch können Tumoren in der Leber lokalisiert und Aussagen zur Binnenstruktur gemacht werden. Insbesondere mit der Farbdopplertechnik lassen sich die umgebenden Gefäße und ein evtl. Tumoreinbruch sichtbar machen. Die genaue Ausdehnung und anatomische Lage sollten dann im CT mit Kontrastmittel, wegen der differenzierteren Darstellung der Struktur und einer besseren Artdiagnose noch besser mittels eines MRT untersucht werden. Mit diesen Techniken werden heute in der Regel eine Angiografie oder Leberszintigrafie überflüssig. In jedem Fall müssen folgende Befunde sicher erhoben werden:

Eine Thorax-Röntgenaufnahme ist immer indiziert. Für einen genauen Nachweis oder Ausschluss von Lungenmetastasen im Falle eines malignen Tumors ist jedoch ein Dünnschicht-CT erforderlich. Bei Vorliegen eines HCC sollten ein zerebrales MRT und ein Knochenszintigramm zusätzlich durchgeführt werden. Immer muss die Bildgebung ein korrektes Staging (s. unten) ermöglichen.

Die Differenzialdiagnose der möglichen Tumorarten muss schlussendlich in der Regel histologisch erfolgen (Tab. 1). Die Daten der multizentrischen Lebertumorstudien der Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie (GPOH) weisen jedoch auf eine Ausnahme hin (von Schweinitz 2012): Großer Lebertumor mit stark erhöhtem AFP und Serum-β-HCG, ggf. Thrombozytose.

Material zur histologischen Aufarbeitung wird in der Regel mittels einer Biopsie entnommen. Weil für die Diagnose eines Lebertumors meist keine ausgedehnten molekulargenetischen Untersuchungen durchgeführt werden müssen, ist die perkutane Biopsie des Leberherdes meist ausreichend. Wir entnehmen in unserem Zentrum ca. 3–6 Zylinder. Wird mehr Material gebraucht oder ist der Tumor schlecht von perkutan zugänglich oder sehr stark durchblutet, kann aber auch eine offene Biopsie über eine Laparotomie indiziert sein, die in solchen Fällen ein sicheres Vorgehen ist. Die Laparoskopie wird bei verbesserter Technik zunehmend angewendet und ist naturgemäß weniger invasiv. Nadelpunktionen mit zytologischer Diagnostik sind in den meisten Fällen unzureichend. Für die primäre Resektion von kindlichen Lebertumoren gibt es nur eine sehr eingeschränkte Indikation (s. unten).

Grundsätzlich wird für kindliche Lebertumoren heute das PRETEXT-Gruppierungssystem (pre-treatment extension) der Lebertumorgruppe der Internationalen Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie (SIOPEL) verwendet, das auf der prätherapeutischen Bildgebung beruht und damit vom chirurgischen bzw. therapeutischen Vorgehen unabhängig ist (Abb. 7). Es beschreibt die Tumorausdehnung über die 4 chirurgischen Sektoren der Leber und hält zusätzlich eine mit Buchstaben definierte Feststellung von definierten PRETEXT-Risikofaktoren. Als PRETEXT-Risikofaktoren gelten ein Einbruch des Tumors in eine oder mehrere Lebervenen (abgekürzt durch den Buchstaben V) oder die Portalvene (P) sowie extrahepatischer Tumorbefall (E), eine Tumorruptur (R) oder ein multifokaler Tumor (F). Es wurde für diese Klassifikation eine hohe prognostische Relevanz nachgewiesen und deshalb kommt sie inzwischen nach einer internationalen Übereinkunft auch weltweit zum Einsatz (Zimmermann et al. 2011). In den Studien der Children’s Oncology Group der USA (COG) fand bis vor kurzem gleichzeitig noch das traditionelle Stadiensystem Anwendung, das auf der Tumorausdehnung in Bezug auf die Resektabilität beruht (Tab. 2). Wegen des primär chirurgischen Vorgehens hat dieses System v. a. noch eine Relevanz beim HCC.

Traditionell wurde das Wissen für Hepatoblastome aus den 4 großen kooperativen Studiengruppen extrahiert, die da wären: The International Childhood Liver Tumours Strategy Group (SIOPEL), Children’s Oncology Group (COG), the German Society for Paediatric Oncology and Haematology (GPOH), and the Japanese Study Group for Paediatric Liver Tumours (JPLT). Weil die Patientenzahlen dieser einzelnen Gruppen aufgrund der Seltenheit der Erkrankung gering waren und alle Gruppen teilweise grundlegend verschiedenen Staging- und Stratifizierungseinteilungen verwendeten, war die Vergleichbarkeit der gewonnenen Daten erschwert. Aus diesem Grund wurde unter Einbezug der 4 Gruppen eine weltweite Koalition zur Erforschung von Hepatoblastomen gebildet, wie sie für im Kindesalter vorkommende Tumoren einzigartig ist. Die Children’s Hepatic Tumors International Collaboration (CHIC) hat kürzlich basierend auf den Daten von über 1600 Kindern, die über 25 Jahre wegen eines Hepatoblastoms behandelt wurden, eine neuartige Risikostratifizierung hervorgebracht, welche in einer 2018 angelaufenen globalen Forschungsstudie zum Hepatoblastom (PHITT-Studie) Anwendung findet (Abb. 8) (Meyers et al. 2017; PHITT-Studie). Diese Risikostratifizierung basiert auf der Stadieneinteilung nach PRETEXT, dem initialen AFP-Wert bei Diagnose, dem Vorhandensein von Metastasen, dem Vorhandensein von Gefäßeinbruch sowie dem Alter des Kindes und charakterisiert die 4 Risikostufen very low, low, intermediate und high. Alle anderen Stratifizierungssysteme sind damit obsolet.

Da die meisten kindlichen Lebertumoren entweder benigne sind und teilweise spontan regredieren oder gut auf Chemotherapie ansprechen, steht vor allem bei Säuglingen, Klein- und Schulkindern eine primäre Resektion nicht zwangsläufig im Vordergrund. Vielmehr sollte Tumormaterial zur Histologie über eine Biopsie entnommen werden, sofern ein Hepatoblastom nicht bereits klinisch diagnostiziert werden kann (s. oben).

Im Rahmen der 2018 angelaufenen globalen Hepatoblastomstudie (PHITT-Studie) ist die chirurgische Therapieentscheidung klar geregelt und stellt einen eigenständigen Studienabschnitt dar (PHITT-Studie). Eine initiale Resektion des Lebertumors ist bei Kindern nur dann indiziert, wenn ein Stadium PRETEXT I oder II vorliegt und der Tumor über eine einfache Lobektomie sicher entfernbar ist. Alle anderen Kinder unterziehen sich zunächst einer Biopsie und starten dann, sofern sich die Diagnose eines Hepatoblastoms bestätigt, mit 2 Zyklen Chemotherapie. Nach erneuter Bildgebung erfolgt dann die Resektion, sofern diese als einfache Lobektomie durchzuführen ist und den Tumor sicher entfernen kann. Ist dies nicht möglich, erfolgen 2 weitere Blöcke Chemotherapie, nämlich Blöcke 3 und 4. Während der Gabe der Blöcke 3 und 4 wird das Kind dann zur Lebertransplantation vorbereitet, um auf diese Notwendigkeit ohne weitere Verzögerung nach Beendigung von Block 4 vorbereitet zu sein. In Einzelfällen kann sich bei Befundverbesserung nach Beendigung von Block 4 anstatt der Lebertransplantation auch für eine komplexe oder erweiterte Resektion entschieden werden, immer unter der Prämisse, dass der Tumor komplett entfernt werden kann. Die Aufarbeitung der entsprechenden Ergebnisse zu diesem Studienabschnitt der PHITT-Studie werden hoffentlich Klarheit dahingehend bringen, welche Patienten eher von einer erweiterten Resektion gegenüber einer Transplantation und umgekehrt profitieren. Zu dieser Fragestellung gibt es bisher nur unzureichende Daten.

Eine Resektion sollte grundsätzlich nur von Chirurgen vorgenommen werden, die Erfahrung mit Lebertumorchirurgie bei Kindern haben und die spezielle postoperative Betreuung dieser Patienten beherrschen. Wir wählen als Zugang eine breite quere Oberbauchlaparotomie, bei Bedarf mit T-förmiger Erweiterung in der Medianlinie bis zum Xyphoid. Die Leber wird komplett mobilisiert und das Ligamentum hepatoduodenale sowie die V. cava unter- und oberhalb der Leber angeschlungen. Nach Absetzen der zugehörigen zu- und abführenden Gefäße erfolgt die Resektion stumpf, mit dem Ultraschallmesser oder Ligasure unter Ligatur aller kreuzenden Gefäße. Wenn der Abstand zum Tumor groß genug ist, kann mit durchgreifenden Matratzennähten eine blutfreie Resektion ermöglicht werden. Wir vermeiden das Ausklemmen der Leber für die Resektion soweit wie möglich, da so die postoperative Funktion schneller regeneriert (Zimmermann et al. 2011).

Spezielle Techniken für Tumoren mit Gefäßeinbruch wie Resektion unter Kreislaufarrest mit Herz-Lungen-Maschine oder Ex-situ-Resektionen sind heute nur noch sehr selten indiziert, da die orthotope Lebertransplantation onkologisch bei derartigen Tumoren meist bessere Langzeitergebnisse erbringt. Eine Analyse von weltweit zusammengetragenen Daten zeigt, dass die Heilungsrate beim Hepatoblastom mit Lebertransplantation gleich gut ist wie nach konventioneller Resektion kleinerer Tumoren (Meyers et al. 2011). Ähnliches gilt für auf die Leber beschränkte, jedoch nicht resektable HCC. Die Lebertransplantation sollte unbedingt immer als primäre Transplantation und nicht als „Rescue“-Transplantation nach fehlgeschlagener Resektion erfolgen, weil letztere eine erheblich schlechtere Prognose aufweist (Zimmermann et al. 2011). Die Lebertransplantation wird in der Regel bei diesen Kindern über eine Lebendspende z. B. von den Eltern durchgeführt. Aufgrund der Unreife des Immunsystems und der verbesserten Immunsuppression kann bis zum 1. Lebensjahr eine solche Transplantation auch ohne Risiko und im darauffolgenden Lebensjahr mit überschaubarem Risiko entgegen der Blutgruppenkompatibilität durchgeführt werden.

Neben der chirurgischen Versorgung des Primärtumors steht darüber hinaus bei der chirurgischen Behandlung des Hepatoblastoms immer auch die Resektion von ggf. vorhandenen pulmonalen Metastasen. Pulmonale Metastasen, welche nicht auf die neoadjuvante Chemotherapie ansprechen und nicht chirurgisch zugänglich sind, stellen für die Lebertransplantation eine absolute Kontraindikation dar. Wenn irgend möglich sollten pulmonale Metastasen, welche nach neoadjuvanter Therapie weiter bestehen, chirurgisch saniert werden. Im Fall einer anstehenden Lebertransplantation ist es generell besser, diese Resektion vor der Transplantation durchzuführen. In Einzelfällen kann dies aber auch kurz nach der Transplantation erfolgen, nämlich z. B. dann, wenn kein Lebendspender zur Verfügung steht, aber nach Listung bei abgeschlossener Chemotherapie ein erstklassiges Organangebot vorliegt. Je nach Land und dessen Spenderaufkommen kann es daher in einer solchen Situation manchmal ratsam sein, ausnahmsweise die Transplantation der Resektion der Lungenmetastasen vorzuziehen, da dieses Vorgehen dann unter Umständen die einzige Überlebenschance des Kindes darstellt.

Bis vor kurzem wurden Hepatoblastome in potenzielle resektable, Standardrisiko- (SR-HB) und in prinzipiell nichtresektable Hochrisiko-Tumoren (HR-HB-Tumoren) eingeteilt. Letztere sind Tumoren mit diffusem oder multifokalem Befall der ganzen Leber, makroskopischem Gefäßeinbruch, extrahepatischem Tumor, AFP <100 mg/ml und/oder Metastasen. Entsprechend dieser Unterteilung in SR-HB und HR-HB erfolgte dann die Therapieentscheidung bezüglich der zu verabreichenden Chemotherapie sowie des Zeitpunkts der Resektion bzw. Transplantation.

Viele der sehr seltenen nichtepithelialen Malignome der Leber im Kindesalter zeigen ein Ansprechen auf Chemotherapie. Dennoch sollte eine primäre Resektion angestrebt werden, solange dies radikal und ohne hohes Komplikationsrisiko möglich ist. Im anderen Fall, wie auch postoperativ adjuvant, wird eine Chemotherapie verabreicht. Dabei entspricht die Zytostatikakombination jeweils dem Therapieprotokoll der aktuellen multizentrischen Studie.

Für die Lebersarkome sind dies die Medikamente Vincristin, Adriamycin, Cyclophosphamid bzw. Ifosfamid und Actinomycin D der Cooperative-Weichteilsarkom-Studie (CWS-Studie) der GPOH, ggf. auch kombiniert mit einer Bestrahlung (Kap. „Weichteiltumoren bei Kindern und Jugendlichen“). Die Rhabdomosarkome wie auch die undifferenzierten Sarkome zeigen ein mäßiges bis gutes Ansprechen auf diese Therapie und werden z. T. resektabel. So kann ein tumorfreies 5-Jahres-Überleben bei undifferenzierten Sarkomen von ca. 50–70 %, beim Rhabdomyosarkom trotz der oft ungünstigen zentralen Lage von >70 % erreicht werden (Meyers et al. 2011).

Angiosarkome und Rhabdoidtumoren sprechen sehr schlecht auf Chemotherapie an und haben meist nur nach einer kompletten Resektion eine Chance auf Heilung.

Die extrem seltenen, malignen Keimzelltumoren, wie Dottersacktumoren, maligne Teratome und das Chorionkarzinom beim Neugeborenen, reagieren meist günstig auf Chemotherapie gemäß einem Keimzelltumorprotokoll (MAKEI-GPOH, Kap. „Keimzelltumoren bei Kindern und Jugendlichen“) und lassen sich nach einer weitgehenden Regression oft komplett resezieren. So ist hier meist, ähnlich wie beim Hepatoblastom, von einer guten Prognose auszugehen.

Hämangiome der Leber können angesichts ihrer spontanen Regressionstendenz in der Regel expektativ behandelt werden. Derzeit wird kontrovers diskutiert, ob in jedem Fall oder nur bei unklarer klinischer Situation eine histologische Sicherung der Diagnose nötig ist. Wir sichern die Diagnose mit einer Histologie in unserem Zentrum nur dann, wenn tatsächlich Unklarheit herrscht. Ansonsten erfolgt die Diagnose rein durch die Zusammenschau der klinischen Befunde sowie der Röntgenbilder und später dann dem klinischen Verlauf. Wenn der Tumor nicht reseziert wird, muss er regelmäßig mittels Sonografie, ggf. auch CT oder MRT kontrolliert werden, bis die komplette Resolution gesichert ist. Bei noch relativ leichter klinischer Symptomatik können Propanolol oder auch Kortikosteroide zur Förderung der Regression eingesetzt werden, wobei sich Propanolol zuletzt als das deutlich wirksamere Medikament dargestellt hat. Stärkere Medikamente für eine Behandlung sind Interferon-2α oder orale Gabe von Zytostatika, wie Vincristin oder Cyclophosphamid, die jedoch alle erhebliche Nebenwirkungen aufweisen und meist nicht notwendig sind. Sichere positive Erfahrungen mit antiangiogenetischen Substanzen liegen für diese Tumoren bisher nicht vor. Eine allfällige Linksherzinsuffizienz wird symptomatisch, z. B. mit Digitalis und Diuretika behandelt, bei klinisch relevantem Thrombozytenverbrauch und Koagulopathie sind entsprechende Transfusionen und Substitution von Gerinnungsfaktoren indiziert.

Bei akuter schwerer Symptomatik kann eine invasive Therapie lebensrettend sein. Interventionell können zuführende arterielle Äste des Hepatica-Kreislaufs embolisiert werden. Wenn dies nicht möglich ist oder nicht gelingt, kann auch eine Operation mit Ligatur des zuführenden A.-hepatica-Asts oder eine Resektion des Tumors indiziert sein. Auch im Hinblick auf diese gelegentlich akuten Gefahren ist die Prognose mit einem Überleben von mindestens 80 % der jungen Säuglinge gut (Meyers et al. 2011).

Beim mesenchymalen Hamartom ist die Therapie die Wahl die komplette Resektion, da über lange Zeit eine Entartung zu einem Sarkom nicht ausgeschlossen ist (Andrews 2010). Während der ersten Lebensmonate können mesenchymale Hamartome der Leber noch wachsen, bleiben aber dann – wie auch Hamartome in anderen Körperregionen – in der Größe gleichbleibend. Sehr ausgedehnte Leberhamartome können deshalb auch zunächst beobachtet und erst später einer Resektion zugeführt werden, wenn die relative Ausdehnung im Vergleich zur Leber und zum restlichen Abdomen geringer geworden ist (Meyers et al. 2011). Bei der Resektion kann es bei sehr ausgedehnten Hamartomen mit einer starken portalvenösen Blutzufuhr nach Absetzen der Gefäße ganz selten einmal zu einem intestinalen Blutstau mit nachfolgender Toxichemie und Ausbildung eines ARDS kommen.

Eine fokale noduläre Hyperplasie entartet quasi nie und kann deshalb konservativ angegangen werden, zumal es nach einer Resektion in manchen Fällen zu einer rezidivierenden hepatozytären Hyperplasie kommt. Deshalb sollte die Operation nur bei entsprechenden klinischen Symptomen durchgeführt werden. Anders ist dies beim Leberadenom, da dieses als ein Vorläufertumor für das HCC gilt. Deshalb ist beim Adenom eine komplette Entfernung anzustreben, soweit dies mit einem vertretbaren chirurgischen Risiko möglich ist (Andrews 2010).