α₂-Makroglobulin

α₂M

α₂-macroglobulin

Glykoprotein (s. Glykoproteine) mit 4 identischen Polypeptidketten (s. Polypeptide) (je 180 kDa, Kohlenhydratanteil 8–13,7 %), dessen Funktion in der Inhibition von Proteasen und dem Transport von Zytokinen (s. Zytokine) und Wachstumsfaktoren besteht, wobei seine klinische Bedeutung hauptsächlich als Marker für Blut im Urin besteht (Quotient aus α₂M/Albumin im Urin).

Je zwei 180 kDa große Polypeptidketten sind über Disulfidbrücken verbunden. Zwei dieser Untereinheiten werden wiederum über starke, nicht kovalente Interaktionen zusammengehalten.

In einer Entfernung von zwei Drittel der Gesamtkettenlänge von der N-terminalen Seite hat jede der 4 Einzelketten eine β-Cysteinyl-γ-Thiolesterbindung. Auch C3-Komplement und C4-Komplement haben eine ähnliche Domäne. Elektronenmikroskopisch erscheint das native α₂-Makrogloblin in verschiedenen Erscheinungsformen in einer ovalen Form. Nach Komplexbildung mit Proteasen oder Zerstörung der inneren Thiolesterbindung nimmt es die Form des Buchstabens „H“ an (Hohlzylinder-ähnliche Struktur).

725–800 kDa.

Wird von einem einfachen Kopiergen auf Chromosom 12p12–13 kodiert. Ein genetisch bedingter Mangel ist nicht bekannt, lediglich ein Funktionsdefekt des Proteinmoleküls bei einem Patienten mit chronischer Lungenkrankheit. Die Synthese findet hauptsächlich in den Hepatozyten statt, obwohl andere Zellen wie Fibroblasten, Monozyten, Makrophagen, Astrozyten und Tumorzellen ebenfalls α₂M bilden können. Beim Menschen ist α₂M im Gegensatz zur Ratte kein Akute-Phase-Protein (s. Akute-Phase-Proteine). In vitro stimuliert IL-6 (Interleukin-6) die Synthese nur gering. Entzündungsherde wie Gelenkräume (Synovia) oder Zahnfleisch (Speichel) können erhöhte Konzentrationen des α₂M aufweisen. α₂M ist im Plasma gegenüber dem interzellulären Raum im Verhältnis 3:1 enthalten. Im Fetus ist es schon nach 4 Wochen nachweisbar. Unter physiologischen Bedingungen konnte α₂M in geringen Konzentrationen in verschiedenen Körperflüssigkeiten wie der Synovia, der Gallenflüssigkeit, in Sekreten des Magen-Darm-Traktes und der Speicheldrüsen, im Liquor cerebrospinalis, Urin und Seminalplasma gefunden werden. Die Halbwertszeit des intakten Proteins beträgt einige Tage. Dagegen werden α₂M-Proteasekomplexe und Neuraminsäure-depletierte α₂M-Moleküle innerhalb von Minuten abgebaut (Low density Lipoprotein-receptor-related protein bzw. Asialoglykoprotein-Rezeptor, Galaktose-erkennend).

Intaktes Protein: 5 Tage.

α₂M-Protease-Komplex: 5 Minuten (6–10 Minuten).

Asialo-α₂M: 3–5 Minuten.

Die wichtigsten Funktionen des α₂M sind neben der Transportfunktion für Metalle (besonders für Zink) die Inhibition von Proteinasen (Trypsin, Chymotrypsin, Pepsin, PMN-Elastase, Kollagenpeptidase, Kathepsin K, Plasmin, Thrombin und Kallikreine) und der Transport von Zytokinen und Wachstumsfaktoren. Das α₂M-Molekül wird von Proteasen in der sog. Köder-Region, die pro Untereinheit 25 Aminosäuren umfasst, an mindestens 10 Stellen verändert (limitierte Proteolyse), was zu einer Konformationsänderung (Konformation) führt, bei der die Protease in einem Hohlzylinder gefangen ist. Wegen dieser sterischen Verhältnisse behält die Protease gegenüber kleinen Substraten Aktivität, nicht aber gegenüber Proteinen. Jedes α₂M-Molekül kann 1 oder 2 Moleküle Proteinase binden. Bei der Konformationsänderung wird eine Aktivierung der Thiolester erreicht, was zur kovalenten Bindung (in analoger Weise bilden die Komplementkomponenten C3 und C4 kovalente Bindungen aus) zu Lysin-Resten im Proteinasemolekül und zur Bildung von Sulfhydrylgruppen in jeder der tetrameren α₂M-Ketten führt. Diese kovalente Bindung ist allerdings für die Proteinasehemmung nicht erforderlich. Diese irreversibel an Proteinasen gebundene Form des α₂M (inaktive Form, zu weiterer Proteinasebindung unfähig) ist die elektrophoretisch schnelle Variante mit einem pl von 5,1, die elektrophoretisch langsame Form (pl = 5,4; F = fast, S = slow) ist die voll aktive strukturell intakte Form (voll aktiv, um Proteasen zu binden und zu inaktivieren). Die „schnelle“ Form des α₂M kann allerdings nicht kovalent TGF-β mit hoher Affinität binden. Außerdem kann eine Bindung von Zytokinen und Wachstumsfaktoren an die elektrophoretisch schnelle Form in der Region der Sulfhydrylgruppen erfolgen. Ist Insulin bei der Umwandlung von Thiolbindungen in der Nähe (z. B. während des Proteaseeinschlusses), so kann es selbst kovalent an α₂M gebunden werden. Zytokine und Wachstumsfaktoren, die kompetitiv zu Proteasen an die „schnelle“ Form des α₂M gebunden werden, sind: „platelet derived growth factor“, IL-6, IL-1b, Fibroblast Growth Factor 23, „nerve growth factor“, Transforming Growth Factor β (β1 und β2), Tumornekrosefaktor-α, Insulin und hPL. Die Zytokine und Wachstumsfaktoren werden durch die Bindung an α₂M inaktiviert und durch rezeptorvermittelte Endozytose eliminiert.

Serum, EDTA-Plasma, Citratplasma, Urin.

Wie bei allen Proteinen besteht auch für dieses Makroglobulin eine Abhängigkeit der Konzentration im Serum von der Orthostase.

Serum und Urin: 20–25 °C 7 Tage, 4–8 °C 7 Tage, −20 °C mehrere Monate.

Lyophilisierung vermeiden, da Unlöslichkeit hervorgerufen werden kann. Mehrfaches Frieren/Tauen führt zur Verminderung der Konzentration. Die Lagerung bei 4–8 °C führt zur Umwandlung von „S“- in die „F“-Form.

Standard: ERM – DA 470 k/IFCC.

mg/dL.

g/L (im Urin mg/L).

mg/dL/100 = g/L.

Im Serum: 1,30–3,00 g/L, im Urin <9,4 mg/L.

Quotient im Urin: α₂M/Albumin <0,02.

Weitere, noch nicht gesicherte Indikationen können sein:

Erhöhte Werte im Serum werden beobachtet bei:

Erniedrigte Werte treten auf bei:

Bei akuten Entzündungen, rheumatoider Arthritis und Neoplasien werden in der Regel Normalwerte gefunden.

Die Bedeutung der Messung im Serum ist gering. Urin-α₂-Makroglobulin ist ein zuverlässiger Marker für Blut im Urin (extrarenale Blutbeimengung) (Proteinuriediagnostik).