Psychiatrie, Psychosomatik, Psychotherapie

Info

Publiziert am: 01.06.2016

Bipolare affektive Störungen

Verfasst von: Michael Bauer, Emanuel Severus und Gerd Laux

Bipolare Störungen – früher als manisch-depressive Erkrankung bezeichnet – sind schwere, rezidivierende und im späteren Verlauf zur Chronifizierung neigende psychische Störungen, die weltweit zu den Erkrankungen mit den meisten mit Beeinträchtigung gelebten Lebensjahren zählen. Die zur Gruppe der affektiven Erkrankungen gehörenden bipolaren Störungen verlaufen in der Regel episodisch, wobei depressive und (hypo-)manische Episoden abwechseln, und besitzen ein lebenslanges Rückfallrisiko. Angesichts der Bedeutung genetischer und neurobiologischer Faktoren steht die rezidivprophylaktische Pharmakotherapie mit Stimmungsstabilisierern (engl. Mood-Stabilizer) im Zentrum der (Langzeit-) Behandlung. Chronischer Verlauf, Komorbidität mit Substanzmissbrauch und fehlende Krankheitseinsicht mit konsekutiver Nichtbehandlung tragen erheblich zur Prognose dieser Erkrankung bei. Die zu den anhaltenden affektiven Störungen zählende Zyklothymia ist durch eine chronische Instabilität der Stimmung und Aktivität charakterisiert.

Seitenanfang / Suche
Definition und Einführung
Ätiopathogenese
Symptomatologie
Diagnose und Differenzialdiagnose
Verlauf, Prognose und Komorbidität
Therapie

Definition und Einführung

Bipolare (affektive) Störungen sind schwere, episodisch verlaufende und gewöhnlich lebenslang bestehende Erkrankungen, die für die Betroffenen häufig mit erheblichen Einschränkungen und Behinderungen in der Lebensgestaltung einhergehen. Erste historische Dokumente bipolarer Störungen finden sich in Aufzeichnungen aus dem 2. Jahrhundert v. Chr., als Aretaeus den Begriff der „Zyklothymie“ einführte, um den Zustand von Patienten zu beschreiben, deren Stimmung zwischen Manie und Depression wechselte. Die wissenschaftliche Erforschung dieser Erkrankung wurde durch die bahnbrechenden Arbeiten des deutschen Psychiaters Emil Kraepelin zu Beginn des 20. Jahrhunderts stimuliert. Trotz dieser frühen Entdeckung – Kraepelin sprach vom „manisch-depressiven Irresein“ – besteht weltweit immer noch ein beträchtliches Defizit in der Erforschung und Behandlung dieser Erkrankung.

Da der Beginn für die Mehrzahl der Betroffenen bereits im jungen Erwachsenenalter liegt, handelt es sich um eine Erkrankungsgruppe mit großer epidemiologischer und gesundheitspolitischer Bedeutung. Der Verlauf der Erkrankung ist charakterisiert durch das Auftreten sowohl von (hypo-)manischen als auch depressiven Episoden sowie durch eine hohe Suizidmortalität, mit einer Lebenszeitrate von etwa 10–15 % der höchsten unter allen psychischen Störungen. Trotz einer relativ hohen Lebenszeitprävalenz von 3–4 % werden bipolare Störungen in der klinischen Praxis häufig nicht, falsch oder deutlich verzögert diagnostiziert. Dementsprechend wird keine oder eine fehlerhafte Behandlung initiiert mit weitreichenden negativen Konsequenzen für die Betroffenen.

„Klassisch“ im Sinne von Kraepelin ist bei bipolaren Störungen der Wechsel zwischen einer Depression und einer voll ausgeprägten euphorischen Manie. Heute werden neben dieser inzwischen als Bipolar-I-Störung bezeichneten Variante der Erkrankung im Wesentlichen noch die Bipolar-II-Störung (definiert als depressive Phasen im Wechsel mit Hypomanie) und die zyklothyme Störung unterschieden.

Vielfach wird auch von einem „Spektrum bipolarer Erkrankungen“ oder von einem „bipolaren Kontinuum“ gesprochen (Angst und Marneros 2001). Die Grenzen des sog. bipolaren Spektrums sind sowohl in Richtung schizoaffektive Störung als auch in Richtung Persönlichkeitsstörungen und -akzentuierungen (Temperament) unscharf (Akiskal et al. 2002). Von Akiskal und Kollegen (2000) wurden weitere Unterteilungen in Bipolar-III (rezidivierende Depression mit hyperthymem Temperament) und Bipolar-IV (rezidivierende Depression mit bipolarer Familienanamnese) vorgeschlagen, die allerdings kontrovers diskutiert werden und nicht in die aktuellen Klassifikationssysteme (z. B. DSM-5) Einzug gefunden haben. Die Einordnung der schizoaffektiven Erkrankungen bleibt nach wie vor auch kontrovers (Kap. Schizoaffektive Störungen, akute vorübergehende psychotische Störungen und wahnhafte Störungen). Eine Langzeitstudie kam aufgrund der Analyse demografischer und klinischer Parameter zu dem Ergebnis, dass bei etwa zwei Dritteln der schizoaffektiven „schizobipolaren“ Patienten die Störung stärker einer Bipolar-I-Störung als einer schizophrenen Störung ähnelte. Die Autoren schlagen deshalb den Begriff „schizobipolar“ vor und die Einordnung dieser Erkrankung als Subgruppe des bipolaren Spektrums (Nardi et al. 2005). Die klinische Sinnhaftigkeit dieser Klassifikationen muss derzeit offen bleiben.

Während das Auftreten einer Manie diagnostisch wegweisend ist, bleibt beim Auftreten einer ersten depressiven Phase abzuwarten, ob (hypo-)manische Episoden im Verlauf folgen. Charakteristika der Manie sind Episoden inadäquat gehobener Stimmung, Antriebssteigerung, beschleunigtes Denken (Ideenflucht) und Selbstüberschätzung. Nach ICD-10 werden 3 Schweregrade unterschieden, nämlich:

die Hypomanie,
die Manie ohne psychotische Symptome sowie
die Manie mit psychotischen Symptomen.

Erstere ist eine leichtere Ausprägung der Manie; die Betroffenen sind noch sozial integriert. Bei der Manie ohne psychotische Symptome gehen übliche soziale Hemmungen verloren, es besteht starke Ablenkbarkeit und ein maßloser Optimismus, z. T. kommt es zu leichtsinniger Geldausgabe. Bei der Manie mit psychotischen Symptomen imponieren Wahnvorstellungen, Größenideen, es kann zu Aggressivität und unter Umständen auch zu Verwahrlosung kommen.

Zu den anhaltenden, gewöhnlich fluktuierenden affektiven Störungen zählt die mit einer andauernden Instabilität der Stimmung einhergehende zyklothyme Störung. Bei ihr wechseln zahlreiche Perioden leichtgradiger Depression und leicht gehobener Stimmung über mindestens 2 Jahre. Die Störung nimmt, auch wenn die Stimmung gelegentlich normal und monatelang stabil sein kann, einen chronischen Verlauf. Die Stimmungsschwankungen werden im Allgemeinen von den Betroffenen ohne Bezug zu Lebensereignissen erlebt. Personen mit Zyklothymia konsultieren meist keinen Arzt.

Epidemiologie

Die genaue Häufigkeit dieser Erkrankung ist schwer abzuschätzen (Dunkelziffer, pathologischer Grenzbereich, diagnostische Mischformen, Abgrenzung zur unipolaren Depression) und deshalb immer wieder Gegenstand von Kontroversen (Angst et al. 2003a, 2011). Neuere epidemiologische Studien belegen weitgehend übereinstimmend eine Prävalenz von etwa 1 % für die Bipolar-I-Störung und von etwa 2–3 % für die Bipolar-II-Störung.

Fasst man die Kriterien weiter und bezieht subsyndromale Erscheinungsformen mit ein, so sind nach Schätzungen der WHO weltweit in der Bevölkerung bis zu 5 % der Menschen im Laufe des Lebens von einer Störung aus dem bipolaren Spektrum betroffen (Merikangas et al. 2011). Im Unterschied zur unipolaren Depression, die bei Frauen wesentlich häufiger vorkommt als bei Männern, betreffen bipolare Erkrankungen Männer und Frauen gleichermaßen. Eine Analyse von 14 Studien aus 10 europäischen Ländern ergab eine 1-Jahres-Prävalenz von etwa 1 %, eine Lebenszeitprävalenz von 1,5–2 % für Bipolar-I- und Bipolar-II-Störungen, für das bipolare Spektrum von etwa 6 % (Pini et al. 2005). Es besteht eine große Varianz der epidemiologischen Daten und Angaben, z. T. werden hohe Switch-Raten von unipolar zu bipolar angegeben (Akiskal et al. 1995; Angst et al. 2005a; Angst 2006).

Verlaufsuntersuchungen konnten belegen, dass ein durchaus relevanter Prozentsatz von zunächst als unipolar depressiv klassifizierten Patienten im Lauf der Jahre zumindest eine hypomane oder manische Phase aufweist und deshalb ex post als bipolar zu klassifizieren ist (Goldberg et al. 2001; Judd et al. 2002). Ghaemi und Hsu (2005) berichteten, dass über die Hälfte der unipolar Depressiven nach Evaluation durch erfahrene Kliniker dem bipolaren Spektrum zuzuordnen waren. Daten der „Early Developmental Stages of Psychopathology (EDSP) Study“, einer prospektiv-longitudinalen, epidemiologischen Untersuchung in Deutschland mit über 3000 adoleszenten Teilnehmern belegen den frühen Beginn der Erkrankung und hohe Konversionsraten von der unipolaren Depression zur bipolaren Erkrankung (Beesdo et al. 2009). In dieser Studie zeigte sich eine kumulative Inzidenz bis zum 33. Lebensjahr von 2,9 % für die Manie, 4,0 % für die Hypomanie, 29,4 % für Episoden der Major Depression und 19,0 % für Episoden der Minor Depression.

Die Angaben zur Häufigkeit bipolarer Störungen wurden in den letzten Jahren z. T. erheblich nach oben korrigiert. So wird die Häufigkeit (Punktprävalenz) des bipolaren Spektrums in der Allgemeinbevölkerung mit 3–5 % beziffert. Dies ist zum einen durch die Einbeziehung der Kategorie Bipolar II bedingt, zum anderen durch die Erweiterung im Sinne eines dimensionalen Kontinuums von normaler zu pathologischer Stimmung und Aktivität (Cassano et al. 2004). Ein erheblicher Anteil (ca. 10 %) der mit einer Major Depression diagnostizierten Patienten leidet zudem vermutlich unter „unterschwelliger“ bipolarer Störung. Hierbei sind die Kriterien für die Major Depression erfüllt und zusätzlich manische Symptome vorhanden, die aber nie die Kriterien für (Hypo-)Manie erfüllt haben (Zimmermann et al. 2009). Personen mit „unterschwelliger“ bipolarer Störung haben ein erhöhtes Risiko, eine komplette bipolare Störung zu entwickeln.

Analog wird die Häufigkeit sog. gemischter Episoden in den letzten Jahren mit bis zu 40 % angegeben. Eine große dänische Studie fand nur für Frauen eine Zunahme der Prävalenz gemischter Episoden im Krankheitsverlauf (von 6,7 % bei der ersten Episode zu 18,2 % bei der 10. Episode (Kessing 2008).

Die Varianz infolge unterschiedlicher Einschlusskriterien zeigt Abb. 1.

Das durchschnittliche Erkrankungsalter liegt bei 18–25 Jahren, mehr als zwei Drittel der Patienten erleiden ihre erste Krankheitsepisode vor dem 25. Lebensjahr (Hauser et al. 2007). Eine Studie in 6 Ländern (5 in Europa, 1 in USA) ergab für über 1500 Patienten ein durchschnittliches Erkrankungsalter von 24 Jahren für die Bipolar-I-Störung (Männer früher als Frauen) und von 30 Jahren für die Bipolar-II-Störung (Baldessarini et al. 2010). Die Geschlechterverteilung liegt bei etwa 1 : 1, „Rapid Cycling“ und Bipolar-II-Störungen treten bei Frauen häufiger auf (Sasse et al. 2009). Die Postpartalperiode stellt einen hohen Risikofaktor für das (Wieder-)Auftreten bipolarer Störungen dar (Arnold 2003).

Für die Zyklothymia werden Häufigkeiten von bis zu 5 % genannt (Berk und Dodd 2005). Für die als synonym zu verstehende „zyklothyme Persönlichkeit“ wurden aber nur Lebenszeitprävalenzen von 0,4 % angegeben.

Die Ausdehnung des bipolaren Spektrums wurde immer wieder kritisiert, u. a. wegen der fehlenden klinisch-praktischen Relevanz (Patten 2006).

Ätiopathogenese

Die Forschung zu den Ursachen bipolarer Erkrankungen führte in den letzten Jahren zu einer Vielzahl von wegweisenden Erkenntnissen. Trotz des z. T. sehr detaillierten Kenntnisstands über molekulare Mechanismen, die bei der Entstehung, dem Verlauf und der Therapie bipolarer Erkrankungen zum Tragen kommen, fehlt bis heute ein Modell, das die gesamten Befunde der bisherigen Forschung miteinander in Zusammenhang stellt und somit ein ganzheitliches Bild zum Verständnis dieser komplexen Erkrankungen ermöglicht. Übersichten finden sich bei Baumann et al. (2003) und Schloesser et al. (2008).

Genetik

Familien-, Zwillings- und Adoptionsuntersuchungen haben die Bedeutung genetischer Faktoren – v. a. für die Bipolar-I-Störung – unterstrichen (Übersicht: Craddock und Sklar 2013). So zeigten Familienstudien gegenüber der Allgemeinbevölkerung ein ca. 10-fach erhöhtes Erkrankungsrisiko für Verwandte 1. Grades bipolar Erkrankter. Die Heritabilität von etwa 80 % ist eine der höchsten im Bereich psychischer Erkrankungen. Auch andere Familienstudien zeigten ein gegenüber Kontrollgruppen 7- bis 10-fach erhöhtes Erkrankungsrisiko für Verwandte 1. Grades bipolar Erkrankter (7–10 % statt 1 %), bei eineiigen Zwillingen fand sich eine Konkordanzrate von ca. 80 %. Genloki-Kandidatenregionen wurden u. a. auf den Chromosomen 8q, 11q, 12q22–24, 21q und 22q identifiziert (Übersicht: Domschke und Deckert 2006, Kap. Genetik bei psychischen Erkrankungen).

Wie bei allen komplex genetischen Erkrankungen ist von einer multifaktoriellen und polygenen Ätiopathogenese auszugehen. Das heißt zum einen, dass auch Umweltfaktoren eine Rolle spielen und zum anderen, dass sehr viele Gene an der Ausprägung des Phänotyps beteiligt sind (Craddock und Sklar 2013). Jedes einzelne Gen trägt für sich allein genommen nur einen kleinen Teil zum Risiko bei. Tab. 1 zeigt identifizierte Suszeptibilitätsgene, für die in der Literatur eine gute bis sehr gute Evidenzlage existiert.

Tab. 1

Suszeptibilitätsgene der bipolaren Störung. (Mod. nach Schulze 2010)

Gen	Gensymbol	Originalarbeit^a oder Metaanalyse (MA)	Evidenz
Kandidatengenassoziationsstudien (gezielte, hypothesengeleitete Analyse einzelner Gene bzw. Genregionen)
Serotonintransporter	SLC6A3	Anguelova et al. 2003 (MA)	+++
„D-amino acid oxidase activator“ (G72)	DAOA	Detera-Wadleigh und McMahon 2006 (MA)	+++
„Brain-derived neurotrophic factor“	BDNF	Fan und Sklar 2008 (MA)	+++
„Disrupted-in-schizophrenia-1“	DISC1	Hodgkinson et al. 2004; Wellcome Trust Case Control Consortium 2007; Perlis et al. 2008	++
„Tryptophan hydroxylase 2“	TPH2	Cichon et al. 2008	++
„Aryl hydrocarbon receptor nuclear translocator-like“	ARNTL/CLOCK	Nievergelt et al. 2006	+
„Cadherin gene“ (homolog mit „drosophila tumor suppressor gene fat“)	FAT	Abou Jamra et al. 2008	+
Genomweite Assoziationsstudien (systematische Analyse des gesamten Genoms)
„Diacylglycerol kinase eta“	DGKH	Baum et al. 2008	++++
„alpha-1 subunit of a voltage-dependent calcium channel“	CACNA1C	Sklar et al. 2008; Ferreira et al. 2008	++++
Ankyrin 3	ANK3	Baum et al. 2008; Ferreira et al. 2008; Smith et al. 2009; Scott et al. 2009; s. auch Replikationsstudie von Schulze et al. 2009	++++

+ In 2 unabhängigen Studien nachgewiesen,

++ in mehreren unabhängigen Studien nachgewiesen,

+++ in einer Metaanalyse von 3 oder mehr Studien nachgewiesen,

++++ genomweite Signifikanz (p < 10⁻⁷ in mindestens einer der Studien)

^aAuswahl der Studien

In der bislang größten genomweiten Assoziationsstudie (Genome-wide Association Study, GWAS) an über 24.000 Patienten mit bipolarer Störung und Kontrollen wurden 56 genomweite signifikante Einzelnukleotid-Polymorphismen (SNP, Single-Nucleotide Polymorphism) in fünf Chromosomenregionen identifiziert (Mühleisen et al. 2014), hierunter die bereits bekannten Risikoloci ANK3, ODZ4 und TRANK1 sowie der neue Locus ADCY2 (5p15.31; Schlüsselenzym in der cAMP-Signaltransduktionskaskade) und eine Region zwischen MIR2113 und POU3F2 (6q16.1). Die identifizierten Varianten (Polymorphismen) in diesen Genen besitzen allerdings nur relativ geringe Effektstärken und können somit die hohe Heritabilität allein nicht erklären. Ein Großteil der genetischen Faktoren bedarf also noch der Aufklärung durch weitergehende Forschungsansätze, wie z. B. Sequenzierungen des Genoms, die Suche nach seltenen Varianten mit hohem genetischen Risiko, pharmakogenetische Studien (Manchia et al. 2013) oder die Identifizierung von biologischen Pfaden, die anhand von GWAS-Signalen aufgeklärt werden können (Nurnberger et al. 2014; The Network and Pathway Analysis Subgroup of the Psychiatric Genomics Consortium et al. 2015). In Zukunft werden darüber hinaus genetische Studien des Verlaufs sowie speziell umschriebener phänotypischer Subgruppen eine größere Bedeutung bekommen (Übersicht: Schulze 2010). Neuere Daten sprechen auch für eine deutliche genetische Überlappung zwischen bipolaren und schizophrenen Erkrankungen (Lichtenstein et al. 2009; Cross-Disorder Group of the Psychiatric Genomics Consortium 2013).

Neuropathologie und Bildgebung

In Post-mortem-Studien wurde eine Reduktion von Neuronen im Hippocampus und dorsolateralen frontalen Kortex festgestellt. Magnetresonanztomografie(MRT)-Studien beschrieben eine Verkleinerung des Hippocampus, eine Vergrößerung der Amygdala, manche Studien (Hajek et al. 2009) auch ein vermindertes Volumen der grauen Substanz im präfrontalen Kortex (Amone et al. 2009). Neben Volumenänderungen wurden gehäuft Hyperintensitäten in der weißen Substanz („white matter hyperintensities“) und Vergrößerungen der Seitenventrikel gezeigt (Rajikowska 2002; Scherk et al. 2004; Kempton et al. 2008).

Im Rahmen eines internationalen Neuroimaging-Konsortiums (Enhancing Neuroimaging Genetics through Meta-Analysis, ENIGMA) wurden strukturelle MRT-Daten aus 20 Zentren von 1747 bipolaren Patienten und von 2615 korrespondierenden gesunden Kontrollpersonen auf Volumenunterschiede in neun Regionen untersucht (Nucleus accumbens, Amygdala, Kaudatus, Hippocampus, Pallidum, Putamen, Thalamus, Seitenventrikel und intrakranielles Volumen; Thompson et al. 2014). Die Analyse ergab, dass die Gruppe der bipolaren Patienten signifikante Volumenreduktionen in Hippocampus, Thalamus und Amygdala aufwiesen. Des Weiteren zeigten bipolare Patienten signifikant größere Ventrikel. Bei den übrigen 5 Strukturen fanden sich keine signifikanten Veränderungen im Vergleich zu den Kontrollen. Diese bislang größte Untersuchung von MRT-Befunden belegt strukturelle Gehirnveränderungen bei Patienten mit bipolarer Störung.

In der funktionellen Bildgebung zeigten sich Veränderungen im regionalen Blutfluss und im Glukosemetabolismus limbisch und präfrontal-kortikal (Übersicht: Soares 2003; Bauer et al. 2005).

MRT-Untersuchungen zeigten bei Patienten mit bipolarer Störung erhöhte Lactat- und Glutamat- Gammaaminobuttersäure(GABA)-Konzentrationen in der grauen Substanz, die sich bei Behandlung z. B. mit atypischen Neuroleptika ebenso reduzierten wie die Konzentrationen an N-Acetylaspartat und Myoinositol. Bei Manikern wurden erhöhte Glutamat- und Kreatinkonzentrationen im frontalen und präfrontalen Kortex beschrieben (Dager et al. 2004; Michael et al. 2003), die sich nach ersten offenen Studienergebnissen bei klinischer Remission reduzierten.

Neurobiochemische Untersuchungen

Diese Untersuchungen legen eine Veränderung der serotonergen, noradrenergen und dopaminergen Neurotransmission nahe. Basierend auf den Aminhypothesen (Kap. Depression) wurde eine Erniedrigung bzw. Erhöhung der Neurotransmitter Noradrenalin und Serotonin postuliert; Messungen lieferten auch gewisse dementsprechende Hinweise (Elhwuegi 2004). Neben einer Dysbalance (Kap. Störungen der Neurobiochemie und Signaltransduktion als Grundlage psychischer Erkrankungen) wurde u. a. für Noradrenalin und Dopamin ein erhöhter „turn-over“ postuliert. Die Auslösung von Manien durch Dopaminagonisten, L-Dopa und Amphetamine unterstützt diese Annahme (Übersicht in Buki und Goodnick 1998). Veränderungen im Neurotransmitterverhältnis wurden in verschiedenen Hirnregionen beschrieben, u. a. eine höhere Neuronenzahl im Noradrenalin enthaltenden Locus coeruleus post mortem (Kap. Funktionell-neuroanatomische und neuropathologische Grundlagen und Kap. Störungen der Neurobiochemie und Signaltransduktion als Grundlage psychischer Erkrankungen). An Thrombozyten und Lymphozyten bipolarer Patienten fanden sich erhöhte intrazelluläre Kalziumkonzentrationen. Kalzium ist erforderlich für die Aktivierung der Schlüsselenzyme Adenylatzyklase und Proteinkinase C. Kalzium ist eine essenzielle, im Überschuss zelltoxische Komponente der intrazellulären Signalübermittlung. Die Wirkung der Stimmungsstabilisierer Lithium, Carbamazepin, Valproat und Lamotrigin wird u. a. deren gemeinsamem Kalziumantagonismus zugeschrieben (Walden und Grunze 2009).

Alterationen der intrazellulären Signaltransduktion stehen derzeit im Zentrum der Forschung (Gould et al. 2004; Can et al. 2014, Kap. Störungen der Neurobiochemie und Signaltransduktion als Grundlage psychischer Erkrankungen), insbesondere auch bei der Untersuchung der Lithiumwirkung auf die Aktivität von GSK3 („glycogen synthase kinase 3“), CREB („cAMP response element-binding protein“) and der Na⁺-/K⁺-ATPase (Can et al. 2014; Alda 2015). Bei bipolaren Störungen wurden verschiedene Alterationen bzw. Auffälligkeiten beschrieben, u. a. Veränderungen des Phosphatidyl-Inositol-Systems und der Aktivität von Adenylatzyklase und Proteinkinase C (Zarate und Manji 2009). Als ätiopathogenetischer Schlüsselfaktor wird von manchen Autoren die intrazellulläre Natrium- und Kalziumionendysregulation angesehen (Roberts et al. 2010).

Untersuchungsbefunde des immunologisch-entzündlichen Systems sprechen u. a. für Veränderungen von Zytokinen, Immunglobulinen und C-reaktivem Protein (Cunha et al. 2008; Goldstein et al. 2009, Kap. Psychoneuroendokrinologische Grundlagen psychischer Erkrankungen). Stimmungsstabilisierer scheinen die cAMP-vermittelte Signaltransduktion zu dämpfen, Lithium hemmt Enzyme im Inositolstoffwechsel (Williams et al. 2002). Es wurde berichtet, dass Mood-Stabilizer wie Lithium und Valproat den extrazellulären signalregulierten Kinase-Pathway (ERK Pathway) aktivieren, der für die synaptische Plastizität und neurotrophe Effekte von Bedeutung ist (Chen und Manji 2006).

Neuropsychoendokrinologie, Immunologie

Eine Vielzahl neuroendokrinologischer Befunde hat die Bedeutung der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-Achse („HPA-axis“) und des Hypothalamus-Hypophysen-Schilddrüsen-Systems („HPT-axis“) bei affektiven und bipolaren Erkrankungen belegt (Übersicht: Bauer und Dinan 2015). Die Überaktivität der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-Achse (HPA; Stresshormonachse) gehört zu den am besten belegten biologischen Abnormalitäten bei Patienten mit uni- wie auch bipolarer Depression (BD). Diesem Befund liegen folgende veränderte Mechanismen zugrunde

eine erhöhte basale Sekretion von Kortisol und vom adrenokortikotropen Hormon,
eine verminderte Suppression des HPA-Systems im Dexamethason(DEX)-Suppressionstest,
eine Down-Regulation der Rezeptoren für Kortikotropin-Releasing-Hormon (CRH) sowie
Alterationen hippocampaler Mineralokortikoid- und Glukokortikoidrezeptoren.

Im kombinierten DEX-/CRH-Test zeigen depressive Patienten statt des physiologisch verminderten Kortisolanstiegs erhöhte Konzentrationen, die interessanterweise bei Patienten mit bipolarer Depression stärker ausgeprägt sind als bei jenen mit unipolarer Depression (Rybakowski und Twardowska 1999; Holsboer 2000, Kap. Psychoneuroendokrinologische Grundlagen psychischer Erkrankungen).

Während der überwiegende Teil der Patienten mit bipolarer Störung zwar laborchemisch euthyreot ist, stellen subklinische Abweichungen der Schilddrüsenstoffwechsellage möglicherweise einen ätiologischen und/oder krankheitsunterhaltenden Faktor dar (Whybrow und Bauer 2005). Die Augmentation mit Hochdosis-Levothyroxin (L-T₄) beeinflusst akute depressive Episoden wie auch den längerfristigen Verlauf positiv. Es wird vermutet, dass die Schilddrüsenhormone mit funktionellen Systemen des ZNS verschaltet sind und eine Steigerung der serotonergen Neurotransmission vermitteln (Bauer et al. 2002). Diese Befunde legen das Modell der Depression als Folge einer „zentralen Hypothyreose“ trotz peripher euthyreoter Situation nahe. Beim Rapid-Cycling-Verlaufstyp wurde bei etwa der Hälfte der untersuchten Patienten ein hypothyreoter Funktionszustand erhoben (Gyulai et al. 2003).

Möglicherweise sind aufgrund eines erniedrigten T₄-Transports über die Blut-Hirn-Schranke supraphysiologische L-T₄-Dosen für die antidepressive Wirksamkeit bei bipolarer Depression notwendig. Wie mittels Positronenemissionstomografie (PET) gezeigt werden konnte, besserte sich hierunter nicht nur die affektive Symptomatik, sondern es kam auch zu einer Normalisierung der initialen Hyperaktivität v. a. in subkortikalen limbischen Regionen (Bauer et al. 2005). Die Effekte einer 6-wöchigen Augmentation mit L-Thyroxin (L-T₄) in supraphysiologischer Dosis (300 μg/d) auf den Gehirnmetabolismus bei bipolarer Depression wurden mit Fluordeoxyglukose(FDG)-PET in einer randomisierten, placebokontrollierten Studie untersucht (Bauer et al. 2016). Unter der L-Thyroxinbehandlung war eine deutliche Absenkung der Depressionsschwere im Vergleich zur Placebobehandlung zu verzeichnen. In der PET-Analyse fanden sich signifikante Unterschiede zwischen den beiden Gruppen: Nur in der L-Thyroxin-Gruppe zeigten sich signifikante Veränderungen prä-post im Gehirnmetabolismus. Diese waren besonders prominent in Regionen des vorderen limbischen Netzwerks (subgenuales Cingulum, Amygdala, Hippocampus, Thalamus, Striatum). Die Veränderungen im Gehirnmetabolismus korrelierten zudem signifikant mit der Reduktion der Depressionsschwere (Bauer et al. 2016).

Neuroplastizität, neurotrophe Faktoren

In den letzten Jahren werden verstärkt Neuronenentwicklungsprozesse, neuronale Netze und stress-/stimulusinduzierte Umgestaltungen des ZNS untersucht. Dabei zeigte sich, dass intrazelluläre Signalnetzwerke für die integrierte Verarbeitung und funktionelle Balance der eingehenden Informationen im ZNS sorgen. Durch Rezeptorbindung von Neurotransmittern oder Neurotrophinen werden diese Signaltransduktionskaskaden angestoßen. Mittlerweile gibt es zahlreiche Befunde zu einer veränderten intrazellulären Signaltransduktion bei bipolarer Störung und durch Mood-Stabilizer (Gould et al. 2004). Insbesondere konnten Auffälligkeiten des Adenylatzyklasesystems, der G-Proteine, der intrazellulären Kalziumregulation, des Phosphatidylinositol(PI)-Systems und der Proteinkinase C (PKC) repliziert werden. Des Weiteren zeigte sich, dass ein Mangel an Neurotrophinen wie „brain-derived neurotrophic factor“ (BDNF) dazu führt, dass das Gehirn sich auf wechselnde Umweltreize strukturell und funktionell nicht adäquat anzupassen vermag. Aktuelle Daten postulieren, dass Lithium und Valproat neurotrophe bzw. neuroprotektive Eigenschaften aufweisen (Hemmung der Glykogensynthetasekinase-3, Anstieg von N-Acetylaspartat, hippocampale Volumenzunahme; Moore et al. 2000; Gould et al. 2004).

Chronobiologie und zirkadiane Rhythmik

Patienten mit bipolarer Störung weisen sowohl in depressiven als auch in manischen Phasen Alterationen des zirkadianen Rhythmus auf. Neben Veränderungen des Schlafmusters finden sich auch Auffälligkeiten in endokrinologischen Sekretionsprofilen und im zirkadianen Verlauf von beispielsweise Körpertemperatur und Herzfrequenz. Insgesamt weisen die Befunde auf eine Verkürzung der zirkadianen Periode bei bipolaren Patienten hin (Übersicht: Dallaspezia und Benedetti 2009). Die typischen polysomnografischen Veränderungen in der Depression sind eine verkürzte REM-Latenz und erhöhte REM-Dichte (Übersicht: Scheuch und Priller 2005). Während depressiver Episoden beschreiben Patienten mit bipolarer Depression häufig Hypersomnie, wohingegen Hyposomnie häufiger bei unipolarer Depression aufzutreten scheint (Mitchell et al. 2008).

Biologische Rhythmen werden durch eine Kombination aus externen Schlüsselreizen wie Tag-Nacht-Zyklus und internen Schrittmachern, v. a. im Nucleus suprachiasmaticus (SCN), bestimmt. Die basale oszillatorische Funktion des SCN mit einer zirkadianen Periodik von ca. 24 h wird über die Transkriptionsfaktoren CLOCK und BMAL1 reguliert. Diese aktivieren die Transkription der sog. Clock-kontrollierten Gene wie z. B. ARNTL. Hinweise auf Assoziationen bestimmter Clock-Gene mit der bipolaren Störung konnten gezeigt werden (Übersicht: Schulze 2010). Lithium führt zu einer Reduktion der spontanen Entladungsrate in den Neuronen des SCN sowie zu einer Verlängerung der zirkadianen Periodik mit Verzögerung von vorverlagerten Schlafphasen und von der Melatonin- und Temperaturrhythmik, u. a. möglicherweise vermittelt durch eine Transkriptionshemmung im SCN (Übersicht: Scheuch und Priller 2005).

Neuropsychologie

Neuropsychologische Tests ergaben bei Patienten mit bipolaren Störungen signifikant schlechtere Leistungen in Exekutivfunktionen und im verbalen Gedächtnis, auch in euthymem Zustand, sodass diese neuropsychologischen Dysfunktionen konstante Defizite im Sinne von „traits“ repräsentieren (Goodwin et al. 2008; Bourne et al. 2013). Kognitive Defizite wurden bei über 75 % der bipolaren Patienten in den Domänen verbales Lernen, Daueraufmerksamkeit, Wahlreaktionen und Gedächtnis gefunden (Clark und Goodwin 2004; Burdick et al. 2005; Osuji und Cullum 2005). Es wird angenommen, dass diese auch in der euthymen Phase vorhandenen neurokognitiven Defizite für die funktionellen Beeinträchtigungen der Arbeitsfähigkeit (Abschn. 5) mitverantwortlich sind (Sanchez-Moreno et al. 2009). Longitudinale Studien zeigten bislang aber keine Hinweise auf eine progrediente Verschlechterung kognitiver Funktionen im Verlauf (Budde und Schulze 2014).

Persönlichkeitsfaktoren und psychosoziale Faktoren

Die oft gestellte Frage hinsichtlich des Zusammenhangs zwischen Temperament und bipolaren Störungen hat wieder an Bedeutung gewonnen, insbesondere vor dem Hintergrund eines verbreiterten bipolaren Spektrums. Einige Befunde deuten darauf hin, dass bipolare Störungen sich auf dem Boden eines hyperthymen/hypomanischen Temperaments entwickeln (Übersicht: Brieger 2006). Eine norwegische Untersuchung beschrieb bei Patienten mit Bipolar-II-Depression im Vergleich zu unipolar Depressiven signifikant höhere Typ-A-Verhaltensmuster (Oedegaard et al. 2006).

Die Life-Event-Forschung konnte zeigen, dass Stressoren als Auslöser bei manischen und depressiven Episoden eine Rolle spielen (Malkoff-Schwartz et al. 1998). Gehäuft fand sich ein sexueller Missbrauch in der Kindheit. Letzterer ist außerdem ein Prädiktor für Suizidalität im Erwachsenenalter und für einen ungünstigen Verlauf (Leverich et al. 2003).

Symptomatologie

Manische Episode

Die übermütig-euphorische (seltener auch dysphorisch-gereizte) Stimmung ist verbunden mit Hyperaktivität, Logorrhö und vermindertem Schlafbedürfnis. Rededrang und Einfallsreichtum können sich bis zur Ideenflucht steigern, Selbstüberschätzung kann in wahnhafte Größenideen einmünden. Fatale soziale Folgen kann die vermehrte leichtsinnige Geldausgabe nach sich ziehen. Distanzlosigkeit und Enthemmung können berufliche und familiäre Konflikte, mitunter Tragödien mit sich bringen. Die Selbstüberschätzung kann bis hin zum Größenwahn gehen, das völlige Fehlen eines Krankheitsgefühls die Unterbringung und Behandlung gegen den Willen des Betreffenden erforderlich machen (vgl. Unterbringungsgesetze, PsychKG). In manischen Episode n kann es zu Gewalttaten und antisozialem Verhalten kommen. Scheidungen sind bei bipolar Erkrankten etwa 3-mal häufiger als im Bevölkerungsdurchschnitt. Hohe Komorbidität besteht mit Alkohol- und Drogenabhängigkeit, Panikstörung und Persönlichkeitsstörungen.

Deskriptiv-phänomenologisch können u. a. die expansive, dysphorische und motorisch-erregte/gereizt-katatone Manie unterschieden werden. Eine Faktorenanalyse bei 237 manischen Patienten identifizierte als Hauptsymptomcluster Psychomotorik, psychotische Symptome, Hedonie, aggressive Reizbarkeit und Dysphorie (Cassidy et al. 1998). Weniger stark ausgeprägte Manien (Hypomanien) können mit ihrer mitreißenden Euphorie und Antriebssteigerung insbesondere bei Künstlern und Geschäftsleuten hinsichtlich Kreativität, Aktivität und Ideenreichtum positive Züge aufweisen. Stärkere Ausprägung und/oder anhaltende Fortdauer bedingen aber über kurz oder lang Probleme in Partnerschaft, Beruf und Sozialverhalten.

Bipolare affektive Störung

Je nach vorliegender Phase weist der Patient die Symptome einer depressiven Episode oder die Leitsymptome einer manischen oder hypomanischen Episode auf. Typisch ist das Alternieren von (hypo-)manischen und depressiven Episoden mit Perioden ausgeglichener, normaler (euthymer) Stimmungslage.

Seltener können auch manische und depressive Symptome gleichzeitig vorhanden sein (bipolarer Mischzustand, sog. gegenwärtig gemischte Episode F31.6). Hierbei kann simultan eine depressive Stimmung tage- oder wochenlang von Überaktivität und Rededrang begleitet sein bzw. eine manische Stimmungslage und Größenideen von Agitiertheit, Antriebs- und Libidoverlust. Diese Mischformen können deskriptiv-phänomenologisch, z. B. als erregt-verwirrte Depression oder stuporöse Manie imponieren und sind schwer richtig zu diagnostizieren. Typisch sind ein Symptompolymorphismus, starke Symptomschwankungen und die Desynchronisation von Stimmung, Denken und Motorik (Marneros 2006). Psychometrisch wurden Scores in der „Young Mania Rating Scale“ (YMRS) von > 20 und der „Hamilton Rating Scale for Depression“ (HAMD) > 10 vorgeschlagen.

Zyklothyme Störung

Wesentliches Kennzeichen ist die anhaltende Stimmungsinstabilität mit zahlreichen Perioden leichter Depression und leicht gehobener Stimmung. Die Diagnose einer zyklothymen Störung (nach DSM-5) erhalten Erwachsene, die über mindestens 2 Jahre Perioden mit hypomanen und depressiven Symptomen erleben, ohne dass Kriterien für eine Manie, Hypomanie oder die Episode einer Major Depression erfüllt wären. Während depressiver Episoden finden sich Symptome wie Antriebsverlust, Schlaflosigkeit, Gefühl der Unzulänglichkeit, sozialer Rückzug, Interessenverlust, verminderte Gesprächigkeit und Pessimismus. Während der Perioden mit gehobener Stimmung sind die Betroffenen antriebsgesteigert, weisen ein überhöhtes Selbstgefühl auf, sind hypersozial, logorrhoisch und überschwänglich optimistisch.

Diagnose und Differenzialdiagnose

Die Kriterien für eine Manie (und Hypomanie) und eine Zyklothymia nach ICD-10 bzw. DSM-5 sind in den Tab. 2 und 3 wiedergegeben.

Tab. 2

Diagnosekriterien für Manie nach ICD-10 bzw. DSM-5

ICD-10	DSM-5
Symptomatologie
Situationsinadäquate, anhaltend gehobene Stimmung (sorglos-heiter bis erregt)	Eine mindestens einwöchige abgegrenzte Periode abnormer und anhaltend gehobener, expansiver oder reizbarer Stimmung und abnorm und anhaltend gesteigerter (zielgerichteter) Aktivität oder Energie
	Mindestens 3 der folgenden Symptome (bei nur reizbarer Verstimmung mindestens 4) in deutlicher Ausprägung und bei deutlicher Veränderung des üblichen Verhaltens
Selbstüberschätzung/Größenideen	Übersteigertes Selbstwertgefühl oder Größenideen
Vermindertes Schlafbedürfnis	Vermindertes Schlafbedürfnis
Gesprächigkeit/Rededrang	Gesprächigkeit/Rededrang, Ideenflucht
Störungen der Aufmerksamkeit und Konzentration, Ablenkbarkeit	Erhöhte Ablenkbarkeit
Hyperaktivität/vermehrter Antrieb	Zunahme zielgerichteter Aktivität oder psychomotorische Unruhe
Rücksichtsloses Verhalten	Risikoreiches Verhalten (sozial, sexuell, vermehrte/unsinnige Geldausgabe)
Schweregrad
Mittelgradig: Manie ohne psychotische Symptome; zusätzlich: berufliche/soziale Funktionsfähigkeit unterbrochen	Episode schwer genug, um deutliche soziale oder berufliche Funktionsbeeinträchtigungen zu verursachen oder eine Hospitalisierung zur Abwendung einer Selbst- oder Fremdgefährdung erforderlich zu machen, oder es sind psychotische Symptome vorhanden
Schwer: Manie mit psychotischen Symptomen; zusätzlich: Wahn	–
Mindestdauer
1 Woche	1 Woche Episode nicht Folge der physiologischen Wirkung einer Substanz oder eines medizinischen Krankheitsfaktors

Tab. 3

Diagnosekriterien für Zyklothymia nach ICD-10 bzw. DSM-5

ICD-10	DSM-5
A. Stimmungsinstabilität mit mehreren Perioden von Depression und Hypomanie, mit oder ohne normale Stimmung im Intervall über mindestens 2 Jahre	A. Für die Dauer von mindestens 2 Jahren bestehen zahlreiche Perioden mit hypomanen Symptomen und zahlreiche Perioden mit depressiven Symptomen, die nicht die Kriterien einer Episode einer Major Depression erfüllen. Beachte: Bei Kindern und Heranwachsenden muss die Dauer mindestens 1 Jahr betragen
B. Während einer solchen 2-Jahres-Periode war keine depressive oder hypomanische Stimmungsschwankung so schwer oder so lang anhaltend, dass sie die Kriterien für eine manische, eine mittelgradige oder schwere depressive Episode erfüllte. Manische oder depressive Episoden können jedoch vor oder nach einer solchen Periode länger anhaltender Stimmungsinstabilität auftreten	B. Während dieser 2-Jahres-Periode (1 Jahr bei Kindern und Heranwachsenden) bestand nicht länger als 2 aufeinander folgende Monate Symptomfreiheit gemäß Kriterium A und die hypomanen und depressiven Perioden waren für mindestens die Hälfte der Zeit vorhanden
C. Wenigstens während einiger depressiver Episoden sollten mindestens 3 der folgenden Symptome vorhanden sein: 1. verminderter Antrieb oder Aktivität 2. Schlaflosigkeit 3. Verlust des Selbstvertrauens oder Gefühl von Unzulänglichkeit 4. Konzentrationsschwierigkeiten 5. sozialer Rückzug 6. Verlust des Interesses oder der Freude an Sexualität und anderen angenehmen Aktivitäten 7. verminderte Gesprächigkeit 8. Pessimismus im Hinblick auf die Zukunft oder Grübeln über die Vergangenheit	C. Während der ersten 2 Jahre der Störung bestand keine Episode einer Major Depression, Manie oder Hypomanie Beachte: Wenn Personen mit zyklothymer Störung nach den ersten 2 Jahren (1 Jahr bei Kindern und Heranwachsenden) eine manische oder gemischte Episode erleben, ändert sich die Diagnose in eine Bipolar-I-Störung und die Diagnose einer zyklothymen Störung wird nicht weiter verwendet
D. Wenigstens während einiger Perioden mit gehobener Stimmung sollten 3 der folgenden Symptome vorhanden sein: 1. vermehrter Antrieb oder Aktivität 2. herabgesetztes Schlafbedürfnis 3. überhöhtes Selbstgefühl 4. geschärftes oder ungewöhnlich kreatives Denken 5. mehr Geselligkeit als sonst 6. gesprächiger oder witziger als sonst 7. gesteigertes Interesse und Sicheinlassen in sexuelle oder andere angenehme Aktivitäten 8. überoptimistisch oder Übertreibung früherer Erfolge	D. Die Symptome aus A können nicht besser durch eine schizoaffektive Störung erklärt werden und überlagern nicht eine Schizophenie, schizophreniforme Störung, wahnhafte Störung oder nicht näher bezeichnete psychotische Störung
	E. Die Symptome gehen nicht auf die direkte körperliche Wirkung einer Substanz (z. B. Droge, Medikament) oder eines medizinischen Krankheitsfaktors zurück
	F. Die Symptome verursachen in klinisch bedeutsamer Weise Leiden oder Beeinträchtigungen in sozialen, beruflichen oder anderen wichtigen Funktionsbereichen

Die Kriterien für eine leichte Manie (Hypomanie) sind in ICD-10 und DSM-5 nahezu identisch: Es handelt sich um eine eindeutige, für andere beobachtbare, für den Betroffenen uncharakteristische Veränderung in Verhalten und Leistung, wobei die Störung nicht schwer genug ist, um eine deutliche Beeinträchtigung der beruflichen oder sozialen Funktionen zu verursachen oder eine Hospitalisierung erforderlich zu machen. Mindestens drei der bei der Manie beschriebenen Symptome müssen in deutlicher Ausprägung bei einer Mindestdauer von vier Tagen vorliegen.

Die bipolare affektive Störung nach ICD-10 (F31) umfasst den Wechsel von (hypo-)manischen Episoden (ohne oder mit psychotischen Symptomen) und depressiven Episoden unterschiedlichen Schweregrads (Kriterien Kap. Depression) bzw. das gleichzeitige Vorkommen (hypo-)manischer und depressiver Symptome (gemischte Episode). Die Diagnosekriterien für eine gemischte Episode umfassen eine Mischung oder einen raschen Wechsel (innerhalb weniger Stunden) von (hypo-)manischen und depressiven Symptomen über einen mindestens 2-wöchigen (ICD-10) Zeitraum. Häufigkeit und Bedeutung dieser schwierig zu diagnostizierenden gemischten Episoden werden unterschiedlich bewertet, diskutiert werden derzeit auch subsyndromale manische Symptome während bipolarer Depression im Sinne einer distinkten nosologischen Entität (Goldberg et al. 2009).

Neue Entitäten im aktuellen DSM-5

Im aktuellen DSM-5 finden sich „bipolare und verwandte Störungen“ erstmalig in einem eigenen Kapitel wieder, lokalisiert zwischen den Kapiteln „Schizophrenie-Spektrum und andere psychotische Störungen“ sowie „Depressive Störungen“ (American Psychiatric Association 2015). Dieses neue Kapitel zu bipolaren Störungen umfasst, wie bisher,

die Bipolar-I-Störung,
die Bipolar-II-Störung,
die zyklothyme Störung

und die neu hinzugekommenen folgenden Entitäten:

substanz-/medikamenteninduzierte bipolare und verwandte Störungen,
bipolare und verwandte Störungen aufgrund eines anderen medizinischen Krankheitsfaktors,
andere näher bezeichnete bipolare und verwandte Störungen,
nicht näher bezeichnete bipolare und verwandte Störungen.

Bisher konnte eine Bipolar-I-Störung bei Vorliegen einer einzigen gemischten Episode diagnostiziert werden. Diese Möglichkeit besteht nach DSM-5 nicht mehr, da keine gemischten Episoden mehr codiert werden können. Stattdessen besteht nun die Möglichkeit, gemischte Merkmale auf hypomane, depressive und manische Episoden anzuwenden. Diese Zusatzcodierung „mit gemischten Merkmalen“ (jedwede Episode mit gemischten Merkmalen) erlaubt es nun auch, „Manie oder Hypomanie mit gemischten Merkmalen“ und „Depressive Episode mit gemischten Merkmalen“ zu diagnostizieren, was in der Praxis hilfreich und prognostisch von Bedeutung sein kann, da z. B. (hypo)manische Symptome während einer Episode einer Major Depression (bei bisher unipolarem Verlauf) einen Risikofaktor für die Entwicklung einer Bipolar-I- oder Bipolar-II-Störung darstellen. Als eine weitere neue Zusatzcodierung für die aktuelle oder zuletzt aufgetretene Episode gibt es zudem „mit Angst“, aufgrund der Erfahrung, dass Angstmerkmale häufig vorkommen und mit einer schlechteren Prognose assoziiert sind.

Die DSM-5-Klassifikation unterscheidet zwischen Bipolar-I- und Bipolar-II-Störungen und ordnet die (sehr seltene) reine Manie ebenfalls den bipolaren Störungen zu, ebenso die zyklothyme Störung als andauernde Instabilität der Stimmung. Im ICD-10 kann die Bipolar-II-Störung nur unter der Kategorie der „sonstigen bipolar affektiven Störungen“ (F31.8) verschlüsselt werden, die Zyklothymia wird hier nicht den bipolaren Störungen, sondern den „anhaltenden affektiven Störungen“ (F34) zugeordnet. Bei einer Hypomanie sind die Merkmale „gehobene Stimmung“ bzw. „gesteigerte Aktivität“ zumindest einige Tage deutlicher und durchgehender vorhanden als bei einer Zyklothymia. Sind die Berufsausübung oder soziale Aktivität deutlich gestört, liegt eine Manie vor, diese dauert wenigstens 1 Woche.

Eine Übersicht zur Bipolar-II-Störung findet sich bei Hadjipavlou et al. (2004). Im DSM-5 wird die Bipolar-II-Störung (charakterisiert durch mindestens eine Episode einer Major Depression und mindestens eine hypomane Episode) nicht länger als eine abgeschwächte Form der Bipolar-I-Störung betrachtet. Diese neue Bewertung erfolgte vor dem Hintergrund der häufig ausgeprägten und schweren depressiven Episoden, an denen die Betroffenen erkrankt sind (Severus und Bauer 2014). Vor allem von amerikanischen Autoren wurde in den letzten Jahren die Problematik der zu seltenen und fehlerhaften Diagnose der „Bipolar-Spektrum-Erkrankung“ betont. Unbestritten ist, dass zumeist erst nach Jahren (durchschnittlich ca. 6 Jahre) die bipolare Störung erkannt wird und infolge fehlender oder inadäquater Therapie ungünstige Verläufe die Folge sind (Hirschfeld und Vornik 2004). Nach Akiskal et al. (1995) entwickelten sich in einer 11-Jahres-Katamnese von initial unipolaren Depressionen 4 % zu Bipolar-I- und 9 % zu Bipolar-II-Störungen. Angst et al. (2005a) konstatierten in ihrer prospektiven 20-Jahres-Studie, dass über die Hälfte der schweren, hospitalisierten affektiven Störungen bipolar wurden.

Als Screeninginstrument für bipolare Störungen allgemein können der „Mood Disorder Questionnaire“ (MDQ) und des Weiteren der „Mood Spectrum Self-Report“ (MOODS-SR) eingesetzt werden. Hypomane Symptome lassen sich mit dem HCL-32 Selbstbeurteilungsfragebogen gut ermitteln (Angst et al. 2005b; Cassano et al. 2009).

Im Gegensatz zur Früherkennung schizophrener Störungen, die seit Jahren wissenschaftlich erforscht wird und für die spezialisierte klinische Früherkennungszentren etabliert wurden, steckt die Früherkennung der bipolaren Störungen noch in den Anfängen (Leopold et al. 2013a). Aus Beobachtungsstudien mehren sich Hinweise, dass das Erkennen von Frühphasen bipolarer Störungen möglich ist (Correll et al. 2007). Durch Befragungen von erst vor kurzer Zeit erkrankten Personen und deren Angehörigen zu wahrgenommenen Symptomen vor der 1. Episode konnten Risikofaktoren für die Erkrankung identifiziert werden. Vor allem die Phase unmittelbar vor der 1. klinisch diagnostizierten Episode (die sog. Prodromalphase) scheint charakteristisch (d. h. symptomatisch zumindest teilweise von Frühstadien anderer psychischer Erkrankungen abgrenzbar) und lang genug zu sein, um Personen mit einem Risiko erkennen und ggf. behandeln zu können. Insbesondere sind hier Stimmungsschwankungen zu nennen (Özgürdal et al. 2009; Leopold et al. 2013a, b).

Differenzialdiagnose

Differenzialdiagnostisch müssen ausgeschlossen werden

das Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätssyndrom (ADHS; v. a. bei jüngeren Patienten),
die Borderlinepersönlichkeitsstörung,
die narzisstische Persönlichkeitsstörung,
endokrinologische Erkrankungen (z. B. Hyperthyreose),
die schizophrene Psychose,
die schizoaffektive/zykloide Psychose sowie
der Missbrauch psychotroper Substanzen.

Die Abgrenzung zu schizoaffektiven/zykloiden Psychosen kann schwierig sein. Die Schneider-Symptome 1. Ranges wurden auch bei 10–20 % der Patienten mit Manien gefunden. Manche Autoren sehen ein Übergangsspektrum zwischen bipolaren und schizophrenen Erkrankungen u. a. wegen Gemeinsamkeiten in neurobiologischen Basisprozessen (Taylor und Amir 1994; Maier et al. 2006). Die nachfolgende Übersicht gibt wichtige Differenzialdiagnosen zur Manie wieder.

Differenzialdiagnosen zur Manie

Psychiatrisch

schizoaffektive Psychose
schizophrene Psychose
hyperthyme Persönlichkeitsstörung
narzisstische Persönlichkeitsstörung

II.

Sekundäre, symptomatische Manie

Somatisch-organisch

Pharmakogen-toxisch

Psychostimulanzien (Amphetamine, Kokain, Ecstasy)
Dextromethorphan
Kortison, ACTH
L-Dopa, Bromocriptin, Amantadin
ACE-Hemmer
Tuberkulostatika
Gabapentin
Antidepressiva

Die differenzialdiagnostischen Erwägungen depressiver Episoden entsprechen den im Kap. Depression aufgeführten. Der schnelle Beginn depressiver Episoden binnen einer Woche scheint für bipolare Störungen im Vergleich zur unipolaren Depression typisch zu sein (Hegerl et al. 2009). Neben Persönlichkeitsstörungen vom antisozialen, narzisstischen und histrionischen Typus sowie Borderlinetypus müssen somatische, insbesondere internistisch-neurologische Erkrankungen und pharmakogene Ursachen ausgeschlossen werden.

Verlauf, Prognose und Komorbidität

Verlauf

In der Regel entwickeln sich bipolare Störungen bei Personen mit einem erhöhten Krankheitsrisiko über ein unspezifisches Prodromalstadium in der Adoleszenz oder im jungen Erwachsenenalter zu einer ersten affektiven Episode. Im weiteren Verlauf kommt es dann gewöhnlich lebenslang zu unvorhersehbaren Rezidiven und bei einem Teil der Patienten zur Entwicklung von Therapieresistenz depressiver Episoden.

Wie bereits erwähnt, steckt die Früherkennung bipolarer Störungen noch in den Anfängen. Vorläufige retrospektive Studien deuten darauf hin, dass der Manifestation bipolarer Störungen eine Phase dynamischer Symptomentwicklung vorausgeht (Prodrom). Diese Phase scheint in Bezug auf die relevante Dauer, welche eine Frühidentifikation und -intervention ermöglicht, und die depressiven Symptome dem Prodromalstadium der Schizophrenie ähnlich, obwohl Stimmungsschwankungen häufiger im bipolaren Prodrom und attenuierte positive psychotische Symptome häufiger im schizophrenen Prodrom auftreten (Leopold et al. 2013b). Inwieweit es sich bei diesen Symptomen um erste subsyndromale Manifestationen der Erkrankung oder auch z. T. um vorhandene und nach Ersterkrankungsbeginn weiterbestehende Komorbiditäten handelt, ist derzeit aufgrund fehlender Datenlage ungeklärt. Unklar ist ebenfalls,

welche Symptome oder Symptomkomplexe sich am besten eignen, um reliabel Patienten vor Beginn einer Manie zu identifizieren,
ob Früherkennung einer Bipolar-II-Störung möglich ist und
ob und inwieweit sich Prodrome in Patientenuntergruppen unterscheiden, abhängig vom Vorliegen von z. B. familiärer Belastung, psychotischen Vollsymptomen, Erkrankungsalter oder spezifischen Komorbiditäten.

Bipolare Störungen verlaufen periodisch rezidivierend und beginnen in der Mehrzahl der Fälle bereits in der Adoleszenz, wobei die hohe Komorbidität mit ADHS und Verhaltensstörungen die Diagnose erschwert (Wittchen et al. 2003; Hirschfeld et al. 2003). Bipolare Erkrankungen werden bei ca. 70 % der Patienten mit einer depressiven Episode symptomatisch; manische Episoden beginnen typischerweise relativ plötzlich, die Dauer der manischen und depressiven Phasen schwankt stark, im Median dauern sie 4–5 Monate. Das Verhältnis depressive Episoden zu (hypo-)manischen Episoden beträgt ca. 3 : 1, Patienten mit Bipolar-II-Störung machen depressive Phasen 37-mal häufiger durch als hypomane (Judd et al. 2002, 2003). Depressive Phasen sind bei Frauen häufiger und länger anhaltend (Sasse et al. 2009). Durch Symptomüberlappungen und Maskierungen wird die Diagnose im Verlauf nicht selten erheblich erschwert. Die Zahl der gemischten Episoden nimmt im Gegensatz zu Männern bei Frauen im Verlauf der Erkrankung zu (Kessing 2008). Abb. 2 gibt das Beispielschema eines typischen Verlaufs wieder.

„Rapid Cycling“

Das Auftreten von mindestens 4 affektiven Episoden in den vergangenen 12 Monaten wird als Rapid Cycling (RC) bezeichnet – etwa 15–20 % der Patienten mit bipolaren affektiven Störungen fallen in diese Kategorie (Bauer et al. 2008a). RC kann entweder von Beginn an vorhanden sein oder sich erst im Laufe der Erkrankung entwickeln. Es tritt vermutlich häufiger bei Frauen auf und geht mit einem erhöhten Suizidrisiko einher (Gao et al. 2009). Gehäuft findet sich eine Schilddrüsenunterfunktion. Phasenwechsel innerhalb von Wochen oder Tagen (sog. „Ultra Rapid Cycling“) kommen in Extremfällen vor (Juckel et al. 2000). Das häufig induzierte, nichtspontane RC war in einer Langzeitverlaufsstudie über 7–11 Jahre stabil (Koukopoulos et al. 2003).

„Switch“

Der Switch von Depression in Hypomanie oder Manie wird kontrovers diskutiert. Vor allem trizyklische Antidepressiva erhöhen das Risiko im Vergleich zum natürlichen Krankheitsverlauf, andererseits werden durch die Kombination eines Stimmungsstabilisierers mit einem Antidepressivum die Depressionen reduziert, ohne dass vermehrt Hypomanien auftreten (Gijsman et al. 2004). Für neuere Antidepressivaklassen wie z. B. die Gruppe der selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRI) ist das Switch-Risiko gering, insbesondere bei Schutz durch einen Stimmungsstabilisierer mit antimanischer Wirkung (Peet 1994). Daten zum Switch von Manie zur Depression sind spärlich: In einer europäischen 2-Jahres-Studie wurde nur bei 5 % von 2390 Patienten binnen 3 Monaten ein Umschlag in die Depression registriert. Das Switch-Risiko war mit früheren depressiven Episoden und Substanzmissbrauch assoziiert, atypische Antipsychotika scheinen protektiv zu wirken (Vieta et al. 2009b).

„Mood-Charting“

Basierend auf detaillierten individuellen longitudinalen Fallbeschreibungen Kraepelins wurde am National Institute of Mental Health (NIMH) die LifeChart-Methode entwickelt (Post et al. 2003). Inzwischen liegen weitere, auch elektronische Systeme zum „Mood-Charting“ vor. Die ChronoRecord-Software, ein neues elektronisches System, das sowohl in der Depression als auch in der Manie validiert wurde, kann vom Patienten auf einem Computer installiert werden (Bauer et al. 2004, 2008b). Derartige Phasenkalender (Abb. 3) zum Langzeitmonitoring sind eine sehr anschauliche, für die Psychoedukation nützliche Darstellung für Patient und Therapeut (Bauer et al. 2013).

Rehospitalisierung

Einer prospektiven Studie mit 71 Patienten zufolge mussten innerhalb von 5 Jahren 48 % der Patienten erneut hospitalisiert werden, davon 66 % wegen eines (schizo-)manischen Syndroms. Für die stationäre Wiederaufnahme prognostisch bedeutsam waren der Phasenquotient (Anzahl der Phasen: die Zahl der Jahre seit Krankheitsbeginn), der Maniequotient (häufigeres Auftreten von manischen im Vergleich zu depressiven Phasen), ein früher Krankheitsbeginn sowie residuale psychopathologische Veränderungen. Patienten mit syntoner Intervallpersönlichkeit erlitten wenige Rückfälle (Kröber et al. 1998). Im Verlauf von 2 Jahren besteht eine 50 %ige Rezidivwahrscheinlichkeit bei Patienten ohne Rezidivprophylaxe.

Ein besonders hohes Rezidivrisiko besteht postpartal, sodass Schwangere mit einer bipolaren Erkrankung nach der Entbindung eines besonders intensiven Monitorings bedürfen (Kap. Psychopharmakotherapie und psychiatrische Begleitung in Schwangerschaft und Stillzeit).

Verlaufsuntersuchungen konnten zeigen, dass zumeist keineswegs eine im klassischen Sinne phasenhaft verlaufende Erkrankung vorliegt. Vielmehr weisen die Patienten zwischen den eigentlichen Krankheitsepisoden (subsyndromale) Symptome auf. In der NIMH-Studie über knapp 13 Jahre waren Bipolar-I-Patienten nur etwa in der Hälfte der Zeit symptomfrei, in 32 % der Follow-up-Wochen dominierten depressive Zustandsbilder gegenüber (hypo-)manischen Symptomen mit 9 % (Judd et al. 2002). Bipolar-II-Patienten waren ebenfalls nur in knapp der Hälfte der Katamnesezeit symptomfrei (Judd et al. 2003). Auch das Netzwerk der Stanley Foundation fand bei 258 prospektiv untersuchten Patienten, dass trotz adäquater Medikation die Patienten

während 4 Monaten des 1-jährigen Beobachtungszeitraums depressiv waren,
11 % der Zeit manisch verbrachten und
mehr als ein Viertel der Patienten mehr als 9 Monate krank waren (Post et al. 2003).

Psychotische Symptome, früher Depressionsbeginn und eine Manie-Familienanamnese wurden bei depressiven Patienten als prädiktiv für bipolaren Verlauf (Auftreten von Manien) beschrieben (Othmer et al. 2007).

Prognose

Anders als früher muss heute die Prognose einer bipolaren Störung als weniger günstig eingestuft werden. Zunächst wird die Prognose durch die verzögerte Diagnosestellung und Behandlung erheblich beeinträchtigt. Die korrekte Diagnose wird erst nach Jahren, in einigen Untersuchungen im Durchschnitt erst nach 10 Jahren gestellt (Ghaemi und Hsu 2005; Hirschfeld et al. 2003). Manien weisen die besten Remissionsraten auf (nach einem Jahr ca. 90 %), Rapid Cycling und Mischzustände die ungünstigsten.

Traumatisierungen in Kindheit und Jugend

Eine Reihe von klinischen Merkmalen bipolarer Störungen sind mit frühen Kindheitstraumata (insbesondere emotionaler und sexueller Missbrauch) assoziiert, so insbesondere der frühe Erkrankungsbeginn, Rapid Cycling, die erhöhte Anzahl von depressiven Episoden und Suizidversuche (Etain et al. 2013). Diese Traumata spielen für die Prognose allgemein und v. a. in Bezug auf das hohe Suizidrisiko eine Rolle.

Das Suizidrisiko bipolarer Patienten wird häufig mit 15 % angegeben, 25–50 % aller bipolar erkrankten Patienten unternehmen im Verlauf ihres Lebens Suizidversuche (Goodwin und Jamison 2007; Goodwin et al. 2003; Tondo et al. 2003).

Auch skandinavische Studien belegen, dass über die Hälfte der Patienten mit bipolarer Störung im Laufe ihres Lebens Suizidversuche unternehmen (Valtonen et al. 2005). Hauptrisikofaktoren sind Hoffnungslosigkeit, Suizidgedanken, Alkoholabusus, Persönlichkeitsstörungen und Missbrauch in der Kindheit (Leverich et al. 2003). Das Suizidrisiko ist v. a. zu Beginn der Erkrankung deutlich erhöht, weshalb der suizidprophylaktischen Wirkung z. B. von Lithium besondere Bedeutung zukommt. Eine Langzeitstudie über 20 Jahre an 406 Patienten der Züricher Universitätsklinik belegt ebenfalls die deutlich erhöhte Mortalität bipolarer Patienten infolge von Suiziden, Unfällen und kardiovaskulären Erkrankungen (Angst et al. 1998). Nach einer großen schwedischen Studie ist die Gesamtmortalität von bipolar Erkrankten im Vergleich zur Normalbevölkerung 2,6-fach erhöht (Ösby et al. 2001). Neben dem Suizid ist die erhöhte kardiovaskuläre Mortalität (Übergewicht, Diabetes) für die Exzessmortalität bipolarer Patienten verantwortlich (Angst et al. 1998). Somatische Erkrankungskomorbidität geht mit schlechterer Prognose und ungünstigerem Outcome einher (Thompson et al. 2006).

Soziale und gesellschaftliche Dimension

Bipolare Störungen gehen mit einer erheblichen Morbidität und Mortalität einher. Das Risiko, durch einen Suizid zu versterben, ist im Vergleich zur Normalbevölkerung um das 20-Fache erhöht. Bipolare Störungen rangieren an 18. Stelle eines globalen Rankings der Krankheitslast „Years lived with disability“ (YLD). Dies ist von erheblicher Versorgungsrelevanz und mit signifikanten Krankheitskosten für die Gesellschaft verbunden.

Hinsichtlich psychosozialer Outcome-Parameter kamen Mac Queen et al. (2001) in ihrer Übersicht zu dem Ergebnis, dass 30–60 % aller Patienten im Langzeitverlauf eine Beeinträchtigung des psychosozialen Funktionsniveaus – insbesondere im Bereich „Beruf und Beschäftigung“ – aufwiesen. Einer US-amerikanischen 15-Jahre-Follow-up-Studie zufolge waren Bipolar-I-Patienten wesentlich öfter aufgrund der Erkrankung arbeitsunfähig als Patienten mit unipolarer rezidivierender Depression (Judd et al. 2008). Eine deutsche Studie belegt, dass bipolare Patienten häufig und früh vorzeitig berentet werden – die Hälfte war mit 46 Jahren berentet (Brieger et al. 2004).

Arbeitsunfähigkeit und funktionelle Beeinträchtigungen der Arbeitsfähigkeit sind im Rahmen bipolarer Erkrankungen häufiger und ausgeprägter als bei unipolar rezidivierenden Depressionen (Sanchez-Moreno et al. 2009). Der Produktivitätsverlust durch bipolare Störungen wird nach einer US-amerikanischen Untersuchung auf über 14 Mrd. Dollar pro Jahr geschätzt. Für die Betroffenen und ihre Familien bedeutet eine bipolare Erkrankung neben dem durch die Krankheit verursachten Leid immer noch Stigmatisierung und die Gefahr des sozialen Abstiegs. Abgesehen von den beträchtlichen Einbußen im arbeitsbezogenen und sozialen Bereich – beispielsweise halten wenige Ehen mehr als 3 manischen Episoden stand – ist dieses Störungsbild zudem mit einer hohen Rate an Suizidversuchen (ca. 40 % der Betroffenen) verbunden, von denen durchschnittlich 15 % tatsächlich tödlich verlaufen. Die direkten und indirekten Kosten bipolarer Störungen im engeren Sinne summieren sich nach Runge und Grunze (2004) in Deutschland auf knapp 6 Mrd. Euro. Bipolare Störungen stellen deshalb an ein medizinisches Versorgungssystem besondere Herausforderungen (Unger 2006).

Generell gelten als ungünstige Prädiktoren (Mac Queen et al. 2001)

ein früher Krankheitsbeginn bzw. Auffälligkeiten im Kindes- und Jugendalter,
gemischte Episoden,
hohe Episodenfrequenz,
eine positive Familienanamnese für bipolare Störungen,
eine komorbide Abhängigkeitserkrankung,
eine Angststörung und
niedriges sozioökonomisches Niveau.

Umgekehrt zeigen gute berufliche Integration und ein stabiles soziales Netz während des Verlaufs der Krankheit eine stabilisierende Wirkung.

Patienten mit psychischen Erkrankungen leben im Vergleich zur Normalbevölkerung kürzer. In Studien wurden aber meist nur die Sterberaten (standardisierte Mortalitätsrate, SMR) untersucht. Neuere Studien fokussieren auf die Lebenserwartung von Menschen mit schweren psychischen Erkrankungen und vergleichen die Daten mit dem Bevölkerungsdurchschnitt der Lebenserwartung bei der Geburt. Dabei zeigte sich, dass bei bipolaren Störungen die Lebenserwartung um etwa 10 Jahre verkürzt ist, und zwar bei Männern um 10,1 Jahre und bei Frauen um 11,2 Jahre. Die deutlichsten Abweichungen von der Lebenserwartung der Allgemeinbevölkerung zeigten Frauen mit schizoaffektiver Störung: Sie hatten mit 64,1 Jahren eine um 17,5 Jahre verkürzte Lebenserwartung (Chang et al. 2011). Die Todesursachen wurden in dieser Studie von Chang nicht untersucht. Die Autoren vermuten, dass die Verkürzung der Lebenserwartungen nicht allein durch Suizide zu erklären ist. Bezugnehmend auf eine andere britische Studie wurde diskutiert, dass Herzinfarkte oder Schlaganfälle todesursächlich gewesen sein könnten. Auf andere Untersuchungen über unausgewogene Ernährung, physische Inaktivität sowie metabolische und kardiovaskuläre Nebenwirkungen bei langjähriger Neuroleptikabehandlung von psychiatrischen Patienten wurde in diesem Zusammenhang ebenfalls verwiesen.

Komorbidität

Ein hoher Prozentsatz (25–45 %) von Patienten mit bipolarer Störung betreiben Alkohol- oder Drogenabusus (Übersicht: Preuss und Wong 2009). In der Studie von McElroy et al. (2001) fanden sich bei 42 % der Fälle Angsterkrankungen. Variabel ist der Anteil vorliegender Persönlichkeitsstörungen (Gunderson et al. 2006). Wegen der erheblichen Komorbidität bei jugendlichen bipolar erkrankten Patienten mit Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätssyndrom (ADHS) stellt sich die Frage nach dem Einfluss von Psychostimulanzien auf den Verlauf bipolarer Störungen. Somatische Komorbidität korreliert mit ungünstiger Prognose (Thompson et al. 2006). Die erhöhte Mortalität ist z. T. auf das erhöhte Risiko für das Auftreten kardiovaskulärer Risikofaktoren (Adipositas, Rauchen, arterielle Hypertonie, Diabetes mellitus, Dyslipidämie) zurückzuführen. Hieraus ist die Notwendigkeit einer verbesserten medizinischen Grundversorgung abzuleiten (De Hert et al. 2010).

Therapie

Stadien und Substanzgruppen

Prinzipiell zu unterscheiden sind (Tohen et al. 2009):

Akutbehandlung,

Stabilisierungsphase nach Abklingen der Akutsymptomatik (Erhaltungstherapie) und

Rezidivprophylaxe.

Zur medikamentösen Behandlung werden hauptsächlich die folgenden Substanzen/Substanzgruppen eingesetzt (Übersicht: Yatham et al. 2013):

Lithium,
Antikonvulsiva (Carbamazepin, Lamotrigin, Valproat),
(atypische) Neuroleptika/Antipsychotika.

Letztere sind u. a. wegen ihres postulierten breiten Wirkprofils (antipsychotisch, antimanisch, anxiolytisch, antidepressiv) ins Zentrum der Diskussion gerückt.

Der Einsatz von Antidepressiva bei bipolaren Depressionen wird v. a. zwischen amerikanischen und europäischen Kollegen kontrovers diskutiert (Abschn. 6.3).

Einige Autoren unterscheiden Stimmungsstabilisierer vom Typ A und Typ B:

Mood-Stabilizer Typ A („from above“ = von oben) wirken v. a. antimanisch. Hierzu zählen insbesondere Lithium, Carbamazepin, Valproat und Neuroleptika/Antipsychotika.
Mood-Stabilizer Typ B („from below“ = von unten) wirken v. a. antidepressiv. Hierzu zählen insbesondere Lamotrigin, Lithium und einige atypische Antipsychotika (Ketter und Calabrese 2002).

Abb. 4 gibt eine Übersicht über (Neuro-)Psychopharmaka zur Behandlung bipolarer Störungen (Post et al. 2003), Tab. 4 über Stimmungsstabilisierer.

Tab. 4

Übersicht: Stimmungsstabilisierer (Mood-Stabilizer)

Gruppe	Hauptindikation	Dosierung (mg/d)	Plasmaspiegel
Lithium	Akute Manie Rezidivprophylaxe	6–24 mmol/d	0,8–1,0 mmol/l 0,5–0,8 mmol/l
Antikonvulsiva
• Carbamazepin	Manie, Rezidivprophylaxe	600–1800	6–12 μg/ml
• Lamotrigin	Rezidivprophylaxe bipolare Depression	200	–
• Valproat	Akute Manie, Rezidivprophylaxe	600–2400	50–100 μg/ml
Atypische Antipsychotika (Auswahl)
• Aripiprazol	Akute Manie Rezidivprophylaxe	15–30 Fortsetzung der Dosis aus Akuttherapie	–
• Olanzapin	Akute Manie, Rezidivprophylaxe	10–20 Fortsetzung der Dosis aus Akuttherapie	–
• Quetiapin	Akute Manie akute bipolare Depression Rezidivprophylaxe	600–800 300–600 Fortsetzung der Dosis aus Akuttherapie	–

Differenzieller Einsatz

Empfehlungen zum differenziellen Einsatz von Stimmungsstabilisierern beinhalten u. a. die Präferenz von (Greil und Kleindienst 2003):

Lithium bei typisch (klassisch) manisch-depressiven Verläufen und Suizidalität,
Lamotrigin, wenn rezidivierende, depressive Phasen im Vordergrund stehen,
Valproat bei Manie und Rapid Cycling,
atypischen Neuroleptika bei Manie und dominierender psychotischer Symptomatik.

Akute Manie

Die Akutbehandlung der Manie gestaltet sich wegen des in der Regel fehlenden Krankheitsgefühls häufig ausgesprochen schwierig. Bei ausgeprägter Symptomatik ist eine stationäre Behandlung erforderlich. Wegen fehlender Krankheitseinsicht kann hierzu eine richterliche Einweisung notwendig werden. Als allgemeine Maßnahme empfiehlt es sich, den Patienten von stimulierenden Außenreizen abzuschirmen.

Psychopharmakologisch stehen verschiedene Substanzklassen zur Verfügung, deren Auswahl sich primär nach der Wirksamkeit, der Verträglichkeit, der individuellen Vorgeschichte, eventuellen Vorbehandlungen und der dominierenden Symptomatik richtet (Yildiz et al. 2011; Cipriani et al. 2011). Folgende Pharmaka können eingesetzt werden:

Neuroleptika/Antipsychotika,
Stimmungsstabilisierer (Lithium, Carbamazepin, Valproat),
Benzodiazepine (Sedierung).

Die Responseraten von Antipsychotika und Stimmungsstabilisierern sind ähnlich und liegen zwischen 40 und knapp 60 %. Kombinationen von beiden erreichen höhere Responseraten – etwa 60 % (Yatham et al. 2009).

Neuroleptika/Antipsychotika

Sie besitzen den Vorteil einer rasch einsetzenden Wirkung sowie parenteraler Applizierbarkeit. Von den konventionellen Neuroleptika werden v. a. Haloperidol und Zuclopentixol zur Manietherapie eingesetzt. Letzteres kann als schnell wirksames Kurzdepot appliziert werden (Übersicht: Amidsen et al. 1986).

Für die Atypika Olanzapin, Quetiapin, Risperidon, Ziprasidon, Aripiprazol und Asenapin liegen Wirksamkeitsbelege aus kontrollierten Studien vor, entsprechend auch die behördliche Zulassung in dieser Indikation (Tohen et al. 2000; Bowden et al. 2005; Keck et al. 2003a, b; McIntyre et al. 2005; Smulevich et al. 2005; Vita et al. 2013). Die Dosierungen von Olanzapin liegen um 15 mg/d, von Risperidon um 4 mg/d, von Quetiapin um 600 mg/d, von Ziprasidon um 160 mg/d, von Aripiprazol bei 15–30 mg/d sowie von Asenapin bei 20 mg/d.

Nachteile der atypischen Antipsychotika können Gewichtszunahme und metabolische Nebenwirkungen sein (Kap. Klinisch-empirische Grundlagen, Psychopharmakotherapie und Kap. Schizophrenie). Bei dem ebenfalls antimanisch wirkenden Clozapin sind entsprechende Restriktionen zu beachten (Übersicht und Metaanalyse: Perlis et al. 2006). Moderne, schnell resorbierende orale Applikationsformen von Atypika haben die Häufigkeit der erforderlichen parenteralen Applikation reduziert. Bei De-novo-Patienten gelten atypische Neuroleptika heute ebenso wie bei schweren Manien mit psychotischer Symptomatik als Therapeutika der ersten Wahl.

Stimmungstabilisierer

Lithium

Als Therapie der ersten Wahl bei der (euphorischen) Manie leichter bis mittelgradiger Schwere gilt nach wie vor Lithium (Übersicht: Baldessarini et al. 2002; Grunze et al. 2009). Bei der Manietherapie wird eine rasche Aufdosierung auf Plasmakonzentrationsbereiche von 0,8–1,0 mmol/l angestrebt. Studien konnten bei 80–90 % der Patienten eine Responserate manischer Symptome auf Lithium zeigen (Miller et al. 1991).

Die Grundlagen der praktisch-klinischen Anwendung von Lithiumsalzen sind unter Abschn. 6.4 dargestellt, s. auch Bauer und Gitlin (2016).

Wirklatenz, geringe therapeutische Breite und Kontrolluntersuchungen limitieren den Einsatz von Lithium v. a. bei Patienten mit geringer Adhärenz.

Carbamazepin

Die Wirksamkeit von Carbamazepin bei akuter Manie ist durch kontrollierte Studien belegt. Bei einer Dosierung von etwa 700 mg/d ergaben sich Responserate von 42–61 % vs. 22–29 % unter Placebo (Weisler et al. 2005). Die übliche Initialdosis beträgt 400–800 mg/d, Zieldosis sind 600–2000 mg/d. Hinsichtlich Nebenwirkungen und v. a. möglichen Interaktionen s. Abschn. 6.4.

Valproat

Kontrollierte Studien ergaben vergleichbare Responseraten wie unter Lithium (ca. 50 % vs. 25 % unter Placebo; Bowden et al. 2000). Valproat hat sich v. a. bei gemischten Manien und bei Rapid Cycling als wirksam erwiesen (Calabrese et al. 2005b), zur antimanischen Akutbehandlung wird ein Loading mit ca. 1600 mg/d empfohlen. Mögliche Nebenwirkungen und erforderliche Kontrolluntersuchungen s. Abschn. 6.4.

Einige Erfahrungen sprechen dafür, dass bei Vorliegen einer dysphorischen Manie Valproat, Risperidon oder Olanzapin Mittel der ersten Wahl sind, Lithium erst Mittel der zweiten Wahl.

Bei Rapid Cycling zeigt sich Lithium (Kupka et al. 2003) möglicherweise etwas weniger gut wirksam als Valproat (Calabrese et al. 2005b; Cipriani et al. 2013a). Derzeit werden zudem noch Olanzapin, aber auch Lamotrigin oder weitere atypische Neuroleptika einzeln oder in Kombination empfohlen.

Untersuchungen belegen, dass die Kombination mit einem atypischen Antipsychotikum Wirksamkeitsvorteile gegenüber der Monotherapie mit Lithium oder Valproat aufweist (Sachs et al. 2004).

Benzodiazepine

Von den Benzodiazepinen liegen Studiendaten v. a. zu Clonanzepam und Lorazepam vor (Curtin und Schulz 2004). Den Untersuchungen zufolge kann Clonazepam als wirksame antimanische Substanz angesehen werden. Ebenso wie Diazepam werden die genannten Benzodiazepine üblicherweise als sedierende Komedikation eingesetzt.

Stimmungsstabilisierer, Atypika und Kombinationen (EbM-Info)

In Bezug auf die Manietherapie liegt evidenzbasiert für Lithium die größte Zahl an positiven Studien vor, für Olanzapin die größte Zahl an Studienpatienten (Evidenzgrad Ia). Neuere Leitlinien empfehlen Lithium, Valproat, ein atypisches Neuroleptikum oder die Kombination von Lithium bzw. Valproat und einem atypischen Neuroleptikum (Ghaemi und Hsu 2005; Yatham et al. 2009; Grunze et al. 2009; Pfennig et al. 2012; Abb. 5).

Prinzipiell kommt auch der Elektrokonvulsionstherapie eine antimanische Wirksamkeit zu, Metaanalysen und Leitlinien berichten über Responseraten von 70–80 % (UK ECT Review Group 2003; APA und Weiner 2001). Die Datenlage zur transkraniellen Magnetstimulation lässt noch keine eindeutigen Schlüsse zu (Eschweiler 2006; Praharaj et al. 2009).

Weitere therapeutische Maßnahmen

Milieu- und Sozialtherapie

Es sollte darauf geachtet werden, dass der Patient trotz der erforderlichen Restriktionen genügend Freiraum hat, um seinen Aktivitätsdrang zu stillen und sich psychomotorisch auszuleben. Psychologisch ist ein ruhiges Stationssetting von großer Bedeutung. Über den günstigen Effekt einer „Dunkeltherapie“ bei Patienten mit akuter Manie – analog zur Lichttherapie der Depression – wurde in einer Pilotstudie berichtet (Barbini et al. 2005).

Neben milieutherapeutischen sollten auch soziotherapeutische Maßnahmen zum Tragen kommen.

Angehörigenarbeit

Im Rahmen der Behandlung von Patienten mit manischer Episode kommt erfahrungsgemäß der Information und der Psychotherapie der Angehörigen große Bedeutung zu (Miklowitz und Goldstein 1997). Ihnen sollte vermittelt werden, dass die oft hautnah miterlebten und erlittenen Verhaltensexzesse des Angehörigen nicht moralischem Versagen, sondern einer krankhaften Störung von Gehirnfunktionen zuzuschreiben sind. Zuweilen sind Konsultationen mit einem Juristen hinsichtlich forensischer Tatbestände erforderlich.

Akute bipolare Depression

Die Behandlung umfasst pharmakologisch-biologische und psychotherapeutische Verfahren. Als Pharmaka kommen Antidepressiva und Stimmungsstabilisierer (Mood-Stabilizer), neuerdings auch atypische Antipsychotika in Betracht (Übersicht: Fountoulakis 2010; Grunze et al. 2010; Taylor et al. 2014; Selle et al. 2014). Programme wie das „Systematic Treatment Enhancement Program for Bipolar Disorder“ (STEP-BD) haben zum Ziel, elaborierte Therapiestrategien im Sinne eines Disease-Management-Programms aufzustellen (Perlis et al. 2006; Bowden et al. 2012).

Mood-Stabilizer und neuerdings Atypika wie Quetiapin werden in Nordamerika als alleinige Pharmakotherapie präferiert (Tohen et al. 2003; Calabrese et al. 2005a; Yatham et al. 2009; De Fruyt et al. 2012). Insbesondere für Quetiapin gibt es gute Wirksamkeitsbelege (Calabrese et al. 2005a; Thase et al. 2006; Young et al. 2010; Chiesa et al. 2012). Studien zeigten für Lamotrigin gewisse akut-antidepressive Effekte (Geddes et al. 2009), während ein zusätzlicher Nutzen einer Antidepressivagabe zu Mood-Stabilizern/Lithium als nicht sicher belegt angesehen wird (Post et al. 2003; Sachs et al. 2007; Pacchiarotti et al. 2013; Wu et al. 2015).

Antidepressiva

Die Studienlage zum Einsatz von Antidepressiva bei bipolaren Depressionen ist dürftig, möglicherweise ist ihre Wirksamkeit aber analog zu der bei unipolaren Depressionen (Tohen et al. 2003). US-amerikanische Studien sprechen gegen den Einsatz von Antidepressiva (Sachs et al. 2007). Aus europäischer Sicht wird man bei akuter bipolarer Depression des Öfteren nicht auf den Einsatz eines Antidepressivums verzichten können (Gijsman et al. 2004; Möller et al. 2006). Das Risiko des Umschlagens in eine Manie, das mit 4–35 % angegeben wird, wird durch die gleichzeitige Gabe eines Stimmungsstabilisierers deutlich reduziert (Keck et al. 2003c; Bottlender et al. 2001; Bauer et al. 2006b). Übersichten gehen von keinem generell erhöhten Switch-Risiko unter Antidepressiva aus (Licht et al. 2008a). Offenbar ist jedoch das Risiko für ein Umschlagen unter trizyklischen Antidepressiva, noradrenergen Antidepressiva und Venlafaxin deutlich höher als unter SSRI oder MAO-Hemmer (Gijsman et al. 2004; Visser und van der Mast 2005).

Psychotische Depressionen machen die Gabe eines Neuroleptikums erforderlich, zumeist in Kombination mit einem Antidepressivum und einem Stimmungsstabilisierer (Lithium, Lamotrigin). Bei sog. therapieresistenten bipolaren Depressionen kann der Einsatz von 2 verschiedenen Mood-Stabilizern hilfreich sein, positive Erfahrungen liegen auch für den MAO-Hemmer Tranylcypromin vor (Altshuler et al. 2003).

Atypika, Mood-Stabilizer, Schlafentzug (EbM-Info)

Eine Quetiapin-Monotherapie kann als 1. Wahl angesehen werden, Lamotrigin, Olanzapin + SSRI bzw. Lithium + SSRI gelten als 2. Wahl (Grunze et al. 2010; Pfennig et al. 2012; Yatham et al. 2013). Verschiedene Studien und Metaanalysen belegen eine hohe Responserate von 60–80 % unter Elektrokonvulsionstherapie (Evidenzgrad II; APA und Weiner 2001; Kho et al. 2003). Die Schlafentzugstherapie kann auch bei bipolar Depressiven eingesetzt werden (Evidenzgrad III), sie sollte allerdings unter Mood-Stabilizer-Gabe erfolgen, um das Switch-Risiko zu minimieren (Altshuler et al. 2003).

Weitere Therapiemöglichkeiten

Elektrokonvulsionstherapie

Für die Elektrokonvulsionstherapie (EKT) wurden Responseraten von ca. 65–80 % (Bipolar-II-Depression > Bipolar-I-Störung) genannt (Medda et al. 2009).

Sichere Empfehlungen zur Vagusnervstimulation (Loo et al. 2011) und repetitiven transkraniellen Magnetstimulation (rTMS) sind aufgrund spärlicher Daten derzeit noch nicht möglich (Eschweiler 2006; Tamas et al. 2007).

Psychotherapie

Zu den wichtigsten psychotherapeutischen Verfahren zählen die kognitive Verhaltenstherapie (CBT, KVT) und die interpersonelle Psychotherapie (IPT; Schramm 2003). Die Verfahren sind im Kap.Depression zusammenfassend dargestellt. Psychotherapeutisch-psychoedukative Interventionen werden v. a. zur Stabilisierung und Rückfallverhütung eingesetzt (Abschn. 6.4).

Rezidivprophylaxe

Nachdem Lithiumsalze viele Jahrzehnte die einzige Behandlungsoption darstellten, wurden in den vergangenen Jahren neue Therapieansätze zur Rückfallprophylaxe entwickelt, die das Spektrum der Behandlungsmöglichkeiten erweiterten und eine differenziertere Therapie erlauben. Diese umfassen neben einer am individuellen Verlauf des Patienten angepassten und häufig komplexen pharmakologischen Behandlung v. a. psychoedukative und psychotherapeutische Verfahren. Aber auch die Möglichkeiten der Selbsthilfe werden zunehmend genutzt. Bei Ausschöpfung und konsequenter Anwendung der therapeutischen Möglichkeiten ist heute schon eine bessere Kontrolle der Erkrankung und Steigerung der Lebensqualität möglich als noch vor 10 Jahren.

Die Erhaltungstherapie wird für einen Zeitraum von 6–12 Monaten in voller Dosierung durchgeführt (Übersichten: Walden und Grunze 2009; Grunze et al. 2004; Yatham et al. 2013).

In Anbetracht des rezidivierenden Verlaufs dieser Erkrankung kommt der medikamentösen Rezidivprophylaxe entscheidende Bedeutung zu. Die Entscheidung zu einer phasenprophylaktischen Behandlung sollte frühzeitig und konsequent erfolgen, in der Regel ist nach 2 Phasen der Beginn einer Rezidivprophylaxe indiziert.

Zu den zentralen Problemen der Rezidivprophylaxe gehören die Non-Adhärenz (Scott und Pope 2002) und die hinsichtlich des Verlaufszeitraums limitierte Studienlage mit hohen Drop-out-Raten.

Lithium

Lithium ist nach wie vor der Goldstandard für die Langzeittherapie bzw. Rückfallverhütung (Übersichten: Bauer et al. 2006a, Grandjean und Aubry 2009a; Severus et al. 2014; Miura et al. 2014; Bauer und Gitlin 2016).

Hinsichtlich des Therapieerfolgs einer Lithiumprophylaxe werden Prozentsätze zwischen 65 und 80 % angegeben, wobei diese die völlige Rezidivfreiheit oder eine Verminderung der Häufigkeit, des Schweregrades bzw. der Dauer der Rezidive (= partielle Response) mit einschließen. Lithium reduziert das Rückfallrisiko um das ca. 3,6-Fache und damit vergleichsweise am besten (Geddes et al. 2004). Eine Nutzen-Risiko-Analyse der Lithiumrezidivprophylaxe ergibt eine eindeutig positive Bewertung, sodass auch aus pharmakoökonomischer Sicht bedauert werden muss, dass immer noch Patienten mit klarer Indikation eine Lithiumprophylaxe vorenthalten wird (Müller-Oerlinghausen et al. 1997).

Studien konnten zeigen, dass Lithium in der Prophylaxe affektiver Erkrankungen eine antisuizidale und mortalitätssenkende Wirkung besitzt, die für andere Stimmungsstabilisierer bislang nicht belegt werden konnte (Goodwin et al. 2003; Cipriani et al. 2013b; Lewitzka et al. 2015). So konnte die um das 20- bis 30-fach erhöhte suizidbedingte Mortalität von Patienten mit affektiven Störungen – belegt durch die sog. IGSLi-Studie (International Group for the Study of Lithium-treated Patients) – unter Lithiumlangzeitbehandlung auf die der Allgemeinbevölkerung gesenkt werden (Müller-Oerlinghausen et al. 2005). Der suizidpräventive Effekt von Lithium ist durch weitere Studien gut belegt und zeigte sich besonders bei Bipolar-I-Patienten (Übersichten: Cipriani et al. 2005; Kessing et al. 2005; Baldessarini et al. 2006, Kap. Klinisch-empirische Grundlagen, Psychopharmakotherapie). Dieser Effekt wurde in einer placebokontrollierten Studie untermauert (Lauterbach et al. 2008).

Eine weitere prospektive Studie bestätigte, dass durch eine kontinuierliche Lithiumprophylaxe eine drastische Reduktion von Krankenhausaufenthalten möglich ist: Bei 88 % von 402 bipolaren Patienten konnte in einem 5-Jahres-Zeitraum eine mindestens 50 %ige Senkung der durchschnittlichen Krankenhausaufenthaltsdauer erreicht werden, bei 43 % trat überhaupt kein Rezidiv mehr auf. Allerdings hatten innerhalb von 5 Jahren fast 28 % der Studienteilnehmer Lithium – überwiegend eigenmächtig – abgesetzt. Die Effektivität der Behandlung wird also durch die relativ hohe Zahl von Therapieabbrüchen limitiert (Maj et al. 1998). In einer naturalistischen dänischen Langzeitverlaufsstudie über 15 Jahre kam es nur bei 21 % der Patienten zu keiner Rehospitalisierung, die Mortalität war im Bevölkerungsvergleich deutlich erhöht (Licht et al. 2008b). Auch besitzt Lithium signifikante Vorteile gegenüber der Behandlung mit Valproat (BALANCE Investigators et al. 2009).

Genomassoziationsstudien zur Responseprädiktion werden aktuell durchgeführt (Perlis et al. 2008; Manchia et al. 2013).

Durchführung der Lithiumprophylaxe

Die vor Beginn einer Lithiumprophylaxe notwendigen Voruntersuchungen sowie die während der Therapie als Kontrollen durchzuführenden Untersuchungen sind in Tab. 5 zusammengefasst (Übersicht: Grandjean und Aubry 2009b, c). Zuvor gilt es, etwaige Kontraindikationen auszuschließen (Tab. 6).

Tab. 5

Untersuchungen bei Lithiumtherapie. (Mod. nach Müller-Oerlinghausen et al. 1997)

Vor der Therapie	Während der Therapie
Psychiatrische und somatische Anamnese, internistisch-neurologische Untersuchung, Körpergewicht, Halsumfang	Fragen nach Nebenwirkungen (Tremor, Polyurie, Polydipsie, Gewichtszunahme)
	Halsumfang messen (Struma?)
Labor	Labor	Häufigkeit
	Kontrolle des Lithiumserumspiegels (jeweils 12 ± 0,5 h nach der letzten Einnahme)	– Bei Einstellung: wöchentlich – später: im Abstand von 3 Monaten
Kreatinin und eGFR im Serum bzw. Cystatin-Test (Nierenfunktionsprüfung)	Kreatinin und eGFR im Serum	Im Abstand von 6–12 Monaten
Urinstatus
T₃, T₄, TSH	T₃, T₄, TSH	Jährlich
Elektrolyte: Natrium, Kalium, Kalzium im Serum	Kalzium	Im Abstand von 6–12 Monaten
Blutbild	Blutbild	Jährlich
Blutglukose
EKG	EKG	Jährlich
EEG	EEG	Gelegentlich
Gegebenenfalls Schwangerschaftstest
	Fakultative Untersuchungen während der Therapie
	TRH-Test
	Prüfung der glomerulären Filtrationsrate, Kreatinin-Clearance oder Cystatin; Bestimmung der Nierenkonzentrationsfähigkeit mittels Minirin parenteral
	Bei relevanten interkurrenten Erkrankungen oder Auftreten von gravierenden Nebenwirkungen werden häufigere Lithiumserumkontrollen sowie geeignete Zusatzuntersuchungen erforderlich. Weiterhin ist der mögliche Einfluss einer Begleitmedikation auf die Lithiumtherapie zu beachten

eGFR berechnete glomeruläre Filtrationsrate, T ₃ , T ₄ Schilddrüsenhormone, TRH Thyreoliberin, TSH Thyreotropin

Tab. 6

Kontraindikationen von Lithium

	Absolut	Relativ	Besondere Vorsicht bei
Renal	Akutes Nierenversagen	• Störungen mit verminderter glomerulärer Filtration • tubuläre Störungen
Kardiovaskulär	Akuter Myokardinfarkt	Herzrhythmusstörungen („sick sinus“)	Arterielle Hypertonie
Neurologisch		• Zerebelläre Störungen • Myasthenia gravis	• Demenz • Epilepsie • Morbus Parkinson
Dermatologisch		Psoriasis
Endokrin		• Hypothyreose • Morbus Addison
Gynäkologisch		Schwangerschaft, 1. Trimenon	• Schwangerschaft, 2. und 3. Trimenon • Entbindung, Stillzeit
Hämatologisch		Myeloische Leukämie
Allgemein		• Natriumarme Diät • Narkose/Operation	• Diarrhö • Erbrechen • Fieber
Medikamente		Diuretika	• Antiphlogistika • Muskelrelaxanzien • Anästhesie • Antikonvulsiva • Tetrazykline • Spectinomycin • ACE-Hemmer • Methyldopa • Neuroleptika

ACE Angiotensinkonversionsenzym

Lithium in Schwangerschaft und Stillzeit

Neuere große Studien bezüglich der Toxizität von Lithium kommen zu dem Ergebnis, dass Lithium möglicherweise keine so ausgeprägte teratogene Wirkung besitzt wie bislang angenommen. So konnten prospektive Studien der letzten Jahre zeigen, dass die Inzidenz angeborener Herzfehler (Ebstein-Anomalie) überschätzt wurde. Schwangerschaft wird heute nicht mehr als strikte Kontraindikation angesehen. Nach der 11.–20. Schwangerschaftswoche kann Lithium wieder verordnet werden (Diav-Citrin et al. 2014; Bergink und Kushner 2014), das Frühgeburtsrisiko erscheint allerdings erhöht. Präpartal sollte die Dosis reduziert werden, ein Floppy-Infant-Syndrom kann auftreten (Übersicht: Yonkers et al. 2004). Stillen ist unter bestimmten Bedingungen akzeptabel (Bogen et al. 2012). Näheres s. Kap. Psychopharmakotherapie und psychiatrische Begleitung in Schwangerschaft und Stillzeit.

Unerwünschte Wirkungen

In Tab. 7 sind die wichtigsten Nebenwirkungen von Lithiumsalzen zusammengefasst (Übersicht: Grandjean und Aubry 2009c; McKnight et al. 2012; Zaidan et al. 2014). Die am häufigsten auftretenden Nebenwirkungen Tremor, Durst und Diarrhö sind dosisabhängig; ihre Intensität nimmt bei vielen Patienten im Laufe der Behandlung ab. Für die klinische Praxis wichtig sind:

Tab. 7

Unerwünschte Wirkungen von Lithiumsalzen

Organsysteme	Symptome/Befunde	Bemerkungen/Therapie
Neurologisch/psychiatrisch	Feinschlägiger Tremor der Finger	Häufig; Dosisreduktion; Änderung des Dosierungsschemas; evtl. Propranolol 10–40 mg/d
	Müdigkeit	Eher bei Beginn der Lithiumtherapie
	Muskelschwäche
	Kognitive amnestische Störungen
	EEG-Veränderungen
Gastrointestinal	Übelkeit	Oft bei Beginn der Lithiumtherapie
	Erbrechen	Diarrhöen häufiger bei Lithiumretardtabletten
	Bauchschmerzen	Cave: Diarrhöen und Erbrechen können Ausdruck einer Lithiumintoxikation sein
	Diarrhö	Loperamid
Kardiovaskulär	EKG-Veränderungen:	Reversibel; ungefährlich; dosisabhängig
	• T-Wellen-Abflachung
	• T-Wellen-Umkehr
	• Arrhythmien	Sehr selten; Folge von Störungen der Reizbildung oder der Erregungsleitung; eher bei bestehenden Herzerkrankungen
	• AV-Block Grad I, Sinusknotensyndrom, ventrikuläre Extrasystolen, AV-Block Grad II und III; Schenkelblock (?)	Regelmäßige EKG-Kontrollen; Absetzen von Lithium; Kontraindikation „sick sinus“ beachten!
Renal	Diabetes insipidus; funktionell: Polyurie, Polydipsie, Nephropathie mit verminderter Konzentrationsleistung (Durstversuch, DDAVP-Test)	Reversibel; ungefährlich; evtl. Acetazolamid; Dosisreduktion; evtl. Diuretika (cave!)
	Histologisch: interstitielle fibröse Nephronatrophie, Glomerulosklerose	Selten; möglicherweise Folge stattgehabter Lithiumüberdosierungen/-intoxikationen
	Vor allem Nierenzelltumoren bei langjähriger Einnahme und chronischer Niereninsuffizienz	Kausaler Zusammenhang noch unklar, aktuelle Empfehlung: nach mehr als zehnjähriger Lithiumtherapie regelmäßige sonografische Kontrolle der Niere
Elektrolyt- und Wasserhaushalt	Gewichtszunahme	Häufig; kalorienarme Diät bei normaler Kochsalzzufuhr
Elektrolyt- und Wasserhaushalt	Ödeme	Selten; cave bei Gabe von Diuretika
Endokrin	Euthyreote Struma (Grad I; 5–10 %)	Häufig; Suppressionstherapie mit L-Thyroxin (50–150 μg/d)
	TSH-Anstieg im TRH-Test
	Hypothyreose	Selten
	Potenz-, Libidostörung (?)	Schwer von subdepressiver Symptomatik unterscheidbar
	Hyperparathyreoidismus mit Hyperkalzämie	Bei 10–40 %; Kalzium im Serum kontrollieren
Hämatologisch	Leukozytose (Granulozytose)	Häufig; reversibel, ungefährlich
Dermatologisch	Akne	Selten
	Haarausfall (?)
	Psoriasis	Exazerbation einer Psoriasis möglich
		Psoriasis: relative Kontraindikation

DDAVP 1-Desamino-8-D-Arginin-Vasopressin (Desmopressin), TRH Thyreoliberin, TSH Thyreotropin

die Entwicklung einer euthyreoten Struma und/oder Hypothyreose (strumigene und thyreostatische Wirkung von Lithium; bei ca. 20–40 %),
Finger- und Händetremor (bei ca. 25 %),
Gewichtszunahme (bei ca. einem Drittel der Patienten, Zunahme durchschnittlich 4–10 kg),
Einbußen von kognitiven Funktionen/Vigilanz (dosisabhängig),
Entwicklung einer chronischen, unspezifischen interstitiellen Lithiumnephropathie.

Dosierung

Bei einer De-novo-Behandlung im symptomfreien Intervall werden in der Regel 12–24 mmol/d verteilt auf 1–2 Einzeldosen verabreicht. Retardpräparate können 1-mal pro Tag gegeben werden.

Lithiumspiegel

Ein 12 h nach der letzten Tabletteneinnahme gemessener Lithiumspiegel von 0,6–0,8 mmol/l wird in der Rezidivprophylaxe prinzipiell angestrebt (Severus et al. 2010). Die erforderlichen Lithiumserumspiegelkontrollen sollten immer unter standardisierten Bedingungen (12 ± 0,5 h nach letzter Tabletteneinnahme) in den in Tab. 5 angegebenen Abständen durchgeführt werden.

Bei älteren Patienten sollte sehr vorsichtig dosiert werden. Hier können Serumkonzentrationen von 0,4 mmol/l ausreichend sein (Moore et al. 2002).

Lithiumintoxikation

Verstärkte gastrointestinale Symptome (Diarrhöen) können Hinweise auf eine drohende Lithiumintoxikation sein. In den nachfolgenden Übersichten sind prädisponierende Faktoren, Ursachen und klinische Manifestationen der Lithiumintoxikation wiedergegeben (Übersicht: Bauer et al. 2006a).

Übersichten zur Therapie der Lithiumintoxikation finden sich bei Zilker (2006) sowie Martens (2006). Bei leichteren Fällen stehen neben symptomatischen Maßnahmen (Sicherstellung Herz-Kreislauf-Atmungsfunktion, Elektrolytsubstitution etc.) eine vermehrte Kochsalzzufuhr, Flüssigkeitszufuhr mit Aufrechterhaltung der Nierenfunktion und – in schweren Vergiftungsfällen – die Hämodialyse zur Verfügung.

Prädisponierende Faktoren für eine Lithiumintoxikation

Infektionen
Volumendepletion
Gastroenteritis
Lithiumzufuhr in Überdosis
Niereninsuffizienz
Narkose
Operative Eingriffe
Geburt, Perinatalperiode
Vermindertes „effektives arterielles Volumen“
Herzinsuffizienz
Leberzirrhose
Nierenerkrankungen
Medikamente
Nichtsteroidale Antiphlogistika
Diuretika
Tetrazykline
Cyclosporin
Verminderte Natriumaufnahme, z. B. Diät
Anorexie
Non-Compliance des Patienten
Unerfahrenheit des behandelnden Arztes

Ursachen der Lithiumintoxikation

Niereninsuffizienz
Dehydratation und Kochsalzmangel z. B. durch
- Abmagerungsdiät
- Starkes Schwitzen, Fieber
- Änderung der Nahrungs- und Flüssigkeitszufuhr in manischer oder depressiver Phase
- Gastrointestinale Infektionen, die mit Diarrhö und Erbrechen einhergehen
Verminderte Lithium-Clearance durch
- Antirheumatika und Analgetika (nichtsteroidale Antiphlogistika)
- Thiaziddiuretika

Klinische Manifestation der Lithiumintoxikation

Zentralnervöse Symptome
- Bewusstseinstrübung aller Schweregrade
- Kognitive Symptome (Gedächtnis- und Orientierungsstörungen, gestörte Aufmerksamkeit und Konzentration)
- Zerebelläre Symptome
  
  Tremor
  
  Dysarthrie
  
  Ataxie
  
  Nystagmus
Extrapyramidalmotorische Symptome
- Parkinsonähnliche oder choreatiforme Bewegungsstörungen
- EEG-Veränderungen, zerebrale Krampfanfälle
Neuromuskuläre Symptome
- Myopathie
  
  Faszikulationen
  
  Fibrillationen
  
  Myoklonien
- Polyneuropathie
Gastrointestinale Symptome
- Inappetenz
- Meteorismus
- Übelkeit
- Erbrechen
- Diarrhö
Kardiovaskuläre Symptome
- Herzrhythmusstörungen
- Synkopale Zustände
- Kreislaufschock
- Myokardinfarkt (sehr selten!)
Pulmonale Symptome
- „adult respiratory distress syndrome“ (ARDS)
Renale Symptome
- Polyurie
- Polydipsie
- Renaler Diabetes insipidus
- Niereninsuffizienz
Endokrine Symptome
- Hypothermie
- Hyperthermie
Hämatologische Symptome
- Leukozytopenie
- Thrombozytopenie

Serumspiegelschwankungen und Arzneimittelinteraktionen

Mögliche Ursachen für Schwankungen des Lithiumserumspiegels sind in der folgenden Übersicht wiedergegeben.

Ursachen für Schwankungen des Lithiumserumspiegels

Unzuverlässige Tabletteneinnahme
Veränderungen des zeitlichen Abstands zwischen letzter Tabletteneinnahme und Blutentnahme

(Soll: 12-Stunden-Intervall)
Veränderung der Lithiumresorption durch
- Diarrhö, sowohl infolge gastrointestinaler Infektionen als auch aufgrund der lithiumbedingten Nebenwirkungen
- Erbrechen
- Begleitmedikation
Veränderung der renalen Lithiumausscheidung durch
- Diuretika, Antiphlogistika, andere Begleitmedikation, die nicht selten der Patient zu nennen vergisst, da ein anderer Arzt sie verschreibt
- Natriumarme Diät, andere einseitige Ernährungsformen, Diäten aus Frauenzeitschriften
- Dehydratation, bei heißem Wetter, sportlicher Betätigung, Fieber oder Diarrhö
- Interkurrente renale Erkrankung

Lithium sollte 24–48 h vor operativen Eingriffen wegen möglicher Interaktionen mit Narkotika und Muskelrelaxanzien kurzzeitig abgesetzt werden.

Von den in Tab. 8 zusammengefassten möglichen Arzneimittelinteraktionen mit Lithium ist v. a. die Kombination mit Thiaziddiuretika (verordnet wegen aufgetretener Ödeme!) zu vermeiden und mit nichtsteroidalen Antiphlogistika (z. B. Ibuprofen, Diclofenac) ist besondere Vorsicht geboten (Gefahr eines Anstiegs des Lithiumserumspiegels).

Tab. 8

Lithiuminteraktionen. (Aus Laux und Dietmaier 2006)

Wechselwirkung mit	Klinische Effekte	Prozedere
ACE-Hemmer (z. B. Captopril)	• Verminderte Lithiumausscheidung • Lithiumspiegel erhöht	• Evtl. Lithiumdosisreduktion • Kombination meiden
Antidepressiva, serotoninselektive (auch Duloxetin und Venlafaxin)	Erhöhte Lithiumspiegel, dadurch evtl. vermehrt Nebenwirkungen bis hin zur Neurotoxizität (Krampfanfälle)	• Vorsichtige Kombination • Citalopram scheint in Kombination mit Lithium sicherer zu sein
Antiphlogistika, nichtsteroidale (z. B. Indometacin, Diclofenac, Ibuprofen)	Lithiumspiegel erhöht	ASS verwenden (scheint keinen Einfluss auf Lithium-Clearance zu besitzen)
Diuretika (Thiazid-Diuretika)	Verminderte Lithiumausscheidung	• Lithiumdosis reduzieren • Furosemid verwenden
Muskelrelaxanzien	Verstärkte muskelrelaxierende Wirkung	Lithium vor Operationen und Narkosen absetzen
Neuroleptika	Evtl. erhöhte Neurotoxizität	Kombination durchaus sinnvoll, z. B. bei Manien, jedoch möglichst meiden bei Hochdosisneuroleptikatherapie, bei Älteren und Patienten mit hirnorganischen Störungen
Phenytoin	Evtl. erhöhte Neurotoxizität	Lithiumdosis evtl. reduzieren
Thyreostatika, Jodsalz	Hypothyreose	Kombination meiden, ansonsten L-Thyroxin-Gabe

ACE Angiotensinkonversionsenzym, ASS Acetylsalicylsäure

Kontrolluntersuchungen und Compliance

Unter Lithium sind nach der engmaschigen Einstellphase Plasmaspiegelbestimmungen im Sinne des therapeutischen „Drug Monitoring“ mindestens alle 3 Monate – wesentlich häufiger z. B. bei Fieber oder Durchfall – unter standardisierten Bedingungen vorzunehmen (Blutabnahme möglichst exakt 12 h nach der letzten Tabletteneinnahme). Außerdem sollten die Nieren- (halbjährlich) und Schilddrüsenfunktion (jährlich, ggf. mit Sonografie) regelmäßig kontrolliert werden.

Ein häufiges Problem stellt die Compliance der Patienten dar. Als Ursachen für den Therapieabbruch wurden insbesondere Gewichtszunahme, Händezittern sowie eine kognitive Beeinträchtigung angegeben (Gitlin et al. 1989; Maarbjerg et al. 1988).

Beendigung der Therapie

Hinsichtlich der Beendigung einer Lithiumprophylaxe ist darauf zu achten, dass abruptes Absetzen akute, schwere Rezidive auslösen kann. Lithium sollte deshalb sehr langsam, am besten über mindestens 3 Monate, reduziert werden.

Antikonvulsiva

Eine Alternative zur Lithiumprophylaxe bei Nonrespondern oder Unverträglichkeit stellt die Anwendung von Antikonvulsiva dar (Übersichten: Walden und Grunze 2009; Taylor und Goodwin 2006). In Deutschland zugelassen sind derzeit Carbamazepin, Lamotrigin und Valproat (Kap. Klinisch-empirische Grundlagen, Psychopharmakotherapie). Dabei sind die folgenden Kontraindikationen zu beachten:

Carbamazepin: Knochenmarkschädigung, AV-Block und Porphyrie, Kombination mit MAO-Hemmern,
Valproat: Leber- und Pankreaserkrankungen, Porphyrie, Blutgerinnungsstörungen.

Beide Substanzen sind potenziell teratogen und können zu Neuralrohrdefekten führen (Kap. Psychopharmakotherapie und psychiatrische Begleitung in Schwangerschaft und Stillzeit; Kretz et al. 2006; Tomson und Battino (2009).

Carbamazepin

Vor Therapiebeginn sollten Blutbild, Leberwerte und Elektrolyte kontrolliert werden. Die übliche Carbamazepin(CBZ-)Dosis für die Langzeitbehandlung affektiver Psychosen liegt im Bereich von 600–1200 mg täglich, wobei einschleichend mit regelmäßiger Kontrolle des Carbamazepinspiegels dosiert wird. Als therapeutisch werden dabei Plasmaspiegel zwischen 6 und 12 μg/ml angesehen, wobei sich dieser Wert auf die Konzentration vor der morgendlichen Tabletteneinnahme bezieht (Emrich und Dose 2002).

Kontrollierten Studien zufolge war Carbamazepin Lithium unterlegen (Rückfallraten unter Lithium 27 bzw. 28 %, unter Carbamazepin 42 bzw. 47 %). Möglicherweise profitieren atypische Bipolar-I-Patienten eher von Carbamazepin, dessen Wirkungspotenzial mehr antimanisch als antidepressiv zu sein scheint (Greil et al. 1998; Hartong et al. 2003). Die Kombination Lithium plus Carbamazepin war der jeweiligen Monotherapie überlegen, ging aber mit deutlich mehr Nebenwirkungen einher (Baethge et al. 2005).

Lamotrigin

Vor Therapiebeginn sollten Blutbild, Leber- und Nierenwerte kontrolliert werden. Die Substanz muss langsam aufdosiert werden (initial 25 mg/d, Dosissteigerung alle 14 Tage!). Kontrollierte Studien zeigten eine prophylaktische Wirksamkeit für einen Zeitraum von 18 Monaten im Vergleich zu Placebo, wobei Lamotrigin besser auf depressive Phasen wirkte, Lithium besser auf manische Phasen (Bowden et al. 2003; Goodwin et al. 2004). Die Substanz wurde deshalb zur Rezidivprophylaxe depressiver Phasen zugelassen.

Valproat

Vor Therapiebeginn sind Kontrollen von Blutbild, Leber- und Pankreaswerten und der Gerinnungsparameter erforderlich. Langsame Eindosierung bis auf 600–2400 mg/d, die angestrebte Plasmakonzentration liegt bei 50–100 μg/ml. Die Datenlage ist bislang limitiert und umfasst lediglich Zeiträume von 12 Monaten (Bowden et al. 2000; Krämer und Walden 2002; Grunze et al. 2007; BALANCE Investigators et al. 2010).

Kontrolluntersuchungen und Nebenwirkungen

Während der ersten 6 Monate einer Carbamazepintherapie sind regelmäßige Kontrollen der Blut- und Leberwerte erforderlich, da unter CBZ auch tödlich verlaufende hämatologische Komplikationen auftraten.

Danach empfehlen sich vierteljährliche Laborkontrollen. Unter Lamotrigin sind zunächst monatliche, dann vierteljährliche Kontrollen von Leber- und Nierenwerten empfehlenswert, unter Valproat vierteljährliche Kontrollen von Blutbild, Leber-, Nieren- und Pankreaswerten sowie Gerinnungsparametern. Therapeutisches „Drug Monitoring“ (Plasmaspiegelkontrollen) wird für Carbamazepin und Valproat in monatlichen bis vierteljährlichen Abständen empfohlen (Kap. Laborchemische Diagnostik, Biomarker in der Psychiatrie). Insbesondere unter einer Kombination der Antikonvulsiva ist das Risiko für schwere dermatologische Komplikationen erhöht (Stevens-Johnson-Syndrom).

In Tab. 9 sind typische unerwünschte Arzneimittelwirkungen von Carbamazepin, Lamotrigin und Valproat wiedergegeben.

Tab. 9

Häufig vorkommende bzw. typische Nebenwirkungen von Carbamazepin, Lamotrigin und Valproat. (Aus Laux und Dietmaier 2006)

Nebenwirkungen	Carbamazepin	Valproat	Lamotrigin
Neurologisch/psychiatrisch	Sedierung, Schwindel, Ataxie, Kopfschmerz, Müdigkeit, Sehstörungen, Nystagmus, Parästhesien	Sedierung, Tremor, Schwindel, Parästhesien	Kopfschmerz, Schwindel, Sehstörungen, Ataxie
Kardiovaskulär	Arrhythmie, AV-Block, Bradykardie
Hämatologisch	Leukozytopenie, Agranulozytose, Thrombozytopenie, aplastische Anämie	Leukozytopenie, Thrombozytopenie
Gastrointestinal	Übelkeit, Erbrechen	Übelkeit, Erbrechen	Übelkeit, Erbrechen
Hepatisch	Cholestase, Bilirubin, alkalische Phosphatase, γ-GT	Transaminasen
Endokrin	T₃, T₄, Kortisol, Natrium ↓	Erhöhter Appetit, Gewichtszunahme
Dermatologisch	Exantheme, Urtikaria	(Passagerer) Haarausfall	Exantheme bis hin zum Lyell- und Stevens-Johnson-Syndrom

γ-GT γ-Glutamyltransferase, T ₃ , T ₄ Schilddrüsenhormone

Carbamazepin

Bei Carbamazepin stehen allergische Hautreaktionen (10–15 %), neurotoxische Effekte (Schwindel, Sedierung, Doppeltsehen, Ataxie), Haarausfall und Leukozytopenien im Vordergrund. Exantheme, Leukozytopenien unter 3000/μl und Transaminasenerhöhung über das 3-Fache der Normgrenze sind Absetzgründe. Das Risiko einer aplastischen Anämie wird auf etwa 6/Mio. geschätzt.

Valproat

Relativ häufig treten gastrointestinale Symptome, Tremor, Gewichtszunahme und Transaminasenerhöhungen auf, seltener reversibler Haarausfall.

Carbamazepin und Valproat sind teratogen, es besteht ein erhöhtes Risiko für eine Spina bifida sowie Deformationen des kraniofazialen Übergangs. Diese Substanzen sind deshalb in der Schwangerschaft kontraindiziert (Übersicht: Tomson und Battino 2009).

Lamotrigin

Lamotrigin wird zumeist gut vertragen, die häufigsten Nebenwirkungen sind Kopfschmerzen und Schwindel, bei etwa 5 % der Patienten kann zu Behandlungsbeginn ein Exanthem auftreten.

Ein plötzliches Absetzen der Antiepileptika ist wegen des Krampfanfallrisikos zu vermeiden.

Wechselwirkungen

Die wichtigsten Interaktionen sind in Tab. 10 zusammengefasst. Erwähnenswert ist, dass Carbamazepin als Enzyminduktor nicht nur die Serumspiegel anderer Substanzen vermindern kann, sondern darüber hinaus durch Autoinduktion den Metabolismus beschleunigen kann, sodass es in der Folge nach mehrwöchiger Gabe zu einem niedrigeren CBZ-Plasmaspiegel kommt (Übersicht in Ketter et al. 1998). Der beschriebene Wirkverlust bei längerfristiger Verordnung hängt möglicherweise hiermit zusammen (Post et al. 1990).

Tab. 10

Interaktionen von Antikonvulsiva mit anderen Medikamenten, kursiv ausgezeichnet jeweils das entsprechende Antikonvulsivum. (Aus Laux und Dietmaier 2006)

Wechselwirkung mit	Klinische Effekte	Prozedere
Carbamazepin
Antidepressiva, trizyklische	Verstärkung der blutbildschädigenden Wirkung	Blutbild regelmäßig überwachen
Antikoagulanzien, orale	Wirkungsminderung des Antikoagulans	Evtl. Dosissteigerung des Antikoagulans
Clozapin	Verstärkung der blutbildschädigenden Wirkung	Kombination kontraindiziert
Zytochrom-P450-3A4-Substrate (z. B. Lipidsenker, Immunsuppressiva, Quetiapin, Aripiprazol)	Enzyminduktion: geringere Wirkung der Substrate	Kombination meiden
Kontrazeptiva, orale	Wirkungsminderung des Kontrazeptivums	Gegebenenfalls zusätzliche kontrazeptive Maßnahmen zu empfehlen
Metamizol	Verstärkung der blutbildschädigenden Wirkung	Kombination kontraindiziert
Neuroleptika	Evtl. erhöhte Neurotoxizität	Vermeidung der Kombination bei Hochdosisneuroleptikatherapie, bei Älteren und Patienten mit hirnorganischen Störungen
Quetiapin	Enzyminduktion: erniedrigter Plasmaspiegel von Quetiapin und geringere Wirkung	Kombination meiden
Lamotrigin
Carbamazepin	Induktion der Glukuronidierung von Lamotrigin: erniedrigte Plasmaspiegel	• Gegebenenfalls Lamotrigindosis erhöhen • alternativ Oxcarbazepin verwenden
Kontrazeptiva, orale	Erhöhte Clearance von Lamotrigin; erniedrigte Plasmaspiegel	Lamotrigindosis evtl. erhöhen
Sertralin, Valproat	Signifikante Hemmung der Glukuronidierung von Lamotrigin; erhöhte Plasmaspiegel	Lamotrigindosis verringern
Valproat
Acetylsalicylsäure	Verdrängung von Valproat aus der Eiweißbindung; erhöhte Konzentration freier Valproinsäure im Serum	Bei fieberhaften Erkrankungen von Säuglingen und Kindern; keine Kombinationsbehandlung mit ASS
Antikoagulanzien	Erhöhte Blutungsneigung	Regelmäßige Kontrolle des Quick-/INR-Werts
Carbamazepin	• Enzyminduktion, dadurch erniedrigte Valproatspiegel • Potenzierung toxischer Effekte des Carbamazepins	– Dosisanpassung – klinisches Monitoring
Erythromycin	Erhöhte Valproatspiegel	Valproatspiegel überwachen
Felbamat	Erhöhter Felbamatspiegel	Felbamatspiegel überwachen
Lamotrigin	Signifikante Hemmung der Glukuronidierung von Lamotrigin; erhöhte Plasmaspiegel	Lamotrigindosis verringern
Mefloquin	• Erniedrigte Valproatspiegel • Möglichkeit von Krampfanfällen	Valproatspiegel überwachen
Phenobarbital	• Enzyminduktion, dadurch erniedrigte Valproatspiegel • erhöhte Phenobarbitalspiegel, Sedierung	Klinisches Monitoring und evtl. Dosisanpassung
Phenytoin	• Enzyminduktion, dadurch erniedrigte Valproatspiegel • Verdrängung des Phenytoins aus der Eiweißbindung: Konzentrationsanstieg des Phenytoins und dadurch erhöhtes Nebenwirkungsrisiko	Klinisches Monitoring und evtl. Dosisanpassung
Zentral dämpfende Pharmaka (z. B. Antidepressiva, Antihistaminika, Benzodiazepine, Hypnotika, Neuroleptika) und Alkohol	Verstärkte Sedierung/ZNS-Dämpfung	Gegebenenfalls Dosisanpassung, Alkohol meiden

ASS Acetylsalicylsäure, INR International Normalized Ratio

Wegen möglicher synergistischer knochenmarksuppressiver Effekte ist die Kombination von Clozapin mit Carbamazepin nicht zu empfehlen.

Atypische Antipsychotika

Neuerdings werden, basierend auf placebokontrollierten Studiendaten, vermehrt atypische Neuroleptika wie Olanzapin und Quetiapin zur Rezidivprophylaxe bipolarer Störungen eingesetzt (Cipriani et al. 2009; Miura et al. 2014). Olanzapin zeigte sich in einer 1-Jahres-Studie ähnlich effektiv wie Lithium bzw. diesem in der Manieprophylaxe überlegen (Rezidivrate 30 % vs. 38,8 %, Rehospitalisierungsrate 14 % vs. 23 %); allerdings beendete weniger als die Hälfte der Patienten die Studie (Tohen et al. 2005). In einer 18-Monats-Studie ergab eine Olanzapinkomedikation zu Lithium oder Valproat Vorteile in der Manieprophylaxe gegenüber der Monotherapie mit Lithium oder Valproat (Tohen et al. 2004). In mehreren multizentrischen placebokontrollierten Studien bewies die Rezidivprophylaxe mit Quetiapin sowohl monotherapeutisch (Nolen 2008; Weisler et al. 2011) als auch in der Kombination mit Lithium oder Valproat gute Wirksamkeit (Vieta et al. 2008; Suppes et al. 2009).

Hinsichtlich Nebenwirkungen und Verträglichkeit sind bei der längerfristigen Medikation mit atypischen Antipsychotika v. a. die Risikofaktoren Gewichtszunahme, Hyperlipidämie und die diabetogene Wirkung sowie das metabolische Syndrom zu beachten (Masand et al. 2005).

Angesichts der nicht seltenen Nonresponse auf eine Monotherapie werden in den letzten Jahren vermehrt Kombinationen von Mood-Stabilizern eingesetzt. Hierbei zeigte die Kombination von Valproat und Lithium eine überlegene rezidivprophylaktische Wirkung im Vergleich zur Valproatmonotherapie, nicht aber zu Lithium (BALANCE Investigators et al. 2010).

Lithium, Quetiapin, Olanzapin (EbM-Info)

Evidenzbasiert stellt Lithium weiterhin das Mittel der Wahl in der Rezidivprophylaxe bipolarer Erkrankungen dar (Severus et al. 2014; Miura et al. 2014), Alternativen sind u. a. Quetiapin und Olanzapin sowie für manische Episoden Aripiprazol und für depressive Episoden Lamotrigin (WFSBP – Grunze et al. 2013).

Elektrokonvulsionstherapie

Als Erhaltungstherapie wird die Elektrokonvulsionstherapie (EKT) sehr selten eingesetzt. Bei rezidivierenden Verläufen wird oft die EKT langsam über 6 Monate durch Intervallspreizung (zunächst wöchentlich, dann 2-wöchentlich und schließlich monatlich) ausgeschlichen (Übersicht in Petrides et al. 2011).

Psychotherapie

Mehr noch als in der Pharmakotherapie gab es in den vergangenen Jahren einen großen Erkenntnisgewinn bei der Erforschung psychoedukativer (Colom et al. 2003) und psychotherapeutischer Verfahren (Lam et al. 2005; Miklowitz et al. 2003; De Jong-Meyer et al. 2007; Beynon et al. 2008). Psychoedukation und Psychotherapie können einen sehr wichtigen Beitrag zur Stabilisierung der bipolaren Erkrankung leisten (Miklowitz 2008). In Anbetracht der limitierten Effektivität und der hohen Non-Compliance der Pharmakotherapie mit konsekutiver gravierender Rezidivrate sowie angesichts des offenkundigen Einflusses von Stressfaktoren und familiären Einflussgrößen wurden in den letzten Jahren psychosoziale Interventionen und spezielle psychotherapeutische Verfahren für bipolare Störungen entwickelt (Übersicht: Miklowitz und Scott 2009).

Als Zusatztherapie verbessern diese Verfahren die Compliance sowie die soziale Integration und reduzieren Rückfälle einschließlich stationärer Wiederaufnahmen. Kontrollierte Daten liegen vor für:

Psychoedukation,
kognitiv-behaviorale Therapie,
interpersonelle und soziale Rhythmustherapie,
familienfokussierte Psychoedukation.

Psychoedukation

Psychoedukation, vorwiegend auf Gruppenbasis, soll Patienten und Angehörige mit der Erkrankung vertraut machen. Einsicht in die Erkrankung ist der erste Schritt – auch zur Verbesserung der medikamentösen Compliance. Allein durch eine solche „Aufklärungsarbeit“ lassen sich (durch Studien belegbar) beachtliche Erfolge bezüglich der Rückfallprophylaxe erzielen. Hier sei erwähnt, dass der Terminus „bipolare Störung“ nach Umfragen in der Bevölkerung nicht verstanden bzw. völlig fehlinterpretiert wird (Angermeyer und Matschinger 2005).

In kontrollierten Studien zeigte sich, dass psychoedukative Maßnahmen das Ergebnis der phasenprophylaktischen medikamentösen Behandlung verbessern, sie gelten heute von Beginn an als wichtiger Bestandteil einer Langzeittherapie bipolarer Störungen. Geeignet scheint Psychoedukation insbesondere zur Prävention bei euthymen Patienten und weniger bei der Behandlung bipolarer Patienten in akuten Krankheitsepisoden. Ansätze, die sowohl auf die medikamentöse Therapie der Erkrankung abzielen als auch Bewältigungsstrategien zum praktischen Umgang mit der Erkrankung vermitteln, verbessern nicht nur das soziale Funktionsniveau der Betroffenen, sondern tragen zu einer aktiven, selbstgesteuerten Rückfallprophylaxe bei.

Colom et al. (2003) konnten in einer kontrollierten Studie zeigen, dass durch ein standardisiertes psychoedukatives Gruppentherapieprogramm über 21 wöchentliche Sitzungen die Zahl der Rückfälle sowie Anzahl und Länge der Hospitalisierungen binnen 2 Jahren zurückgingen. Ein 14 Sitzungen umfassendes Gruppenprogramm mit kognitivem Schwerpunkt wurde von Schaub et al. (2004) entwickelt. Erfurth et al. (2005) legten ein Kurzinterventionsprogramm, bestehend aus 6 Modulen, vor. Die wöchentlichen Gruppenstunden der „Kurzpsychoedukation für bipolare Patienten“ (PEB) umfassen die Themen:

Begriffsbestimmung, Krankheitsdefinition,

Symptome der Erkrankung,

Verlauf der Erkrankung,

Behandlungsmöglichkeiten, Umfang mit unerwünschten Arzneimittelwirkungen,

Ursachen der Erkrankung und Vulnerabilitäts-Stress-Modell sowie

Frühwarnzeichen und Gesundbleiben.

Trotz der positiven Befundlage besteht weiter Forschungsbedarf hinsichtlich der Wirksamkeit von Psychoedukation. Im Hinblick auf die langfristigen Effekte einer Psychoedukation auf den Krankheitsverlauf gibt es bislang kaum Untersuchungen (Übersicht: Vieta et al. 2009a).

Kognitive Verhaltenstherapie (KVT)

Unter Zuhilfenahme von Stimmungstagebüchern und Verhaltens-/Situationsanalysen werden Frühwarnzeichen und Bewältigungsstrategien erarbeitet. Zu den Techniken zählen ein Aktivitätenmanagement sowie die Reduktion dysfunktionaler Kognitionen und Verhaltensmuster. Analysen der vorliegenden randomisierten Studien ergaben einen signifikanten, wenn auch kleinen Effekt auf die Rückfallquote v. a. in Bezug auf depressive Rezidive (Beynon et al. 2008; Lam et al. 2005). In einer Studie konnte die Wirksamkeit allerdings nur bei weniger schweren Verläufen gezeigt werden (Scott et al. 2006). Ein Behandlungsmanual wurde von Meyer und Hautzinger (2004) publiziert.

Interpersonelle und soziale Rhythmustherapie (IPSRT)

Sie wurde zur Rezidivprophylaxe aus der interpersonellen Psychotherapie entwickelt und beinhaltet Medikamentencompliance, Stabilisierung sozialer Rhythmen und Verringerung interpersoneller Probleme. In einer randomisierten 2-Jahres-Studie wurden bei der Bipolar-I-Störung gewisse positive Effekte gegenüber einem intensiven klinischen Management gezeigt (Frank et al. 2005, 2008).

Familienfokussierte Therapie (FFT)

Sie wurde auf der Basis der Expressed-Emotion-Forschung entwickelt und umfasst ca. 20 Sitzungen. Studien mit Angehörigen, die 21 Sitzungen mit Psychoedukation, Kommunikations- und Problemlösetraining beinhalteten, belegten rückfallpräventive Effekte: Von 101 bipolaren Patienten erlitten binnen 2 Jahren 53 % in der familienfokussierten Gruppe keinen Rückfall, in der Kontrollgruppe nur 17 % (Miklowitz et al. 2003).

Psychodynamische Kurzzeitpsychotherapie (STPP)

Bislang liegt für dieses Verfahren keine überzeugende Evidenz vor (Lewis et al. 2008).

Übersichten zu psychologischen Therapien finden sich u. a. bei Gutierrez und Scott (2004); Suppes und Keck (2005); Jones et al. (2005); Hautzinger und Meyer (2007) sowie Beynon et al. (2008).

Leitlinien und evidenzbasierte Medizin

Fachgesellschaften und internationale Konsensusgruppen haben diverse Leitlinien (Guidelines) vorgelegt, z. B. die British Association for Psychopharmacology (Goodwin und Consensus Group of the British Association for Psychopharmacology 2009), die American Psychiatric Association (APA 2002), der Weltverband der Gesellschaften für biologische Psychiatrie (WFSBP – Grunze et al. 2009, 2010, 2013), das Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT – Yatham et al. 2013), die International Consensus Group on Bipolar-I-Depression Treatment (Calabrese et al. 2004) und die Deutsche Gesellschaft für Psychologie (DGP – De Jong-Meyer et al. 2007). Auch wurde eine deutsche Leitlinie zur Diagnostik und Therapie bipolarer Störungen auf hohem methodischen S3-Niveau entwickelt (Pfennig et al. 2012). Guidelines zur Behandlung von Kindern und Jugendlichen liegen ebenfalls vor (Kowatch et al. 2005). Empfehlungen zur Therapie bei Alterspatienten wurden von Brieger et al. (2004) sowie Young et al. (2004) ausgesprochen.

Verschiedene Gruppen haben Algorithmen zur Behandlung bipolarer Störungen entwickelt. Zu den bekanntesten zählt das Texas Medication Algorithm Project (TMAP), das auf die Entwicklung und Implementierung von Leitlinien mit regelmäßigen Updates abzielt (Suppes et al. 2005).

Der vom Weltverband für biologische Psychiatrie vorgeschlagene Algorithmus zur Behandlung der akuten Manie ist in Abb. 5 wiedergegeben.

Literatur

Abou-Jamra R, Becker T, Georgi A et al (2008) Genetic variation of the FAT gene at 4q35 is associated with bipolar affective disorder. Mol Psychiatry 13:277–284PubMedCrossRef

Akiskal H (2002) Classification, diagnosis and boundaries of bipolar disorders: a review. In: Maj M, Akiskal H, Lopez-Ibor J, Sartorius N (Hrsg) Bipolar disorder. Wiley, Chichester, S 1–52CrossRef

Akiskal HS, Maser JD, Zweller PJ et al (1995) Switching from unipolar to bipolar 11. A 11-year prospective study of clinical and temperamental predictors in 559 patients. Arch Gen Psychiatry 52:114–123PubMedCrossRef

Akiskal HS, Bourgeois MI, Angst J et al (2000) Re-evaluating the prevalence of and diagnostic composition within the broad clinical spectrum of bipolar disorders. J Affect Disord 59:S5–S30PubMedCrossRef

Akiskal HS, Brieger P, Mundt C et al (2002) Temperament und affektive Störungen. Nervenarzt 73:262–271PubMedCrossRef

Alda M (2015) Lithium in the treatment of bipolar disorder: pharmacology and pharmacogenetics. Mol Psychiatry 20:661–670PubMedCrossRef

Altshuler L, Frye M, Gitlin M (2003) Acceleration and augmentation strategies for treating bipolar depression. Biol Psychiatry 53:691–700PubMedCrossRef

American Psychiatric Association (2015) Diagnostsches und statistisches Manual psychischer Störungen DSM-5. Hogrefe, Göttingen

Amidsen A, Aaes-Jørgensen T, Thomsen HJ et al (1986) Serum concentrations and clinical effect of zuclopenthixol in acutely disturbed, psychotic patients treated with zuclopenthixolacetate in viscoleo. Psychopharmacology (Berl) 90:412–416

Amone D, Cavanagh J, Gerber D et al (2009) Magnetic resonance imaging studies in bipolar disorder and schizophrenia: meta-analysis. Br J Psychiatry 195:194–201CrossRef

Angermeyer MC, Matschinger H (2005) „Was ist eine bipolare Störung?“ Ergebnisse einer Repräsentativumfrage bei der deutschen Allgemeinbevölkerung. Psych Prax 32:289–291CrossRef

Angst J (2006) Do many patients with depression suffer from bipolar disorder? Can J Psychiatry 51:3–5PubMed

Angst J, Marneros A (2001) Bipolarity from ancient to modern times: conception, birth and rebirth. J Affect Disord 67:3–19PubMedCrossRef

Angst J, Sellaro R, Angst F (1998) Long-term outcome and mortality of treated versus untreated bipolar and depressed patients: a preliminary report. Int J Clin Pract 2:115–119CrossRef

Angst J, Gamma A, Benazzi F et al (2003a) Toward a redefinition of subtreshold bipolarity: epidemiology and proposed criteria for bipolar II, minor bipolar disorders and hypomania. J Affect Disord 73:133–146PubMedCrossRef

Angst J, Gamma A, Benazzi F et al (2003b) Diagnostic issues in bipolar disorder. Eur Neuropsychopharmacol 13:S43–S50PubMedCrossRef

Angst J, Sellaro R, Stassen H et al (2005a) Diagnostic conversion from depression to bipolar disorders: results of a long-term prospective study of hospital admissions. J Affect Disord 84:149–157PubMedCrossRef

Angst J, Adolfsson R, Benazzi F et al (2005b) The HCL-32: Towards a self.assessment tool for hypomanic symptoms in outpatients. J Affect Disord 88:217–233PubMedCrossRef

Anguelova M, Beenkelfat C, Turecki G (2003) A systematic review of association studies investigating genes coding for serotonin receptors and the serotonin transporter: I. Affective disorders. Mol Psychiatry 8:574–591PubMedCrossRef

Angst J, Azorin JM, Bowden CL et al (2011) Prevalence and characteristics of undiagnosed bipolar disorders in patients with a major depressive episode: the BRIDGE study. Arch Gen Psychiatry 68:791–798PubMedCrossRef

APA, American Psychiatric Association (2002) Practice guidelines for the treatment of patients with bipolar disorder (revision). Am J Psychiatry 159(Suppl 4):1–50

APA, Weiner R (Hrsg) (2001) The practice of electroconvulsive therapy: recommendations for treatment, training and privileging: a task force report. APA, Washington, DC

Arnold L (2003) Gender differences in bipolar disorder. Psychiatr Clin North Am 26:595–620PubMedCrossRef

Baethge C, Baldessarini R, Mathiske-Schmidt K et al (2005) Long-term combination therapy versus monotherapy with lithium and carbamazepine in 46 bipolar I patients. J Clin Psychiatry 66:174–182PubMedCrossRef

Baghai T, Frey R, Kasper S et al (Hrsg) (2004) Elektrokonvulsionstherapie. Springer, Wien/New York

BALANCE Investigators et al (2010) Lithium plus valproate combination therapy versus monotherapy for relapse prevention in bipolar I disorder (BALANCE): a randomised open-label trial. Lancet 375:385–395CrossRef

Baldessarini R, Tondo L, Hennen J et al (2002) Is lithium still worth using? An update of selected recent research. Harv Rev Psychiatry 10:59–75PubMedCrossRef

Baldessarini RJ, Tondo L, Davis P et al (2006) Decreased risk of suicides and attempts during long-term lithium treatment: a meta-analytic review. Bipolar Disord 8:625–639PubMedCrossRef

Baldessarini RJ, Bolzani L, Cruz N et al (2010) Onset-age of bipolar disorders at six international sites. J Affect Disord 121:143–146PubMedCrossRef

Barbini B, Benedetti F, Colombo C et al (2005) Dark therapy for mania: a pilot study. Bipolar Disord 7:98–101PubMedCrossRef

Bauer M, Heinz A, Whybrow PC (2002) Thyroid hormones, serotonin and mood: of synergy and significance in the adult brain. Mol Psychiatry 7:140–156PubMedCrossRef

Bauer M (Hrsg) (2011) Neurobiologie und Therapie Bipolarer Erkrankungen, 2. Aufl. UNI-MED, Bremen

Bauer M, Gitlin M (2016) The Essential guide to Lithium treatment. Springer International Publishing, BaselCrossRef

Bauer M, Grof P, Gyulai L et al (2004) Using technology to improve longitudinal studies: self-reporting with ChronoRecord in bipolar disorder. Bipolar Disord 6:67–74PubMedCrossRef

Bauer M, London ED, Rasgon N et al (2005) Supraphysiological doses of levothyroxine alter regional cerebral metabolism and improve mood in women with bipolar depression. Mol Psychiatry 10:456–469PubMedCrossRef

Bauer M, Grof P, Müller-Oerlinghausen A (Hrsg) (2006a) Lithium in neuropsychiatry – the comprehensive guide. Informa Healthcare, London/Abingdon

Bauer M, Rasgon N, Grof P et al (2006b) Do antidepressants influence mood patterns? A naturalistic study in bipolar disorder. Eur Psychiat 21:262–269CrossRef

Bauer M, Beaulieu S, Dunner DL et al (2008a) Rapid cycling bipolar disorder – diagnostic concepts. Bipolar Disord 10:153–162PubMedCrossRef

Bauer M, Wilson T, Neuhaus K et al (2008b) Self-reporting software for bipolar disorder: validation by patients with mania. Psychiat Res 159:359–366CrossRef

Bauer M, Glenn T, Alda M et al (2013) Drug treatment patterns in bipolar disorder: analysis of long-term self-reported data. Int J Bipolar Disord 1:1–8PubMedPubMedCentral

Bauer M, Dinan T (2015) Hypothalamic-pituitary-adrenal axis and hypothalamic-pituitary-thyroid axis and their treatment impact. In: Yildiz A, Ruiz P, Nemeroff C (Hrsg) The bipolar book: history, neurobiology, and treatment. Oxford University Press, Oxford/New York, S 137–148

Bauer M, Berman S, Stamm T, et al (2016) Levothyroxine effects on depressive symptoms and limbic glucose metabolism in bipolar disorder: a randomized, placebo-controlled positron emission tomography study. Mol Psychiatry 21:229–236

Baum AE, Akula N, Cabanero M et al (2008) A genome-wide association study implicates diacylglycerol kinase eta (DGKH) and several other genes in the etiology of bipolar disorder. Mol Psychiatry 13:197–207PubMedCrossRef

Baumann B, Normann C, Bielau H (2003) Neurobiologische Grundlagen bipolarer affektiver Erkrankungen. Nervenarzt 74:607–625PubMedCrossRef

Beesdo K, Höfler M, Leibenluft E et al (2009) Mood episodes and mood disorders: patterns of incidence and conversion in the first three decades of life. Bipolar Disord 11:637–649PubMedPubMedCentralCrossRef

Bergink V, Kushner SA (2014) Lithium during pregnancy. Am J Psychiatry 171(7):712–715PubMedCrossRef

Berk M, Dodd S (2005) Bipolar II disorder: a review. Bipolar Disord 7:11–21PubMedCrossRef

Beynon S, Soares-Weiser K, Woolacott N et al (2008) Psychosocial interventions for the prevention of relapse in bipolar disorder: systematic review of controlled trials. Br J Psychiatry 192:5–11PubMedCrossRef

Bogen DL, Sit D, Genovese A, Wisner KL (2012) Three cases of lithium exposure and exclusive breastfeeding. Arch Womens Ment Health 15(1):69–72. doi:10.1007/s00737-012-0257-3PubMedPubMedCentralCrossRef

Bottlender R, Rudolf D, Strauß A et al (2001) Mood-stabilizers reduce risk of developing antidepressant-induced maniform states in acute treatment of bipolar I depressed patients. J Affect Disord 63:79–83PubMedCrossRef

Bourne C, Aydemir Ö, Balanzá-Martínez V et al (2013) Neuropsychological testing of cognitive impairment in euthymic bipolar disorder: an individual patient data meta-analysis. Acta Psychiatr Scand 128:149–162PubMedCrossRef

Bowden C, Calabrese JR, McElroy SL et al (2000) A randomized, placebo-controlled 12-month trial of divalproex and lithium in the treatment of outpatients with bipolar I disorder. Arch Gen Psychiatry 57:481–489PubMedCrossRef

Bowden C, Calabrese JR, Sachs G et al (2003) A placebo-controlled 18-month trial of lamotrigine and lithium maintenance treatment in recently manic or hypomanic patients with bipolar I disorder. Arch Gen Psychiatry 60:392–400PubMedCrossRef

Bowden C, Grunze H, Mullen J et al (2005) A randomized double blind placebo-controlled efficacy and safety study of quetiapine or lithium as monotherapy for mania in bipolar disorder. J Clin Psychiatry 66:111–121PubMedCrossRef

Bowden CL, Perlis RH, Thase ME, Ketter TA, Ostacher MM, Calabrese JR, Reilly-Harrington NA, Gonzalez JM, Singh V, Nierenberg AA, Sachs GS (2012) Aims and results of the NIMH systematic treatment enhancement program for bipolar disorder (STEP-BD). CNS Neurosci Ther 18(3):243–249PubMedCrossRef

Brieger P (2006) Temperament als Grundlage affektiver Störungen. In: Assion H, Vollmoeller W (Hrsg) Handbuch Bipolare Störungen. Kohlhammer, Stuttgart, S 29–34

Brieger P, Blöink R, Röttig S et al (2004) Die vorzeitige Berentung von unipolar depressiv und bipolar affektiv Erkrankten. Psychiatry Prax 31:203–206CrossRef

Budde M, Schulze TG (2014) Neurocognitive correlates of the course of bipolar disorder. Harv Rev Psychiatry 22(6):342–347PubMedCrossRef

Buki VMV, Goodnick PJ (1998) Catecholamines. In: Goodnick PJ (Hrsg) Mania. Clinical and research perspectives. American Psychiatric Press, Washington, S 119–135

Burdick K, Endick C, Goldberg J (2005) Assessing cognitive deficits in bipolar disorder: are self reports valid? Psychiatry Res 136:43–50PubMedCrossRef

Calabrese JR, Bowden C, Sachs G et al (2003) A placebo-controlled 18-month trial of lamotrigine and lithium maintenance treatment in recently depressed patients with bipolar I disorder. J Clin Psychiatry 64:1013–1024PubMedCrossRef

Calabrese JR, Kasper S, Johnson GF et al (2004) International consensus group on bipolar I depression treatment guidelines. J Clin Psychiatry 65:571–579PubMedCrossRef

Calabrese JR, Keck P, Macfadden W et al (2005a) A randomized, double-blind, placebo-controlled trial of quetiapine in the treatment of bipolar I or II depression. Am J Psychiatry 162:1351–1360PubMedCrossRef

Calabrese JR, Shelton MD, Rapport DJ et al (2005b) A 20-month, double-blind, maintenance trial of lithium versus divalproex in rapid-cycling bipolar disorder. Am J Psychiatry 162:2152–2161PubMedCrossRef

Can A, Schulze TG, Gould TD (2014) Molecular actions and clinical pharmacogenetics of lithium therapy. Pharmacol Biochem Behav 123:3–16PubMedPubMedCentralCrossRef

Cassano G, Rucci P, Frank E et al (2004) The mood spectrum in unipolar and bipolar disorder: arguments for a unitary approach. Am J Psychiatry 161:1264–1269PubMedCrossRef

Cassano GB, Mula M, Miniati M et al (2009) The structure of lifetime manic-hypomanic spectrum. J Affect Disord 112:59–70PubMedCrossRef

Cassidy F, Forest K, Murray E et al (1998) A factor analysis of the signs and symptoms of mania. Arch Gen Psychiatry 55:27–32PubMedCrossRef

Chang CK, Hayes RD, Perera G et al (2011) Life expectancy at birth for people with serious mental illness and other major disorders from a secondary mental health care case register in London. PLoS One 6(5):e19590PubMedPubMedCentralCrossRef

Chen G, Manji HK (2006) The extracellular signal-regulated kinase pathway: an emerging promising target for Mood-Stabilizers. Curr Opin Psychiatry 19:313–323PubMedCrossRef

Chiesa A, Chierzi F, De Ronchi D, Serretti A (2012) Quetiapine for bipolar depression: a systematic review and meta-analysis. Int Clin Psychopharmacol 27(2):76–90PubMedCrossRef

Cichon S, Winge I, Mattheisen M et al (2008) Brain-specific tryptophan hydroxylase 2 (TPH2): a functional Pro206Ser substitution and variation in the 5’-region are associated with bipolar affective disorder. Hum Mol Genet 17:87–97PubMedCrossRef

Cipriani A, Wilder H, Hawton K et al (2005) Lithium in the prevention of suicidal behaviour and all-cause mortality in patients with mood disorders: a systematic review of randomised trials. Am J Psychiatry 162:1805–1819PubMedCrossRef

Cipriani A, Rendell JM, Geddes J (2009) Olanzapine in long-term treatment for bipolar disorder. Cochrane Database Syst Rev (1):CD004367

Cipriani A, Barbui C, Salanti G, Rendell J, Brown R, Stockton S, Purgato M, Spineli LM, Goodwin GM, Geddes JR (2011) Comparative efficacy and acceptability of antimanic drugs in acute mania: a multiple-treatments meta-analysis. Lancet 378(9799):1306–1315PubMedCrossRef

Cipriani A, Reid K, Young AH, Macritchie K, Geddes J (2013a) Valproic acid, valproate and divalproex in the maintenance treatment of bipolar disorder. Cochrane Database Syst Rev 10:CD003196PubMed

Cipriani A, Hawton K, Stockton S, Geddes JR (2013b) Lithium in the prevention of suicide in mood disorders: updated systematic review and meta-analysis. BMJ 346:f3646PubMedCrossRef

Clark L, Goodwin G (2004) State- and trait-related deficits in sustained attention in bipolar disorder. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 254:61–68PubMedCrossRef

Colom F, Vieta E, Martinez-Aran A (2003) A randomized trial on the efficacy of group psychoeducation in the prophylaxis of recurrences in bipolar patients whose disease is in remission. Arch Gen Psychiatry 60:402–407PubMedCrossRef

Correll CU, Penzner JB, Lencz T et al (2007) Early identification and high-risk strategies for bipolar disorder. Bipolar Disord 9:324–338PubMedCrossRef

Craddock N, Sklar P (2013) Genetics of bipolar disorder. Lancet 381(9878):1654–1662PubMedCrossRef

Cross-Disorder Group of the Psychiatric Genomics Consortium (2013) Genetic relationship between five psychiatric disorders estimated from genome-wide SNPs. Nat Genet 45(9):984–995PubMedCentralCrossRef

Cunha AB, Andreazza AC, Gomes FA et al (2008) Investigation of serum high-sensitive C-reactive protein levels across all mood states in bipolar disorder. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 258:300–304PubMedCrossRef

Curtin F, Schulz P (2004) Clonazepam and lorazepam in acute mania: a Bayesian meta-analysis. J Affect Disord 78:201–208PubMedCrossRef

Dager S, Friedman S, Parow A et al (2004) Brain metabolic alterations in medication-free patients with bipolar disorder. Arch Gen Psychiatry 61:450–458PubMedCrossRef

Dallaspezia S, Benedetti F (2009) Melatonin, circadian rhythms, and the clock genes in bipolar disorder. Curr Psychiatry Rep 11:488–493PubMedCrossRef

De Fruyt J, Deschepper E, Audenaert K, Constant E, Floris M, Pitchot W, Sienaert P, Souery D, Claes S (2012) Second generation antipsychotics in the treatment of bipolar depression: a systematic review and meta-analysis. J Psychopharmacol 26(5):603–617PubMedCrossRef

De Hert M, Dekker JM, Wood D et al (2010) Eine Konsensus-Erklärung der European Psychiatric Association (EPA) zu kardiovaskulären Erkrankungen und Diabetes bei Patienten mit einer schweren Erkrankung. Psychopharmakotherapie 17:3–13

De Jong-Meyer R, Hautzinger M, Kühner C, Schramm E (2007) Evidenzbasierte Leitlinie zur Psychotherapie Affektiver Störungen (DGPs). Hogrefe, Göttingen

Detera-Wadleigh SD, McMahon FJ (2006) G72/G30 in schizophrenia and bipolar disorder: review and meta-analysis. Biol Psychiatry 60:106–114PubMedCrossRef

Diav-Citrin O, Shechtman S, Tahover E, Finkel-Pekarsky V, Arnon J, Kennedy D, Erebara A, Einarson A, Ornoy A (2014) Pregnancy outcome following in utero exposure to lithium: a prospective, comparative, observational study. Am J Psychiatry 171(7):785–794PubMedCrossRef

Domschke K, Deckert J (2006) Genetik der bipolaren Störungen. In: Assion H, Vollmoeller W (Hrsg) Handbuch Bipolare Störungen. Kohlhammer, Stuttgart, S 44–52

Elhwuegi A (2004) Central monoamines and their role in major depression. Prog Neuro-Psychopharmacol Biol Psychiatry 28:435–451CrossRef

Emrich HM, Dose M (2002) Carbamazepin und andere Antikonvulsiva. In: Riederer P, Laux G, Pöldinger W (Hrsg) Neuro-Psychopharmaka. Ein Therapiehandbuch, Bd 3, 2. Aufl. Springer, Wien/New York, S 529–556

Erfurth A, Dobmeier M, Zechendorff M (2005) Kurzpsychoedukation für bipolare Patienten. Thieme, Stuttgart

Eschweiler G (2006) EKT und rTMS bei bipolaren Störungen. In: Assion H, Vollmoeller W (Hrsg) Handbuch Bipolare Störungen. Kohlhammer, Stuttgart, S 166–174

Etain B, Aas M, Andreassen OA et al (2013) Childhood trauma is associated with severe clinical characteristics of bipolar disorders. J Clin Psychiatry 74:991–998PubMedCrossRef

Fan J, Sklar P (2008) Genetics of bipolar disorder: focus on BDNF Val66Met polymorphism. Novartis Found Symp 289:60–72; discussion 72–3, 87–93PubMedCrossRef

Ferreira MA, O’Donovan MC, Meng YA et al (2008) Collaborative genome-wide association analysis supports a role for ANK3 and CACNA1C in bipolar disorder. Nat Genet 40:1056–1058PubMedPubMedCentralCrossRef

Fountoulakis KN (2010) An update of evidence-based treatment of bipolar depression: where do we stand? Curr Opin Psychiatry 23:19–24PubMedCrossRef

Frank E, Kupfer D, Ehlers C et al (1994) Interpersonal and social rhythm therapy for bipolar disorder: integrating interpersonal and behavioral approaches. Beh Therapist 17:143–147

Frank E, Kupfer D, Thase ME et al (2005) Two-year outcomes for interpersonal and social rhythm therapy in individuals with bipolar disorder. Arch Gen Psychiatry 62:996–1004PubMedCrossRef

Frank E, Soreca I, Swartz HA et al (2008) The role of interpersonal and social rhythm therapy in improving occupational functioning in patients with bipolar I disorder. Am J Psychiatry 165:1559–1565PubMedPubMedCentralCrossRef

Gao K, Tolliver BK, Kemp DE et al (2009) Correlates of historical suicide attempt in rapid-cycling bipolar disorder: a cross-sectional assessment. J Clin Psychiatry 70:1032–1040PubMedPubMedCentralCrossRef

Geddes J, Burgess S, Hawton K et al (2004) Long-term lithium therapy for bipolar disorder: systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Am J Psychiatry 161:217–222PubMedCrossRef

Geddes JR, Calabrese JR, Goodwin GM (2009) Lamotrigine for treatment of bipolar depression: independent meta-analysis and meta-regression of individual patient data from five randomised trials. Br J Psychiatry 194:4–9PubMedCrossRef

Ghaemi S, Hsu D (2005) Evidence-based pharmacotherapy of bipolar disorder. In: Stein D, Lerer B, Stahl S (Hrsg) Evidence-based psychopharmacology. Cambridge University Press, Cambridge, S 22–55

Gijsman H, Geddes J, Rendell J et al (2004) Antidepressants for bipolar depression: a systematic review of randomized, controlled trials. Am J Psychiatry 161:1537–1547PubMedCrossRef

Gitlin M, Cochran S, Jamison K (1989) Maintenance lithium treatment: side effects and compliance. J Clin Psychiatry 50:127–131PubMed

Goldberg J, Harrow M, Whiteside J (2001) Risk for bipolar illness in patients initially hospitalized for unipolar depression. Am J Psychiatry 158:1265–1270PubMedCrossRef

Goldberg JF, Perlis RH, Bowden CL et al (2009) Manic symptoms during depressive episodes in 1.380 patients with bipolar disorder: findings from the STEP-BD. Am J Psychiatry 166:173–181PubMedCrossRef

Goldstein BI, Kemp DE, Soczynska JK, McIntyre RS (2009) Inflammation and the phenomenology, pathophysiology, comorbidity, and treatment of bipolar disorder: a systematic review of the literature. J Clin Psychiatry 70:1078–1090PubMedCrossRef

Goodwin FK, Jamison KR (2007) Manic-depressive illness, 2. Aufl. Oxford University Press, New York

Goodwin F, Fireman B, Simon G et al (2003) Suicide risk in bipolar disorder during treatment with lithium and divalproex. JAMA 290:1467–1473PubMedCrossRef

Goodwin G, Bowden C, Calabrese JR et al (2004) A pooled analysis of 2 placebo-controlled 18-month trials of lamotrigine and lithium maintenance in bipolar I disorder. J Clin Psychiatry 65:432–441PubMedCrossRef

Goodwin GM, Anderson I, Arango C et al (2008) ECNP consensus meeting. Bipolar depression. Nice, March 2007. Eur Neuropsychopharmacol 18:535–549PubMedCrossRef

Goodwin GM, Consensus Group of the British Association for Psychopharmacology (2009) Evidence-based guidelines for treating bipolar disorder: revised second edition – recommendations from the British Association for Psychopharmacology. J Psychopharmacol 23:346–388PubMedCrossRef

Gould TD, Quiroz JA, Singh J et al (2004) Emerging experimental therapeutics for bipolar disorder: insights from the molecular and cellular actions of current Mood-Stabilizers. Mol Psychiatry 9:734–755PubMedCrossRef

Grandjean EM, Aubry JM (2009a) Lithium: updated human knowledge using an evidence-based approach: part I: clinical efficacy in bipolar disorder. CNS Drugs 23:225–240PubMedCrossRef

Grandjean EM, Aubry JM (2009b) Lithium: updated human knowledge using an evidence-based approach: part II: clinical pharmacology and therapeutic monitoring. CNS Drugs 23:331–349PubMedCrossRef

Grandjean EM, Aubry JM (2009c) Lithium: updated human knowledge using an evidence-based approach: part III: clinical safety. CNS Drugs 23:397–418PubMedCrossRef

Greil W, Kleindienst N (2003) Concepts in the treatment of bipolar disorder. Acta Psychiatr Scand 418:41–46CrossRef

Greil W, Kleindienst N, Erazo N et al (1998) Differential response to lithium and carbamazepine in the prophylaxis of bipolar disorder. J Clin Psychopharmacol 18:455–460PubMedCrossRef

Grunze H, Adli M, Bauer M et al (2007) Klinischer Stellenwert der Valproat-Therapie bei bipolaren Störungen. Fortschr Neurol Psychiatr 75:220–235PubMedCrossRef

Grunze H, Vieta E, Goodwin GM et al (2009) The World Federation of Societies of Biological Psychiatry (WFSBP) Guidelines for the biological treatment of bipolar disorders: update 2009 on the treatment of acute mania. World J Biol Psychiatry 10:85–116PubMedCrossRef

Grunze H, Vieta E, Goodwin GM et al (2010) The World Federation of Societies of Biological Psychiatry (WFSBP) guidelines for the biological treatment of bipolar disorders: update 2010 on the treatment of acute bipolar depression. World J Biol Psychiatrie 11:81–109CrossRef

Grunze H, Vieta E, Goodwin GM, Bowden C, Licht RW, Möller HJ, Kasper S, WFSBP Task Force on Treatment Guidelines for Bipolar Disorders (2013) The World Federation of Societies of Biological Psychiatry (WFSBP) guidelines for the biological treatment of bipolar disorders: update 2012 on the long-term treatment of bipolar disorder. World J Biol Psychiatry 14(3):154–219PubMedCrossRef

Gunderson J, Weinberg I, Daversa M et al (2006) Descriptive and longitudinal observations on the relationship of borderline personality disorder and bipolar disorder. Am J Psychiatry 163:1173–1178PubMedCrossRef

Gutierrez M, Scott J (2004) Psychological treatment for bipolar disorders. A review of randomised controlled trials. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 254:92–98PubMedCrossRef

Gyulai L, Bauer M, Bauer MS et al (2003) Thyroid hypofunction in patients with rapid cycling bipolar disorder after lithium challenge. Biol Psychiat 53:899–905PubMedCrossRef

Hadjipavlou G, Mok H, Yatham L (2004) Bipolar II disorder: an overview of recent developments. Can J Psychiatry 49:802–812PubMed

Hajek T, Kopecek M, Kozeny J et al (2009) Amygdala volumes in mood disorders – meta-analysis of magnetic resonance volumetry studies. J Affect Disord 115:395–410PubMedCrossRef

Hartong E, Moleman P, Hoogduin C et al (2003) Prophylactic efficacy of lithium versus carbamazepine in treatment-naive bipolar patients. J Clin Psychiatry 64:144–151PubMedCrossRef

Hauser M, Pfennig A, Özgürdal S et al (2007) Early recognition of bipolar disorder. Eur Psychiatry 22:92–98PubMedCrossRef

Hautzinger M, Meyer TD (2007) Psychotherapie bei bipolaren affektiven Störungen. E in systematischer Überblick kontrollierter Interventionsstudien. Nervenarzt 78:1248–1260PubMedCrossRef

Hegerl U, Mergl R, Bottner AC et al (2009) Geschwindigkeit des Depressionsbeginns. Ein Merkmal zur Differenzierung uni- und bipolarer affektiver Störungen. Nervenheilkunde 28:202–204

Hirschfeld RM, Vornik L (2004) Recognition and diagnosis of bipolar disorder. J Clin Psychiatry 65(Suppl 15):5–9PubMed

Hirschfeld RM, Calabrese JR, Weissman M et al (2003) Screening for bipolar disorder in the community. J Clin Psychiatry 64:53–59PubMedCrossRef

Hodgkinson CA, Goldman D, Jaeger J et al (2004) Disrupted in schizophrenia 1 (DISC1): association with schizophrenia, schizoaffective disorder, and bipolar disorder. Am J Hum Genet 75:862–872PubMedPubMedCentralCrossRef

Holsboer F (2000) The corticosteroid receptor hypothesis of depression. Neuropsychopharmacology 23:477–501PubMedCrossRef

Jones S, Sellwood W, McGovern J (2005) Psychological therapies for bipolar disorder: the role of model-driven approaches to therapy integration. Bipolar Disord 7:22–32PubMedCrossRef

Juckel G, Hegerl U, Mavrogiorgou P et al (2000) Clinical and biological findings in a case with 48-hour bipolar ultrarapid cycling before and during valproate treatment. J Clin Psychiatry 61:585–593PubMedCrossRef

Judd LL, Akiskal H, Schettler P et al (2002) The long-term natural history of the weekly symptomatic status of bipolar I disorder. Arch Gen Psychiatry 59:530–537PubMedCrossRef

Judd LL, Akiskal H, Schettler P et al (2003) A prospective investigation of the natural history of the long-term weekly symptomatic status of bipolar II disorder. Arch Gen Psychiatry 60:261–269PubMedCrossRef

Judd LL, Schettler PJ, Solomon DA et al (2008) Psychosocial disability and work role function compared across the long-term course of bipolar I, bipolar II and unipolar major depressive disorders. J Affect Disord 108:49–58PubMedCrossRef

Keck PE, Versiani M, Potkin S et al (2003a) Ziprasidone in the treatment of acute bipolar mania: a three-week, double-blind, randomized trial. Am J Psychiatry 160:741–748PubMedCrossRef

Keck PE, Marcus R, Tourkodimitris S et al (2003b) A placebo-controlled, double-blind study of the efficacy and safety of aripiprazole in patients with acute bipolar mania. Am J Psychiatry 160:1651–1658PubMedCrossRef

Keck PE, Nelson EB, McElroy SL (2003c) Advances in the pharmacologic treatment of bipolar depression. Biol Psychiatry 53:671–679PubMedCrossRef

Kempton MJ, Geddes JR, Ettinger U et al (2008) Meta-analysis, database, and meta-regression of 98 structural imaging studies in bipolar disorder. Arch Gen Psychiatry 65:1017–1032PubMedCrossRef

Kessing LV (2008) The prevalence of mixed episodes during the course of illness in bipolar disorder. Acta Psychiatr Scand 117:216–224PubMedCrossRef

Kessing L, Sondergard L, Kvist K et al (2005) Suicide risk in patients treated with lithium. Arch Gen Psychiatry 62:860–866PubMedCrossRef

Ketter T, Calabrese J (2002) Stabilization of mood from below versus above baseline in bipolar disorder: a new nomenclature. J Clin Psychiatry 63:146–151PubMedCrossRef

Ketter TA, Post RM, Denicoff K et al (1998) Carbamazepine. In: Goodnick PJ (Hrsg) Mania. Clinical and research perspectives. American Psychiatric Press, Washington, S 263–301

Kho K, van-Vreeswijk M, Simpson S et al (2003) A meta-analysis of electroconvulsive therapy efficacy in depression. J ECT 19:139–147PubMedCrossRef

Koukopoulos A, Sani G, Koukopoulos A et al (2003) Duration and stability of the rapid-cycling course: a long-term personal follow-up of 109 patients. J Affect Disord 73:75–85PubMedCrossRef

Kowatch R, Fristad M, Birmaher B et al (2005) Treatment guidelines for children and adolescents with bipolar disorder: child psychiatric workgroup on bipolar disorder. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 44:213–235PubMedCrossRef

Krämer G, Walden J (Hrsg) (2002) Valproinsäure, 2. Aufl. Springer, Berlin/Heidelberg/New York/Tokio

Kretz R, Coban I, Gaus V et al (2006) EURAP. Das europäische Register für Schwangerschaften unter Antiepileptika. Nervenarzt 77:722–728PubMedCrossRef

Kröber HL, Adam R, Scheidt R (1998) Einflüsse auf die Rückfälligkeit bipolar manisch Depressiver. Nervenarzt 69:46–52PubMedCrossRef

Kupka RW, Luckenbaugh DA, Post RM, Leverich GS, Nolen WA (2003) Rapid and non-rapid cycling bipolar disorder: a meta-analysis of clinical studies. J Clin Psychiatry 64(12):1483–1494PubMedCrossRef

Lam D, Hayward P, Watkins E et al (2005) Relapse prevention in patients with bipolar disorder: cognitive therapy outcome after 2 years. Am J Psychiatry 162:324–329PubMedCrossRef

Lauterbach E, Felber W, Müller-Oerlinghausen B et al (2008) Adjunctive lithium treatment in the prevention of suicidal behaviour in depressive disorders: a randomised, placebo-controlled, 1-year trial. Acta Psychiatr Scand 118:469–479PubMedCrossRef

Laux G, Dietmaier O (2006) Praktische Psychopharmakotherapie, 5. Aufl. Elsevier Urban & Fischer, München

Leopold K, Pfennig A, Severus E et al (2013a) Prävention bipolarer Störungen. Nervenarzt 84:1310–1315PubMedCrossRef

Leopold K, Ratzer S, Correll CU et al (2013b) Characteristics, symptomatology and naturalistic treatment in individuals at-risk for bipolar disorders: baseline results in the first 180 help-seeking individuals assessed at the Dresden high-risk project. J Affect Disord 152–154:427–433PubMed

Leverich G, Altshuler L, Frye M et al (2003) Factors associated with suicide attempts in 648 patients with bipolar disorder in the Stanley Foundation Bipolar Network. J Clin Psychiatry 64:506–515PubMedCrossRef

Lewis AJ, Dennerstein M, Gibbs PM (2008) Short-term psychodynamic psychotherapy: review of recent process and outcome studies. Aust N Zeal J Psychiatry 42:445–455CrossRef

Lewitzka U, Severus E, Bauer R, Ritter P, Müller-Oerlinghausen B, Bauer M (2015) The suicide prevention effect of lithium: more than 20 years of evidence-a narrative review. Int J Bipolar Disord 3(1):32PubMedCrossRef

Licht RW, Gijsman H, Nolen WA et al (2008a) Are antidepressants safe in the treatment of bipolar depression? A critical evaluation of their potential risk to induce switch into mania or cycle acceleration. Acta Psychiatr Scand 118:337–346PubMedCrossRef

Licht RW, Vestergaard P, Brodersen A (2008b) Long-term outcome of patients with bipolar disorder commenced on lithium prophylaxis during hospitalization: a complete 15-year register-based follow-up. Bipolar Disord 10:79–86PubMedCrossRef

Lichtenstein P, Yip BH, Bjork C et al (2009) Common genetic determinants of schizophrenia and bipolar disorder in Swedish families: a population-based study. Lancet 373:234–239PubMedCrossRef

Loo C, Katalinic N, Mitchell PB, Greenberg B (2011) Physical treatments for bipolar disorder: a review of electroconvulsive therapy, stereotactic surgery and other brain stimulation techniques. J Affect Disord 132(1–2):1–13PubMedCrossRef

Maarbjerg K, Aagaard J, Vestergaard P (1988) Adherence to lithium prophylaxis: I. Clinical predictors and patient’s reasons for nonadherence. Pharmacopsychiatry 21:121–125PubMedCrossRef

MacQueen GM, Young LT, Joffe RT (2001) A review of psychosocial outcome in patients with bipolar disorder. Acta Psychiatr Scand 103:163–170PubMedCrossRef

Maier W, Zobel A, Wagner M (2006) Schizophrenia and bipolar disorder: differences and overlaps. Curr Opin Psychiatry 19:165–170PubMedCrossRef

Maj M, Pirozzi R, Magliano L et al (1998) Long-term outcome of lithium prophylaxis in bipolar disorder. Am J Psychiatry 155:30–35PubMedCrossRef

Malhi G, Cahill C, Ivanovski B et al (2006) A neuropsychologic ‚image‘ of bipolar disorder. Clin Appr Bipol Disord 5:2–13

Malkoff-Schwartz S, Frank E, Anderson B et al (1998) Stressful life events and social rhythm disruption in the onset of manic and depressive bipolar episodes. Arch Gen Psychiatry 55:702–707PubMedCrossRef

Manchia M, Adli M, Akula N et al (2013) Assessment of response to lithium maintenance treatment in bipolar disorder: a Consortium on Lithium Genetics (ConLiGen) report. PLoS One 8(6):e65636PubMedPubMedCentralCrossRef

Marneros A (2006) Bipolare Störungen: Untergruppen und ihre Besonderheiten. Psychiatrie 3:63–68

Martens F (2006) Lithium intoxication: signs and treatment. In: Bauer M, Grof P, Müller-Oerlinghausen B (Hrsg) Lithium in neuropsychiatry – the comprehensive guide. Informa Healthcare, London/Abingdon, S 491–499CrossRef

Masand PS, Culpepper L, Henderson D et al (2005) Metabolic and endocrine disturbances in psychiatric disorders: a multidisciplinary approach to appropriate atypical antipsychotic utilization. CNS Spectr 10(Suppl 14):1–15

McElroy SL, Altshuler L, Suppes T et al (2001) Axis I psychiatric comorbidity and its relationship to historic illness variables in 288 patients with bipolar disorder. Am J Psychiatry 158:420–426PubMedCrossRef

McIntyre R, Brecher M, Paulsson B et al (2005) Quetiapine or haloperidol as monotherapy for bipolar mania – a 12-week, double-blind, randomised, parallel-group, placebo-controlled trial. Eur Neuropsychopharmacol 15:573–585PubMedCrossRef

McKnight RF, Adida M, Budge K, Stockton S, Goodwin GM, Geddes JR (2012) Lithium toxicity profile: a systematic review and meta-analysis. Lancet 379(9817):721–728PubMedCrossRef

Medda P, Perugi G, Zanello S et al (2009) Response to ECT in bipolar I, bipolar II and unipoar depression. J Affect Disord 118:55–59PubMedCrossRef

Merikangas KR, Jin R, He JP et al (2011) Prevalence and correlates of bipolar spectrum disorder in the world mental health survey initiative. Arch Gen Psychiatry 68:241–251PubMedPubMedCentralCrossRef

Meyer T, Hautzinger M (2004) Manisch-depressive Störungen. Kognitiv-verhaltenstherapeutisches Behandlungsmanual. BeltzPVU, Weinheim

Michael N, Erfurth A, Ohemann P et al (2003) Acute mania is accompanied by elevated glutamae/glutamine levels within the left dorsolateral prefrontal cortex. Psychopharmacology (Berl) 166:344–346CrossRef

Miklowitz DJ, Goldstein MJ (1997) Bipolar disorder. Guilford, New York

Miklowitz DJ, Scott J (2009) Psychosocial treatments for bipolar disorder: cost-effectiveness, mediating mechanisms, and future directions. Bipolar Disord 11(Suppl 2):110–122PubMedCrossRef

Miklowitz D, George E, Richards J et al (2003) A randomized study of family-focused psychoeducation and pharmacotherapy in the outpatient management of bipolar disorder. Arch Gen Psychiatry 60:904–912PubMedCrossRef

Miller F, Tanenbaum J, Griffin A et al (1991) Prediction of treatment response in bipolar manic disorder. J Affect Disord 21:75–77PubMedCrossRef

Mitchell PB, Goodwin GM, Johnson GF et al (2008) Diagnostic guidelines for bipolar depression: a probabilistic approach. Bipolar Disord 10:144–152PubMedCrossRef

Miura T, Noma H, Furukawa TA, Mitsuyasu H, Tanaka S, Stockton S, Salanti G, Motomura K, Shimano-Katsuki S, Leucht S, Cipriani A, Geddes JR, Kanba S (2014) Comparative efficacy and tolerability of pharmacological treatments in the maintenance treatment of bipolar disorder: a systematic review and network meta-analysis. Lancet Psychiatry 1(5):351–359PubMedCrossRef

Moore CM, Demopulos CM, Henry ME, Steingard RJ, Zamvil L, Katic A, Breeze JL, Moore JC, Cohen BM, Renshaw PF (2002) Brain-to-serum lithium ratio and age: an in vivo magnetic resonance spectroscopy study. Am J Psychiatry 159(7):1240–1242PubMedPubMedCentralCrossRef

Möller H, Grunze H, Broich K (2006) Do recent efficacy data on the drug treatment of acute bipolar depression support the position that drugs other than antidepressants are the treatment of choice? A conceptual review. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 256:1–16PubMedCrossRef

Moore G, Bebchuk J, Wilds I et al (2000) Lithium-induced increase in human brain grey matter. Lancet 356:1241–1242PubMedCrossRef

Mühleisen TW, Leber M, Schulze TG et al (2014) Genome-wide association study reveals two new risk loci for bipolar disorder. Nat Commun 5:3339PubMedCrossRef

Müller-Oerlinghausen B, Greil W, Berghöfer A (Hrsg) (1997) Die Lithiumtherapie. Springer, Berlin/Heidelberg/New York/Tokio

Müller-Oerlinghausen B, Felber W, Berghöfer A et al (2005) The impact of lithium long-term medication on suicidal behavior and mortality of bipolar patients. Arch Suicide Res 9:307–319PubMedCrossRef

Nardi A, Nascimento I, Freire R et al (2005) Demographic and clinical features of schizoaffective (schizobipolar) disorder – a 5-year retrospective study. Support for a bipolar spectrum disorder. J Affect Disord 89:201–206PubMedCrossRef

Nievergelt CM, Kripke DF, Barrett TB et al (2006) Suggestive evidence for association of the circadian genes PERIOD3 and ARNTL with bipolar disorder. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet 141B:234–241PubMedPubMedCentralCrossRef

Nolen W (2008) Quetiapine or lithium vs. placebo in the maintenance treatment of bipolar disorder. Eur Neuropsychopharmacol (18 Suppl. 4):608

Nurnberger JI Jr, Koller DL, Jung J et al (2014) Identification of pathways for bipolar disorder: a meta-analysis. JAMA Psychiatry 71(6):657–664PubMedPubMedCentralCrossRef

Oedegaard K, Neckelmann D, Fasmer O (2006) Type A behaviour differentiates bipolar II from unipolar depressed patients. J Affect Disord 90:7–13PubMedCrossRef

Ösby U, Brandt L, Correia N et al (2001) Excess mortality in bipolar and unipolar disorder in Sweden. Arch Gen Psychiatry 58:844–850PubMedCrossRef

Özgürdal S, Haren E, Hauser M et al (2009) Early mood swings as symptoms of the bipolar prodrome – preliminary results by a retrospective analysis. Psychopathology 42:337–342PubMedCrossRef

Osuji I, Cullum C (2005) Cognition in bipolar disorder. Psychiatr Clin North Am 28:427–441PubMedCrossRef

Othmer E, DeSouza CM, Penick EC et al (2007) Indicators of mania in depressed outpatients: a retrospective analysis of data from the Kansas 1500 study. J Clin Psychiatry 68:47–51PubMedCrossRef

Ketter TA, Cassidy F, Akiskal H, Azorin JM, Valentí M, Mazzei DH, Lafer B, Kato T, Mazzarini L, Martínez-Aran A, Parker G, Souery D, Ozerdem A, McElroy SL, Girardi P, Bauer M, Yatham LN, Zarate CA, Nierenberg AA, Birmaher B, Kanba S, El-Mallakh RS, Serretti A, Rihmer Z, Young AH, Kotzalidis GD, MacQueen GM, Bowden CL, Ghaemi SN, Lopez-Jaramillo C, Rybakowski J, Ha K, Perugi G, Kasper S, Amsterdam JD, Hirschfeld RM, Kapczinski F, Vieta E (2013) The International Society for Bipolar Disorders (ISBD) task force report on antidepressant use in bipolar disorders. Am J Psychiatry 170(11):1249–1262PubMedPubMedCentralCrossRef

Patten S (2006) Does almost everybody suffer from a bipolar disorder? Can J Psychiatry 51:6–8PubMed

Peet M (1994) Induction of mania with selective serotonin re-uptake inhibitors and tricyclic antidepressants. Br J Psychiatry 164:549–550PubMedCrossRef

Perez J, Tardito D, Mori S et al (1999) Abnormalities of cyclic adenosine monophosphate signaling in platelets from untreated patients with bipolar disorder. Arch Gen Psychiatry 56:248–253PubMedCrossRef

Perlis R, Welge J, Vornik L et al (2006) Atypical antipsychotics in the treatment of mania: a meta-analysis of randomized, placebo-controlled trials. J Clin Psychiatry 67:509–516PubMedCrossRef

Perlis RH, Moorjani P, Fagerness J et al (2008) Pharmacogenetic analysis of genes implicated in rodent models of antidepressant response: association of TREK1 and treatment resistance in the STAR(*)D study. Neuropsychopharmacology 33:2810–2819PubMedCrossRef

Petrides G, Tobias KG, Kellner CH, Rudorfer MV (2011) Continuation and maintenance electroconvulsive therapy for mood disorders: review of the literature. Neuropsychobiology 64(3):129–140PubMedPubMedCentralCrossRef

Pfennig A, Bschor T, Baghai T, Bräunig P, Brieger P, Falkai P, Geissler D, Gielen R, Giesler H, Gruber O, Kopp I, Meyer TD, Möhrmann KH, Muche-Borowski C, Padberg F, Scherk H, Strech D, Bauer M (2012) S3 guidelines on diagnostics and therapy of bipolar disorders: development process and essential recommendations. Nervenarzt 83(5):568–586PubMedCrossRef

Pini S, de Queiroz V, Pagnin D et al (2005) Prevalence and burden of bipolar disorders in European countries. Eur Neuropsychopharmacol 15:425–434PubMedCrossRef

Post RM (1992) Transduction of psychosocial stress into the neurobiology of recurrent affective disorder. Am J Psychiatry 149:999–1007PubMedCrossRef

Post RM, Leverich GS, Rosoff AS et al (1990) Carbamazepine prophylaxis in refractory affective disorders: a focus on long-term follow-up. J Clin Psychopharmacol 10:318–327PubMedCrossRef

Post RM, Denicoff K, Leverich G et al (2003) Morbidity in 258 bipolar outpatients followed for 1 year with daily prospective ratings on the NIMH life chart method. J Clin Psychiatry 64:680–690PubMedCrossRef

Praharaj SK, Ram D, Arora M (2009) Efficacy of high frequency (rapid) suprathreshold repetitive transcranial magnetic stimulation of right prefrontal cortex in bipolar mania: a randomized sham controlled study. J Affect Disord 117(3):146–150PubMedCrossRef

Preuss UW, Wong MW (2009) Bipolare Störungen und Abhängigkeitserkrankungen. Nervenheilkunde 28:518–522

Rajikowska G (2002) Cell pathology in bipolar disorders. Bipolar Disord 4:105–116CrossRef

Roberts RJ, Repass R, El-Mallakh RS (2010) Effect of dopamine on intracellular sodium: a common pathway for pharmacological mechanism of action in bipolar illness. World J Biol Psychiatry 11:181–187PubMedCrossRef

Runge C, Grunze H (2004) Jährliche Krankheitskosten bipolarer Störungen in Deutschland. Nervenarzt 75:896–903PubMedCrossRef

Rybakowski JK, Twardowska K (1999) The DEX/CRH test in depression in bipolar and unipolar affective illness. J Psychiatr Res 33:363–370PubMedCrossRef

Sachs G, Chengappa K, Suppes T et al (2004) Quetiapine with lithium or divalproex for the treatment of bipolar mania: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Bipolar Disord 6:213–223PubMedCrossRef

Sachs GS, Nierenberg AA, Calabrese JR et al (2007) Effectiveness of adjunctive antidepressant treatment for bipolar depression. N Engl J Med 356:1711–1722PubMedCrossRef

Sanchez-Moreno J, Martinez-Aran A, Tabarés-Seisdedos R et al (2009) Functioning and disability in bipolar disorder: an extensive review. Psychother Psychosom 78:285–297PubMedCrossRef

Sasse J, Pilhatsch M, Forsthoff A et al (2009) Spezifische Behandlungsaspekte bipolar erkrankter Frauen. Nervenarzt 80:263–272PubMedCrossRef

Schaub A, Schmidgall B, Gauck I (2004) Kognitiv-psychoedukative Therapie bei bipolaren Erkrankungen. Hogrefe, Göttingen

Scherk H, Reith W, Falkai P (2004) Hirnstrukturelle Veränderungen bei bipolaren affektiven Störungen. Nervenarzt 75:861–872PubMed

Scheuch K, Priller J (2005) Molekulare Theorien und Genetik. In: Bauer M (Hrsg) Neurobiologie und Therapie bipolarer Erkrankungen. Uni-Med Verlag AG, Bremen/London/Boston, S 32–41

Schloesser RJ, Huang J, Klein PS (2008) Cellular plasticity cascades in the pathophysiology and treatment of bipolar disorder. Neuropsychopharmacology 33:110–133PubMedCrossRef

Schramm E (2003) Interpersonelle Psychotherapie, 2. Aufl. Schattauer, Stuttgart

Schulze TG (2010) Genetic research into bipolar disorder: the need for a research framework that integrates sophisticated molecular biology and clinically-informed phenotype characterization. Psych Clinics North Am 33(1):67–82

Schulze TG, Detera-Wadleigh SD, Akula N et al (2009) Two variants in Ankyrin 3 (ANK3) are independent genetic risk factors for bipolar disorder. Mol Psychiatry 14:487–491PubMedCrossRef

Scott J, Pope M (2002) Nonadherence with Mood-Stabilizers: prevalence and predictors. J Clin Psychiatry 63:384–390PubMedCrossRef

Scott J, Paykel ES, Morriss R et al (2006) Cognitive-behavioural therapy for severe and recurrent bipolar disorders. Brit J Psychiatry 188:313–320CrossRef

Scott LJ, Muglia P, Kong XQ et al (2009) Genome-wide association and meta-analysis of bipolar disorder in individuals of European ancestry. Proc Natl Acad Sci U S A 106:7501–7506PubMedPubMedCentralCrossRef

Selle V, Schalkwijk S, Vázquez GH, Baldessarini RJ (2014) Treatments for acute bipolar depression: meta-analyses of placebo-controlled, monotherapy trials of anticonvulsants, lithium and antipsychotics. Pharmacopsychiatry 47(2):43–52PubMedCrossRef

Severus WE, Lipkovich IA, Licht RW, Young AH, Greil W, Ketter T, Deberdt W, Tohen M (2010) In search of optimal lithium levels and olanzapine doses in the long-term treatment of bipolar I disorder. A post-hoc analysis of the maintenance study by Tohen et al 2005. Eur Psychiatry 25(8):443–449PubMedCrossRef

Severus E, Bauer M (2014) Bipolare Störungen im DSM-5. Nervenarzt 85:543–547PubMedCrossRef

Severus E, Taylor MJ, Sauer C, Pfennig A, Ritter P, Bauer M, Geddes JR (2014) Lithium for prevention of mood episodes in bipolar disorders: systematic review and meta-analysis. Int J Bipolar Disord 2:15PubMedPubMedCentralCrossRef

Sklar P, Smoller JW, Fan J et al (2008) Whole-genome association study of bipolar disorder. Mol Psychiatry 13:558–569PubMedPubMedCentralCrossRef

Smith EN, Bloss CS, Badner JA et al (2009) Genome-wide association study of bipolar disorder in European American and African American individuals. Mol Psychiatry 14:755–763PubMedPubMedCentralCrossRef

Smulevich AB, Khanna S, Erdekens M et al (2005) Acute and continuation risperidone monotherapy in bipolar mania: a 3-week placebo-controlled trial followed by a 9-week double-blind trial of risperidone and haloperidol. Eur Neuropsychopharmacol 15:75–84PubMedCrossRef

Soares J (2003) Contributions from brain imaging to the elucidation of pathophysiology of bipolar disorder. Int J Neuropsychopharmacol 6:171–180PubMedCrossRef

Sondergard L, Lopez AG, Andersen PK et al (2008) Mood-stabilizing pharmacological treatment in bipolar disorders and risk of suicide. Bipolar Disord 10:87–94PubMedCrossRef

Suppes T, Keck PE (2005) Bipolar disorder: treatment and management. Compact Clinicals, Kansas City

Suppes T, Dennehy E, Hirschfeld RM et al (2005) The Texas Implementation of Medication Algorithmus: update to the algorithms of treatment of bipolar disorder. J Clin Psychiatry 66:870–886PubMedCrossRef

Suppes T, Vieta E, Liu S et al (2009) Maintenance treatment for patients with bipolar I disorder: results from a north american study of quetiapine in combination with lithium or divalproex (trial 127). Am J Psychiatry 166:476–488PubMedCrossRef

Tamas RL, Menkes D, El-Mallakh RS (2007) Stimulating research: a prospective, randomized, double-blind, sham-controlled study of slow transcranial magnetic stimulation in depressed bipolar patients. J Neuropsychiatry Clin Neurosci 19(2):198–199PubMedCrossRef

Taylor MA, Amir N (1994) Are schizophrenia and affective disorder related? The problem of schizoaffective disorder and the discrimination of the psychoses by signs and symptoms. Compr Psychiatry 35:420–429PubMedCrossRef

Taylor M, Goodwin G (2006) Long-term prophylaxis in bipolar disorder. CNS Drugs 20:303–310PubMedCrossRef

Taylor DM, Cornelius V, Smith L, Young AH (2014) Comparative efficacy and acceptability of drug treatments for bipolar depression: a multiple-treatments meta-analysis. Acta Psychiatr Scand 130(6):452–469PubMedCrossRef

Thase ME, Macfadden W, Weisler RH et al (2006) Efficacy of quetiapine monotherapy in bipolar I and II depression: a double-blind, placebo-controlled study (the BOLDER II study). J Clin Psychopharmacol 26:600–609PubMedCrossRef

The Network and Pathway Analysis Subgroup of the Psychiatric Genomics Consortium (2015) Psychiatric genome-wide association study analyses implicate neuronal, immune and histone pathways. Nat Neurosci 18(2):199–209PubMedCentralCrossRef

Thompson W, Kupfer D, Fagiolini A et al (2006) Prevalence and clinical correlates of medical comorbidities in patients with bipolar I disorder: analysis of acute-phase data from a randomized controlled trial. J Clin Psychiatry 67:783–788PubMedCrossRef

Thompson PM, Stein JL, Medland SE et al (2014) The ENIGMA Consortium: large-scale collaborative analyses of neuroimaging and genetic data. Brain Imaging Behav 8(2):153–182PubMedPubMedCentral

Tohen M, Jacobs TG, Grundy SL et al (2000) Efficacy of olanzapine in acute bipolar mania: a double-blind, placebo-controlled study. Arch Gen Psychiatry 57:841–849PubMedCrossRef

Tohen M, Vieta E, Calabrese J et al (2003) Efficacy of olanzapine and olanzapine-fluoxetine combination in the treatment of bipolar I depression. Arch Gen Psychiatry 60:1079–1108PubMedCrossRef

Tohen M, Chengappa K, Suppes T et al (2004) Relapse prevention in bipolar I disorder: 18-month comparison of olanzapine plus mood stabiliser v. mood stabiliser alone. Br J Psychiatry 184:337–345PubMedCrossRef

Tohen M, Greil W, Calabrese JR et al (2005) Olanzapine versus lithium in maintenance treatment of bipolar disorder: a 12-month, randomized, double-blind, controlled clinical trial. Am J Psychiatry 162:1281–1290PubMedCrossRef

Tohen M, Frank E, Bowden CL, Colom F, Ghaemi SN, Yatham LN, Malhi GS, Calabrese JR, Nolen WA, Vieta E, Kapczinski F, Goodwin GM, Suppes T, Sachs GS, Chengappa KR, Grunze H, Mitchell PB, Kanba S, Berk M (2009) The International Society for Bipolar Disorders (ISBD) Task Force report on the nomenclature of course and outcome in bipolar disorders. Bipolar Disord 11(5):453–473PubMedCrossRef

Tomson T, Battino D (2009) Teratogenic effects of antiepileptic medications. Neurol Clin 27:993–1002PubMedCrossRef

Tondo L, Isacsson C, BAldessarini RJ (2003) Suicidal behavior in bipolar disorder. Risk and prevention. CNS Drugs 17:491–511PubMedCrossRef

Uk, ECT Review Group (2003) Efficacy and safety of electroconvulsive therapy in depressive disorders: a systematic review and meta-analysis. Lancet 361:799–808CrossRef

Unger HP (2006) Integrierte Versorgung. In: Deutsche Gesellschaft für Bipolare Störungen e.V. (Hrsg) Weißbuch Bipolare Störungen in Deutschland. Stand des Wissens-Defizite – Was ist zu tun? 2. überarbeitete Aufl. Michael Bauer (Redaktion). BoD GmbH, Norderstedt, S 457–463

Valtonen H, Suominen K, Mantere O et al (2005) Suicidal ideation and attempts in bipolar I and II Disorders. J Clin Psychiatry 66:1456–1462PubMedCrossRef

Vieta E, Suppes T, Eggens I et al (2008) Efficacy and safety of quetiapine in combination with lithium or divalproex for maintenance of patients with bipolar I disorder (international trial 126). J Affect Disord 109:251–263PubMedCrossRef

Vieta E, Pacchiarotti I, Valentí M et al (2009a) A critical update on psychological interventions for bipolar disorders. Curr Psychiatry Rep 11:494–502PubMedCrossRef

Vieta E, Angst J, Reed C et al (2009b) Predictors of switching from mania to depression in a large observational study across Europe (EMBLEM). J Affect Disord 118:118–123PubMedCrossRef

Visser H, Van der Mast R (2005) Bipolar disorder, antidepressants and induction of hypomania or mania. A systematic review. World J Biol Psychiatry 6:231–241PubMedCrossRef

Vita A, De Peri L, Siracusano A (2013) Sacchetti E; ATOM group. Efficacy and tolerability of asenapine for acute mania in bipolar I disorder: meta-analyses of randomized-controlled trials. Int Clin Psychopharmacol 28(5):219–227PubMedCrossRef

Walden J, Grunze H (2009) Bipolare affektive Störungen. Ursachen und Behandlung, 5. Aufl. Thieme, Stuttgart

Weisler R, Keck P, Swann A et al (2005) Extended-release carbamazepine capsules as monotherapy for acute mania in bipolar disorders: a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J Clin Psychiatry 66:323–330PubMedCrossRef

Weisler RH, Nolen WA, Neijber A, Hellqvist A, Paulsson B (2011) Trial 144 Study Investigators. Continuation of quetiapine versus switching to placebo or lithium for maintenance treatment of bipolar I disorder (Trial 144: a randomized controlled study). J Clin Psychiatry 72(11):1452–1464PubMedCrossRef

Wellcome Trust Case Control Consortium (2007) Genome-wide association study of 14,000 cases of seven common diseases and 3,000 shared controls. Nature 447:661–678CrossRef

Whybrow PC, Bauer M (2005) Depression, mania, and thyroid function: a story of intimate relationships. In: Licino J, Wong ML (Hrsg) Biology of Depression: from novel insight to therapeutic strategies. Wiley VCH, Weinheim, S 523–537CrossRef

Williams R, Cheng L, Mudge A et al (2002) A common mechanism of action for three mood-stabilizing drugs. Nature 417:292–295PubMedCrossRef

Wittchen H, Mühlig S, Pezawas L (2003) Natural course and burden of bipolar disorders. Int J Neuropsychopharmacol 6:145–154PubMedCrossRef

Wu F, Laber EB, Lipkovich IA, Severus E (2015) Who will benefit from antidepressants in the acute treatment of bipolar depression? A reanalysis of the STEP-BD study by Sachs et al 2007, using Q-learning. Int J Bipolar Disord 3:7PubMedPubMedCentralCrossRef

Yatham LN, Kennedy SH, Schaffer A, Parikh SV, Beaulieu S, O’Donovan C, MacQueen G, McIntyre RS, Sharma V, Ravindran A, Young LT, Young AH, Alda M, Milev R, Vieta E, Calabrese JR, Berk M, Ha K, Kapczinski F (2009) Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) and International Society for Bipolar Disorders (ISBD) collaborative update of CANMAT guidelines for the management of patients with bipolar disorder: update 2009. Bipolar Disord 11(3):225–255PubMedCrossRef

Yatham LN, Kennedy SH, Parikh SV, Schaffer A, Beaulieu S, Alda M, O’Donovan C, Macqueen G, McIntyre RS, Sharma V, Ravindran A, Young LT, Milev R, Bond DJ, Frey BN, Goldstein BI, Lafer B, Birmaher B, Ha K, Nolen WA, Berk M (2013) Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT) and International Society for Bipolar Disorders (ISBD) collaborative update of CANMAT guidelines for the management of patients with bipolar disorder: update 2013. Bipolar Disord 15(1):1–44PubMedCrossRef

Yildiz A, Vieta E, Leucht S, Baldessarini RJ (2011) Efficacy of antimanic treatments: meta-analysis of randomized, controlled trials. Neuropsychopharmacology 36(2):375–389PubMedCrossRef

Yonkers KA, Little BB, March D (2004) Lithium during pregnancy. Drug effects and their therapeutic implications. CNS Drugs 9:261–269CrossRef

Young R, Gyulai L, Mulsant B et al (2004) Pharmacotherapy of bipolar disorder in old age: review and recommendations. Am J Geriatr Psychiatry 12:342–357PubMedCrossRef

Young AH, McElory SL, Bauer M et al (2010) A double-blind, placebo-controlled study of quetiapine and lithium monotherapy in adults in the acute phase of bipolar depression (EMBOLDEN I). J Clin Psychiatry 71:150–162PubMedCrossRef

Zaidan M, Stucker F, Stengel B, Vasiliu V, Hummel A, Landais P, Boffa JJ, Ronco P, Grünfeld JP, Servais A (2014) Increased risk of solid renal tumors in lithium-treated patients. Kidney Int 86(1):184–190PubMedCrossRef

Zarate CA, Manji HK (2009) Protein kinase C inhibitors: rationale for use and potential in the treatment of bipolar disorder. CNS Drugs 23:569–582PubMedPubMedCentralCrossRef

Zilker T (2006) Intoxikationen mit Psychopharmaka: Intensivmedizinische Versorgung. In: Riederer P, Laux G (Hrsg) Neuro-Psychopharmaka. Ein Therapie-Handbuch, Bd 6, 2. Aufl. Springer, Wien/New York, S 37–62

Zimmermann P, Brückl T, Nocon A et al (2009) Heterogeneity of DSM-IV major depressive disorder as a consequence of subthreshold bipolarity. Arch Gen Psychiatry 66:1341–1352PubMedCrossRef

Springer Medizin

Bipolare affektive Störungen

Definition und Einführung

Epidemiologie

Ätiopathogenese

Symptomatologie

Manische Episode

Bipolare affektive Störung

Zyklothyme Störung

Diagnose und Differenzialdiagnose

Verlauf, Prognose und Komorbidität

Verlauf

Prognose

Komorbidität

Therapie

Stadien und Substanzgruppen

Akute Manie

Neuroleptika/Antipsychotika

Stimmungstabilisierer

Benzodiazepine

Weitere therapeutische Maßnahmen

Akute bipolare Depression

Antidepressiva

Weitere Therapiemöglichkeiten

Rezidivprophylaxe

Lithium

Durchführung der Lithiumprophylaxe

Lithium in Schwangerschaft und Stillzeit

Unerwünschte Wirkungen

Lithiumintoxikation

Serumspiegelschwankungen und Arzneimittelinteraktionen

Kontrolluntersuchungen und Compliance

Beendigung der Therapie

Antikonvulsiva

Kontrolluntersuchungen und Nebenwirkungen

Wechselwirkungen

Elektrokonvulsionstherapie

Psychotherapie

Leitlinien und evidenzbasierte Medizin