Funktionell-neuroanatomische und neuropathologische Grundlagen psychischer Erkrankungen

In der Neuropathologie und Pathophysiologie von Schizophrenien, affektiven Störungen, symptomatischen Psychosen, Angsterkrankungen sowie des Morbus Alzheimer und des amnestischen Syndroms spielt das limbische System eine zentrale Rolle. Die anatomische Lage der wichtigsten limbischen Strukturen ist in Abb. 1 dargestellt. Die Bedeutung des limbischen Systems liegt darin, dass in ihm Informationen aus dem gesamten Assoziationskortex konvergieren, emotional bewertet werden, ins Gedächtnis überführt und mit Strukturen des Hirnstamms verschaltet werden.

Die an der Informationsverarbeitung beteiligten Hirnsysteme lassen sich in die 3 folgenden miteinander verbundenen phylogenetisch verschieden alten Funktionsschichten gliedern:

Direkte Verbindungen zwischen Neokortex und Hypothalamus gibt es nicht; eine gegenseitige Beeinflussung dieser Hirnteile ist nur über Vermittlung der limbischen Schlüsselstrukturen (Hippokampus, Mandelkern, z. T. auch Orbitalhirn) möglich.

Alle visuellen, akustischen und somatosensiblen Sinneseindrücke werden vor Eintreffen in den primären sensorischen Kortexarealen im Thalamus umgeschaltet. Vom Thalamus führt eine direkte Bahn zum Mandelkern, über die sensorische Informationen unter Umgehung des Neokortex direkt in dieses limbische Zentrum zur raschen emotionalen Bewertung des Wahrgenommenen geleitet werden. Zugleich werden von dem primären sensorischen Kortexareal die eintreffenden Sinnesimpulse an kortikale Assoziations- und Integrationszentren im Parietal-, Temporal- und Frontallappen weitergeleitet, von wo in zeitlicher Verzögerung eine kortikal-kognitive Kontrolle (vorwiegend Hemmung) der primären amygdalären Reaktion (z. B. Angst) auf den thalamischen Input erfolgt. Kommt es zur einer Fehlfunktion der kortikalen Kontrolle der primären amygdalären Aktivität, kann eine Affektstörung (z. B. Angsterkrankung) resultieren (Abb. 3).

In der neuropathologischen Erforschung psychiatrischer Erkrankungen werden ausschließlich reduktionistische Strategien, mit deren Hilfe die klinische Symptomatik auf eine primär gestörte Hirnbiologie zurückgeführt werden soll, angewandt. Dennoch darf nicht übersehen werden, dass durch ein pathogenes psychosoziales Umfeld auch ein primär gesundes Gehirn in seiner Neuroanatomie krankhaft verändert werden kann. Untersuchungen zur Hirnplastizität zeigen eindrucksvoll, dass eine abnorme Reizkonstellation der Umwelt eine nachhaltige Störung der normalen Hirnentwicklung in funktioneller und morphologischer Hinsicht haben kann. Ein Beispiel für psychosoziale Ursachen morphologischer Veränderungen ist das Auftreten von teilweise irreversiblen Schädigungen von Hirnstruktur und -funktion nach sensorischer Deprivation insbesondere in frühen Phasen der postnatalen Hirnentwicklung (Braun und Bogerts 2001).

Bei Geburt sind die synaptischen Kontaktstellen im Hirn im Überschuss angelegt. Es werden im Laufe der weiteren Hirnentwicklung nur solche Synapsen erhalten und verstärkt, die aktiviert werden; nicht gebrauchte Kontaktstellen werden eliminiert. Auf diese Weise kommt in Abhängigkeit von der Art der frühen Erfahrung es zur plastischen Ausbildung „fest verdrahteter“ neuronaler Netzwerke, die spätere Denkkonzepte, Verhaltensstrategien und emotionale Reaktionen prägen (Abb. 4).

Während Läsionen primär sensorischer oder motorischer Hirnareale oder des extrapyramidalmotorischen Systems mit Symptomen einhergehen, die in das Gebiet der Neurologie fallen, verursachen Störungen des höheren Assoziationskortex und des limbischen Systems klinische Bilder, die in den Bereich der psychiatrischen Symptomatologie gehören. Läsionen einfacher unimodaler kortikaler Assoziationsareale, die anatomisch und funktionell zwischen dem primären sensorischen oder motorischen Kortex und dem höheren Assoziationskortex liegen, manifestieren sich klinisch in einem neurologisch-psychiatrischen Übergangsbereich (z. B. Agnosien, Aphasien, Apraxien, sog. Werkzeugstörungen; Mesulam 1986, Abb. 5).

Der Grund für das lange Zeit zurückhaltende Interesse der Hirnpathologie an psychischen Erkrankungen ist zum einen in der Erfolglosigkeit der neuropathologischen Schizophrenieforschung in der ersten Hälfte dieses Jahrhunderts zu suchen, zum andern wohl auch darin, dass in der Psychiatrie dualistische Einstellungen zum Gehirn-Geist-Problem weit verbreitet waren.

Historische Daten zur hirnpathologischen Erforschung von Geisteskrankheiten, durch die dualistische Sichtweisen relativiert wurden, sind in Tab. 1 dargestellt. Folgende bahnbrechende Fortschritte, die auch zum besseren Verständnis der Hirnbiologie psychotischer Syndrome beigetragen haben, seien hervorgehoben:

Das Interesse an der Hirnstruktur Schizophrener wurde durch die Einführung der Computertomografie in die Psychiatrie wieder belebt. 1976 konnten Johnstone et al. erstmals computertomografisch nachweisen, dass Schizophrene im statistischen Mittel weitere innere Liquorräume haben als neuropsychiatrisch Gesunde und bestätigten damit ältere pneumenzephalographische Untersuchungen (Huber 1961). Nachdem die ersten CT-Befunde bestätigt wurden, kam es zu einer Flut von Computer- und später kernspintomographischen Untersuchungen der inneren sowie äußeren Liquorräume Schizophrener. Über diese Studien liegen mehrere Metaanalysen vor, in denen überzeugend nachgewiesen werden konnte, dass trotz Abweichungen in Einzelergebnissen in computertomografischen Untersuchungen ca. 30–50 % der Schizophrenen eine Erweiterung der Seitenventrikel um im Mittel 30 %, des 3. Ventrikels und der zerebralen Sulci sowie in kernspintomographischen Studien eine Verminderung des Gesamthirnvolumens (ca. 3 %), der Temporallappen bilateral (links 6 %, rechts 9,5 %) und des Amygdala-Hippokampus-Komplexes ebenfalls bilateral (ca. 8 % beidseits) aufweisen (Lawrie und Abukmeil 1998; Abb. 7a–e).

Nach dem überzeugenden Nachweis geringgradiger, aber hochsignifikanter Erweiterungen des Ventrikelsystems bei schizophrenen Patienten durch computertomografische Untersuchungen, erwachte Mitte der 80er-Jahre wieder das Interesse an der postmortalen Forschung an Gehirnen Schizophrener.

Die neuere neuropathologische Psychoseforschung konnte morphologische Veränderungen in einer Vielzahl zerebraler Substrate nachweisen. Hierzu gehören pathologische Auffälligkeiten in

Eine Erklärung für die Uneinheitlichkeit der hirnstrukturellen Veränderungen bei Schizophrenen ist in der biologischen und klinischen Heterogenität der Erkrankung zu suchen. Ein klarer, d. h. durch mehrere Arbeiten replizierter Zusammenhang zwischen den einzelnen Typen der Hirnsubstanzanomalien und psychopathologischen Untergruppen konnte bislang nicht etabliert werden. Eine Ausnahme macht hier das Zusammentreffen von linkstemporaler Liquorraumerweiterung und positiv-schizophrenen Symptomen (Degreef et al. 1992b).

Erweiterungen der Seitenventrikel und des 3. Ventrikels, der kortikalen Sulci sowie pathomorphologische Befunde im limbischen System sind die am besten dokumentierten morphologischen Alterationen bei Schizophrenen. Darüber hinaus wurden Substanzdefizite in kortikalen Assoziationsarealen außerhalb des limbischen Systems wiederholt beschrieben. Strukturveränderungen in heteromodalen kortikalen Assoziationsarealen sowie die aufgehobene Strukturasymmetrie des Frontal- und Okzipitallappens konnten bislang nur bei Schizophrenen, nicht aber bei affektiven Psychosen und neurotischen Patienten gefunden werden. Es scheint hier also eine gewisse Krankheitsspezifität vorzuliegen.

Geht man von den neueren hirnstrukturellen Studien aus, dann sind Schizophrenien Erkrankungen des gesamten Gehirns, bei denen aber limbische Regionen und damit in enger funktioneller Verbindung stehende kortikale Assoziationsareale besonders betroffen sind.

Die Ventrikelerweiterungen sowie limbische und kortikale Strukturdefekte Schizophrener können weder den variablen Krankheitsverlauf noch den typischen Beginn der klinischen Symptomatik im frühen Erwachsenenalter erklären. Sie sind deshalb als Vulnerabilitätsfaktoren zu betrachten, die zusammen mit anderen Faktoren (psychosoziale, transmitterchemische, unspezifische Stressoren, neuroinflammatorische Prozesse) Voraussetzungen zum Entstehen der Erkrankung sind.

Es können zunehmend Ergebnisse morphometrisch-statistisch kontrollierter Post-mortem-Studien gefunden werden, die subtile neurohistologische Defekte in solchen Hirnarealen nachwiesen, die mit der neuronalen Modulation unserer Gefühle in Zusammenhang gebracht werden (Baumann und Bogerts 2001). Für die großen affektiven Störungsbilder wie Manie, Depression und Angststörung sind aufgrund der gemeinsamen neurobiologischen Basis v. a. im Bereich des limbischen Systems meist überlappende Regionen betroffen. Es handelt sich bei den betroffenen Regionen v. a. um phylogenetisch alte Strukturen, welche für das motivierte Aufsuchen von erlernten und belohnungsrelevanten Verstärkungssituation verantwortlich sind. Hierdurch erklären sich die typischen Symptome wie Interessensverlust als appetitives Defizit, Anhedonie, gedämpfter Affekt und Antriebsarmut. Neben der Einschränkung im Bereich sog. Basisemotionen, wie Lust, Freude, Wut oder Angst, welche v. a. subkortikal und automatisch generiert werden, bestehen außerdem deutliche Veränderungen im Bereich der willentlich beeinflussbaren Steuerung von Emotionen und der subjektiv emotionalen Bewertung von inneren und äußeren Wahrnehmungen. Diese regulativen Störungen sind ursächlich eher kortikal oder in der kortiko-limbischen Verschaltung zu suchen ebenso wie die typischen kognitiven Symptome, welche sich bei allen affektiven Störungen zeigen (Abschn. 1.3, Abb. 9).

Eine besondere syndromale wie pathogenetische Bedeutung wird für die neuronalen Systeme postuliert, die positive, belohnungsrelevante Ereignisse oder furchtkonditionierte Reaktionen auf aversive Reize verarbeiten. Entsprechende psychopathologische Subtypen, wie anhedone, melancholische oder ängstlich aggitierte Depressionen, deuten somit ebenso wie spezifische oder generalisierte Angststörungen und Anpassungsstörungen auf primäre Dysfunktionen in einem der beiden Systeme hin. Die bei affektiven Störungen betroffenen Schaltkreise verbinden im Detail v. a. den medialen und orbitofrontalen Präfrontalkortex, die Amygdalae, das hippokampale Subikulum, das ventrale Striatum, mediodorsale und intralaminäre Thalamuskerne sowie den Globus pallidus. Neben einer sich verstärkenden, glutamatergen („feed forward“) Modulation steht die Amygdala intensiv über ihre basolateralen und zentralen Kerngruppen in GABAergen, negativen inhibitorischen („feed back“) Schleifen mit allen anderen genannten subkortikalen Strukturen in Verbindung. In dieser Funktion ist sie möglicherweise an der Entstehung und Aufrechterhaltung verstärkter Angstkreisläufe in der Pathogenese der affektiven Störungen beteiligt. Die gestörte Verarbeitung positiver Verstärker sowie deren hedonische Qualitäten findet primär im dopaminergen Mittelhirn, dem ventralen Tegmentum sowie dessen vetrostriatalen Projektionsarealen, dem ventralen Striatum, v. a. im Nucleus accumbens, statt. Mediale Anteile des zingulären Kortex sind mit beiden Systemen topografisch verbunden. Eine funktionelle Konnektivität im Menschen wurde für den subgenualen Teil des anterioren Zingulums (BA 25) v. a. mit der Amygdala gefunden, wohingegen der prägenuale Anteil (BA 24) bei entsprechender Stimulation gleichzeitige Aktivierungen mit dem ventralen Striatum aufweist (Walter et al. 2008a). Neuere hochauflösende Bildgebungsmethoden konnten außerdem die bislang nur im Primaten gezeigte funktionelle Verbindung dieser medialen präfrontalen Kortexbereiche mit dem mediodorslaen Thalamus unter salienter emotionaler Stimulation nachweisen (Walter et al. 2008b; Metzger et al. 2013).

Die deutlichsten Verminderungen der grauen Substanz bei depressiven Patienten finden sich in den Bereichen des mittleren Frontalkortex (van Tol et al. 2014) sowie im anterioren zingulären Kortex (ACC; Li et al. 2014). Insbesondere im prägenualen Bereich finden sich bereits bei jungen uni- und bipolar depressiven Patienten Volumenreduktionen, welche ihrerseits mit einer familiären Häufung der Erkrankung sowie mit genetischen Veränderungen des Serotonintransporters assoziiert sind (Caspi et al. 2003; Pezawas et al. 2005). Vor allem bei bipolar depressiven Patienten häufen sich außerdem metaanalytische Befunde bezüglich einer Verminderung der grauen Substanz im Bereich des dorsalen ACC sowie in der, funktionell mit letzterem verbundenen, vorderen Inselrinde (Bora et al. 2010), wohingegen bei unipolar depressiven Patienten ähnliche Metaanalysen v. a. den rostralen Anteil des ACC vermindert fanden (Bora et al. 2012) .Die histopathologischen Veränderungen, die der Verminderung des Kortexvolumens zugrunde liegen, betreffen sowohl Glia wie auch Nervenzellen (Cotter et al. 2001a und 2001b). Eine Verminderung von Interneuronen findet sich v. a. bei bipolar depressiven Patienten und dort v. a. in der oberen Zellschicht (Lamina II), wobei die Abweichungen bei psychotisch-affektiven Mischformen ausgeprägter ist als bei rein affektiven oder rein psychotischen, d. h. schizophrenen Verlaufsformen (Todtenkopf et al. 2005). Dieser Zusammenhang mit psychotischen Symptomen wird auch durch MR-volumetrische Befunde v. a. bei bipolaren Patienten beschrieben und ist mit dem Pathomechanismus der kortikolimbischen Dysinhibition bei diesen Patienten vereinbar (Phillips et al. 2008). Eine Verminderung der karyometrisch bestimmten Zellaktivität der Pyramidenneuronen in Lamina V hingegen ist uni- und bipolaren Verlaufsformen gemeinsam (Gos et al. 2009b) und ist im Gegensatz zur vorübergehend erhöhten Aktivität im anterioren Zingulum infolge einer Dysregulation eher Ausdruck einer chronischen Minderaktivierung im späteren Verlauf der Erkrankung.

Gliale sowie neuronale Zellzahlverminderungen und verkleinerte Somata finden sich ebenfalls im lateralen Präfrontalkortex von uni- sowie bipolar depressiven Patienten (Rajkowska et al. 2001; Cotter et al. 2002). Es findet sich hier eine verminderte Zahl von GABAergen Interneuronen, welche mit Antikörpern gegen Glutamatdecarboxylase gefärbt wurden (Gos et al. 2009a). Spezifischere Untersuchungen legen hierbei analog zum ACC eine Abnahme der Calbindin immunoreaktiven Interneurone in Lamina II, nicht jedoch der Parvalbumin positiven Zellsubtypen in Lamina III-VI nahe. Veränderungen bei Depressiven betreffen aber auch Makro- und Mikrogliazellen. Astrozyten wandeln, v. a. im Bereich der glutamatergen Synapsen, aufgenommenes Glutamat über das Enzym Glutaminsynthetase zu Glutamin um, welches dann zurück in die Nervenzellen transportiert werden kann (Abb. 10). Für depressive Patienten konnte im medialen und lateralen Präfrontalkortex eine verminderte Expression von astrozytären Glutamattransporterproteinen gefunden werden (Choudary et al. 2005). Vor allem bei uni- nicht jedoch bei bipolar depressiven Patienten fand sich ferner eine für Astrozyten spezifische Verminderung der Glutaminsynthetase im Bereich des subgenualen ACC (Bernstein et al. 2015b). Gliale Veränderungen konnten auch in Oligodendrozyten, v. a. im Bereich des ACC, gefunden werden, allerdings fand sich in Studien von Mosebach et al. (2013) eine direkte Abhängigkeit der Erhöhung des Markers Olig1 von der antidepressiven Begleitmedikation. Daneben finden sich aber auch Veränderungen auf Ebene der Mikrogliazellen. Vor allem im dorsalen ACC, nicht jedoch im rostralen ACC, fanden Steiner et al. (2011) anhand von Quinolinsäurefärbungen eine Erhöhung der vermutlich entzündlich veränderten Mikroglia in Gehirnen von unipolar depressiven Patienten.

Die regionale Spezifität dieser histologischen Post-mortem-Befunde ist v. a. auch im Kontext der jeweils typischen Rezeptorverteilung klinisch relevant. So unterscheiden sich etwa prägenuale und dorsale Anteile des ACC durch eine gegenläufige Verteilung von NMDA- und AMPA-Rezeptoren (Palomero-Galagher et al. 2009). Entsprechend dieser Rezeptorprofile wirken sich neuroinflammatorische Prozesse in Form von lokalen Veränderungen, wie etwa der Konzentration der endogen NMDA-agonistischen Substanz Quinolinsäure, aber auch globalen Veränderungen, zum Beispiel in Form von NMDA-Rezeptorantikörpern (Steiner et al. 2013), unterschiedlich stark auf die Aktivität der betroffenen Region sowie der funktionell mit ihr in Verbindung stehenden Netzwerke aus.

Anhand nicht invasiver MR-Spektroskopieuntersuchungen können heute jedoch auch Auswirkungen der lokalen Rezeptorverteilungen (Dou et al. 2013) sowie von histopathologischen Veränderungen am Lebenden untersucht werden. Sowohl in medialen als auch in lateralen Abschnitten des Präfrontalkortex finden sich anhand von MRS-Untersuchungen verminderte Konzentrationen von GABA (Hasler et al. 2007; Price et al. 2009) sowie ein vermindertes Benzodiazepinrezeptorbindungsprofil in Flumazenil-PET-Untersuchungen (Hasler et al. 2008). Im prägenualen zingulären Kortex berichten Metanalysen über gegenläufige Veränderungen der lokalen Glutamatkonzentration, im Sinne einer Verminderung bei unipolaren und einer Erhöhung bei bipolaren Patienten (Taylor 2014). Verfahren mit einer höheren Messgenauigkeit konnten die Veränderungen im glutamatergen System v. a. in einer Auslenkung des Glutamins und v. a. bei schwer depressiven Patienten vom anhedonen Subtyp finden. Dies wurde als Zeichen verminderter glialer sowie neuronaler Aktivität interpretiert (Walter et al. 2009) und Veränderungen der Glutaminkonzentration wurden sowohl als Prädiktor vor einer erfolgreichen Behandlung beschrieben (Salvadore et al. 2012), als auch im Sinne einer erwünschten Veränderung nach der Therapie (Brennan et al. 2010).

Die zahlreichen Befunde einer hyperaktiven Amygdala unter emotionaler Stimulation (Sheline et al. 2001) wie unter Ruhe stehen vergleichsweise wenigen eindeutigen histopathologischen Auffälligkeiten gegenüber. Die kernspintomographischen beschriebenen Volumenminderungen (Savitz et al. 2010) sind mitunter auf eine primäres gliales Defizit zurückzuführen (Bowley et al. 2002; Hamidi et al. 2004), wobei konfundierende Einflüsse von Medikation und Subdiagnose bislang kein einheitliches Bild erkennen lassen. Die Überaktivierung in der Amygdala bei aversiven Reizen ist reversibel durch antidepressive Therapie. Bei einem strukturellen Defizit in Präfrontalkortex besteht hingegen eine dauerhafte Disinhibition des basolateralen Kernes und in der Folge auch des medialen Thalamus mit der Folge einer chronischen Überaktivierung des Regelkreises von limbischen, striato-pallidalen und thalamischen Strukturen. Im Nucleus accumbens wurden um bis zu 30 % verminderte Volumina gefunden (Baumann et al. 1999). Aufgrund der reziproken Hemmung führt eine hyperaktive Amygdala zu einer gestörten Funktion im ventralen ACC und damit auch in den mit dieser verschalteten Regionen. Die dopaminergen Neuronen im ventralen Tegmentum (VTA) sind in ihrem Entladungsmuster direkt von einer Innervation aus dem anterioren zingulären Kortex (ACC) abhängig und somit ebenfalls die Dopamfreisetzung im Nucleus accumbens, welche durch phasische VTA-Signale gesteuert wird. Eine verminderte Fähigkeit, positive Belohnungsreize als angenehm zu empfinden, wie es bei anhedonen Patienten der Fall ist, hängt somit sowohl mit einer verminderten Aktivierung nicht nur im Nucleus accumbens sondern v. a. auch im prägenualen ACC ab, was auch in bildgebenden Studien gezeigt werden konnte (Knutson et al. 2008; Walter et al. 2009). Eine Verminderung der dopaminergen Neurotransmission im VTA wurde auch durch eine vermehrte direkte Inhibition durch die Kerne der lateralen Habenula im Epithalamus beschrieben (Sartorius und Henn 2007). Ebenso wie in der Amygdala wurden hier reduzierte Volumina sowie Zellzahlen, jedoch für neuronale Zellen, gefunden (Ranft et al. 2010, Tab. 2).

Im hypothalamischen Nucleus paraventricularis wurde eine erhöhte Zahl Kortikotropin-Releasingfaktor-(CRF-)haltiger Neuronen beschrieben, ein Befund, der den Hyperkortisolismus erklären könnte (Raadsheer et al. 1994). Bei Depressiven wie auch bei Schizophrenen wurde ebenfalls im Hypothalamus eine verminderte Innervation durch das Neuropeptid β-Endorphin, ein endogenes Opioid, festgestellt sowie eine Reduktion der Immunreaktion von Neuronen mit Stickoxid-(NO-)synthetisierendem Enzym (Bernstein et al. 1998b). Stickoxid wird u. a. eine Rolle bei der synaptischen Plastizität zugesprochen.

Der laterale Hypothalamus ist eine viszeromotorische Station von Signalen der emotionalen Stressantwort, welche neben direkten peripheren humoralen Auswirkungen auf den Gesamtorganismus auch weiter zu tieferen Hirnstammregionen wie periaquäduktalem Grau, dorsale Raphekerne oder Locus coeruleus gelangen. Im Rahmen chronischer Stresszustände werden diese Regionen vermehrt durch eine hyperaktive Amygdala (Nucleus centralis) pathologisch aktiviert (Herman und Cullinan 1997), sodass es durch eine Enthemmung der CRF-Freisetzung in der Folge zu einer gesteigerten glukokortikoidvermittelten Stressantwort kommt. Diese Verschiebung der Stressachse wird durch eine verminderte Hemmung der ACTH-Sekretion durch den ventralen zingulären Kortex verstärkt (Diorio et al. 1993), welcher die ausgeprägtesten Volumenminderungen bei der Depression aufzeigt.

Auch im Bereich der Mamillarkörper wurden Veränderungen bei Depressiven gefunden (Bernstein et al. 2012). Allgemein müssen allerdings bei der Bewertung von zellulären Veränderungen auf Ebene des Hypothalamus in besonderem Maße die Todesumstände berücksichtigt werden (Bielau et al. 2013).

Auch die noradrenergen und serotonergen Zellgruppen des Hirnstamms, deren Dysfunktion bei affektiven Störungen seit langem vermutet wird, weisen diskrete neurohistologische Defizite auf: Die Expression des Noradrenalin-synthetisierenden Enzyms Tyrosinhydroxylase ist bei unipolaren nichtsuizidal Depressiven im Locus coeruleus (LC) vermindert, bei bipolaren Patienten jedoch erhöht, wodurch auf biologischer Ebene die Unipolar-bipolar-Dichotomie unterstützt würde (Baumann et al. 1999a, b). Für bipolar depressive Patienten wurden außerdem Verminderungen der Stickstoffmonoxidsynthase im Bereich des LC gefunden (Bielau et al. 2012). Aktuellere Untersuchungen legen jedoch auch eine besondere Bedeutung des psychopathologischen Symptoms der Suizidalität nahe, welches unabhängig von der Polarität der Grunderkrankung mit einer relativen Erhöhung und somit einer präsynaptischen noradrenergen Dysregulation einhergeht (Gos et al. 2008a). Die serotonergen Neuronen des dorsalen Raphekernes zeigen hingegen numerische Defizite (Baumann et al. 2002), wobei eine Abhängigkeit der karyometrisch ermittelten Zellaktivität von der Suizidalität in post mortem untersuchten Gehirnen eine relative Hypoaktivität nahelegt (Gos et al. 2008b; Bielau et al. 2005a). Diese neuropathologischen Hinweise auf eine zelluläres Defizit mit Blick auf die besondere Bedeutung der nordrenergen und serotonergen Wirkungen moderner Antidepressiva bei einem Großteil der Patienten sind damit nicht nur für die Pathogenese affektiver Erkrankungen sondern auch für spezielle Nebenwirkungen wie Erhöhung der Suizidalität relevant. Suizidalität war ebenso ein Leitmerkmal, welches sich durch eine relative Mikrogliose im Präfrontalkortex bei affektiven wie schizophrenen Patienten auszeichnete (Steiner et al. 2008), sodass dieser Zusammenhang mitunter nicht immer spezifisch für eine einzige affektive Erkrankung ist.

Wärend diese Regionen des Papez-Kreises Veränderungen in Zellzahlen zeigten, konnte dies zum Beispiel für die Fornix, eine der Hauptverbindungen zwischen Hippokampus und Hypothalamus und den Septumkernen, weder für unipolare noch für bipolare depressive Patienten gefunden werden (Brisch et al. 2008). In den Basalganglien konnten relevante Volumenänderungen v. a. bei älteren Patienten nachgewiesen werden. Während dann v. a. im Nucleus caudatus, Putamen und im Globus pallidus wiederholt Volumenminderungen bei uni- und bipolar depressiven Patienten gefunden wurden (Baumann et al. 1999; Bielau et al. 2005b; Krishnan et al. 1992), zeigen sich diese typischen Befunde bei jüngeren Patienten nicht. Eine verminderte striatopallidale Aktivität v. a. bei unipolar depressiven Patienten fand sich außerdem im externen Globus pallidus (Gos et al. 2009c). Dass den Basalganglien nicht nur eine Bedeutung bei der Steuerung der Motorik, sondern auch in der neuronalen Modulation der Affekte zukommt, wird auch durch die Beobachtung unterstützt, dass vaskulär bedingte Schädigungen der Basalganglien häufig eine depressive Symptomatik zur Folge haben (Herrmann et al. 1993). Neuere Untersuchungen zur strukturellen Verbindung der Basalganglien zeigen eine Beeinträchtigung in den anhand von MR-Traktografie messbaren Faserbahnen der Basalganglien, v. a. ausgehend von Thalamus und Amygdala (Osoba et al. 2013). Diese strukturellen Veränderungen bei Depression stellen daher eine wichtige Grundlage bei der wiederholt beobachteten, veränderten funktionellen Konnektivität der gleichen Areale dar (Zhang et al. 2015).