DGIM Innere Medizin
Autoren
Martha M. Kirstein, Philipp Kasten und Michael P. Manns

Leitsymptom: Ikterus

Das Leitsymptom Ikterus bezeichnet eine Gelbfärbung der Skleren, der Haut, der Schleimhäute oder/und der inneren Organe infolge einer Hyperbilirubinämie. Von dem Ikterus abzugrenzen ist die asymptomatische Hyperbilirubinämie, die laborchemisch diagnostiziert wird, ohne dass klinisch Zeichen der Gelbfärbung vorliegen. Eine Hyperbilirubinämie wird ab 2 mg/dL symptomatisch, initial zumeist durch Gelbfärbung der Skleren. Bilirubin ist das Abbauprodukt des Hämoglobins und hat eine gelb-bräunliche Färbung. Der Abbau des Hämoglobins entsteht vorwiegend bei der Zersetzung alter Erythrozyten durch Makrophagen in Milz und Leber. Das Häm des Hämoglobins wird dabei durch die Hämoxygenase zu Biliverdin abgebaut, das dann durch die Biliverdinreduktase zu Bilirubin umgewandelt wird. Im Blutplasma wird Bilirubin an Albumin gebunden. Nach seiner Aufnahme in die Leberzelle wird das Bilirubin an Glucuronsäure gekoppelt. Dabei entsteht konjugiertes Bilirubin. Der Ikterus ist ein häufiges klinisches Symptom, dem eine Vielzahl von Erkrankungen wie Überproduktion des Bilirubins, reduzierte Konjugation des Bilirubins, hepatische Inflammation oder Versagen sowie biliäre Obstruktion zugrunde liegen können. Im Allgemeinen unterteilt man den Ikterus nach seiner Ätiologie in prähepatischen Ikterus, hepatischen Ikterus sowie posthepatischen Ikterus.

Einleitung

Das Leitsymptom Ikterus bezeichnet eine Gelbfärbung der Skleren, der Haut, der Schleimhäute oder/und der inneren Organe infolge einer Hyperbilirubinämie. Von dem Ikterus abzugrenzen ist die asymptomatische Hyperbilirubinämie, die laborchemisch diagnostiziert wird, ohne dass klinisch Zeichen der Gelbfärbung vorliegen. Eine Hyperbilirubinämie wird ab 2 mg/dL symptomatisch, initial zumeist durch Gelbfärbung der Skleren.
Bilirubin ist das Abbauprodukt des Hämoglobin und hat eine gelb-bräunliche Färbung. Der Abbau des Hämoglobins entsteht vorwiegend bei der Zersetzung alter Erythrozyten durch Makrophagen in Milz und Leber. Das Häm des Hämoglobins wird dabei durch die Hämoxygenase zu Biliverdin abgebaut, das dann durch die Biliverdinreduktase zu Bilirubin umgewandelt wird. Im Blutplasma wird Bilirubin an Albumin gebunden. Nach seiner Aufnahme in die Leberzelle wird das Bilirubin an Glucuronsäure gekoppelt. Dabei entsteht konjugiertes Bilirubin.
Der Ikterus ist ein häufiges klinisches Symptom, dem eine Vielzahl von Erkrankungen wie Überproduktion des Bilirubin, reduzierte Konjugation des Bilirubins, hepatische Inflammation oder Versagen sowie biliäre Obstruktion zugrunde liegen können. Im Allgemeinen unterteilt man den Ikterus nach seiner Ätiologie in prähepatischen Ikterus, hepatischen Ikterus sowie posthepatischen Ikterus.

Pathophysiologie

Prähepatischer Ikterus

Der prähepatische Ikterus entsteht durch einen vermehrten Anfall von Bilirubin im Blut. Dies erfolgt am häufigsten im Rahmen einer massiven Hämolyse. Als Hämolyse wird ein verkürztes Überleben von Erythrozyten mit vermehrter Freisetzung von Bilirubin bezeichnet. Hämolysen können verschiedene Erkrankungen oder mechanische Prozesse zugrunde liegen. Zu den Ursachen zählen:
  • Physiologische Hämolyse bei hohem Erythrozytenalter
  • Immunreaktion gegen Membranbestandteile (Rhesusinkompatibilität)
  • Bakterielle Enzyme (z. B. von Streptokokken)
  • Strukturelle Minderwertigkeit bei Sichelzellenanämie
  • Toxische Zerstörung
  • Parasiten (z. B. Malaria)
  • Enzymmangel (z. B. Glukose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel)
  • Mechanische Überbeanspruchung bei extrakorporalem Kreislauf und Herzklappenersatz
  • Thermische Schädigung
  • Hyper- und hypoosmotische Schädigung

Hepatischer Ikterus

Der hepatische Ikterus zeichnet sich dadurch aus, dass Bilirubin von den Leberzellen nicht mehr oder nur noch vermindert aufgenommen oder aber gestört konjugiert wird. Zu den Ursachen zählen Leberzellschädigungen und Konjugationsstörungen des Bilirubin wie:
  • Leberzirrhose, chronisches Leberversagen
  • Hepatitis (infektiös, autoimmun, toxisch)
  • Primäre Lebertumoren, Lebermetastasen
  • Familiäre Hyperbilirubinämiesyndrome:
    • Morbus Gilbert-Meulengracht (Promotordefekt im für die Uridin-Diphosphoglucuronat-(UDP-)Glucuronosyltransferase 1A1 [UGT1A1] kodierenden Gen mit reduzierter Aktivität der UDP-Glucuronosyltransferase)
    • Crigler-Najjar-Syndrom (Defekt im UGT1-Gen mit reduzierter Aktivität der UDP-Glucuronosyltransferase)
    • Dubin-Johnson-Syndrom (Gendefekt, durch den es zu einer Störung des Anionentransporters in den Gallekanälchen kommt)
    • Rotor-Syndrom (Störung der Aufnahme und intrazellulären Speicherung des konjugierten und unkonjugierten Bilirubins)

Posthepatischer Ikterus

Ein posthepatischer Ikterus tritt bei Störungen des Gallenabflusses (Cholestase) auf. Eine häufige Ursache einer Cholestase sind Konkremente in den Gallenwegen (Choledocholithiasis). Das Mirizzi-Syndrom stellt hierbei eine Sonderform der Choledocholithiasis dar, bei der der Galleabfluss durch ein Konkrement in der Gallenblase oder im Ductus cysticus verhindert wird. Des Weiteren kann der Galleabfluss durch Raumforderungen gestört werden, einschließlich benigner sowie maligner Tumoren der Leber, des Pankreas, Neoplasien der Gallenwege und der Gallenblase (intra- und extrahepatische Cholangiokarzinome und Gallenblasenkarzinome). Zuletzt kann eine Cholestase entzündlicher Genese sein (Cholangitiden und Pankreatitiden).

Epidemiologie/Alter/Gender

Die Inzidenz und Prävalenz, das Erkrankungsalter sowie Geschlechtspräferenz hängen von der zugrunde liegenden Erkrankung ab und sind somit sehr heterogen. Eine prospektive Studie mit 702 Patienten zeigte, dass Neoplasien der Gallenwege und des Pankreas, Choledocholithiasis und alkoholische Leberzirrhose die häufigsten Ursachen des Ikterus sind (Reisman et al. 1996).

Klinik

Die Klinik wird durch eine Gelbfärbung der Skleren, Häute/Schleimhäute und/oder der inneren Organe bestimmt. Je nach Ätiologie können begleitend febrile Temperaturen, rechtsseitige Oberbauchbeschwerden und/oder Inappetenz hinzukommen. Acholischer Stuhl ist nicht selten ein Begleitsymptom. In einigen Fällen kann ein neu aufgetretener Ikterus einen medizinischen Notfall darstellen, der sofort der Diagnostik und Therapie bedarf.

Diagnostik

Die Diagnostik des Ikterus basiert auf einer ausführlichen Anamnese, einer körperlichen Untersuchung sowie laborchemischer Untersuchungen. Bildgebende Verfahren sollten im Rahmen der weiterführenden differenzialdiagnostischen Abklärung (hepatische oder posthepatische Ursache) eingesetzt werden (Abschn. 5.3).

Klinische Untersuchung

Eine ausführliche Anamneseerhebung kann oftmals bereits Hinweise auf die Grunderkrankung erbringen. Die Anamnese sollte folgende Fragen beinhalten:
  • Einnahme von Medikamenten, Naturheilmitteln, Nahrungsergänzungsstoffen, Drogen
  • Alkoholkonsum
  • Risikofaktoren für eine virale Hepatitis und eine HIV-Infektion (z. B. Reisen, parenterale Exponierung, Sexualkontakte)
  • Abdominelle Voroperationen einschließlich Cholezystektomien
  • Familienanamense einschließlich hämolytischen und Lebererkrankungen
  • Erfragung von Begleitsymptomen (Abschn. 4)
Die Begleitsymptome können oftmals auf die Genese des Ikterus hinweisen: Rechtsseitige Oberbauchschmerzen lassen eine biliäre Obstruktion vermuten. Febrile Temperaturen, insbesondere auch in Kombination mit rechtsseitigen Oberbauchschmerzen und/oder Zustand nach Cholezystektomie, sind suggestiv für eine akute Cholangitis (Charcot-Trias: rechtsseitige Oberbauchschmerzen, Ikterus, Fieber). Abgeschlagenheit und Müdigkeit lassen möglicherweise auf ein intrahepatisches Problem oder eine hämolytische Anämie schließen.
In der körperlichen Untersuchung kann sich das Courvoisier-Zeichen finden, eine vergrößerte, prall-elastisch und nicht schmerzhaft palpable Gallenblase, die auf eine chronische Galleabflussstörung durch z. B. Lithiasis, Neoplasie im Bereich des Pankreaskopfes oder auf ein distales Cholangiokarzinom hinweist. Zudem können sich klinisch Zeichen eines chronischen Leberversagens und/oder einer portalen Hypertension zeigen, wie Aszites, Splenomegalie, Spider naevi, Caput medusae oder Gynäkomastie.

Laborchemische Untersuchungen

Zwecks ätiologischer Differenzierung wird das Gesamtbilirubin in 2 Kategorien fraktioniert, das (direkte) konjugierte und das (indirekte) unkonjugierte Bilirubin. Erste laborchemische Untersuchungen sollten Bestimmungen des Gesamt- sowie des konjugierten und unkonjugierten Bilirubins enthalten, die Transaminasen Aspartataminotransferase (AST) und Alaninaminotransferase (ALT), die Cholestaseparameter alkalische Phosphatase (AP) und Gamma-Glutamyltransferase (GGT), Lebersyntheseparameter wie Albumin und Gerinnung (Quick, INR [„international normalized ratio“]) sowie hämatologische Diagnostik (Differenzialblutbild einschließlich Retikulozyten, Haptoglobin, freies Hämoglobin) und Laktatdehydrogenase (LDH). Je nach laborchemischen Auffälligkeiten kann zwischen den verschiedenen Ursachen des Ikterus differenziert werden.
Eine Erhöhung des konjugierten Bilirubins, AP und GGT lassen auf biliäre Obstruktion schließen. Erhöhung vor allem der Transaminasen, ggf. mit Einschränkung der Lebersynthesefunktion, und des unkonjugierten Bilirubins lassen auf eine intrahepatische Genese des Ikterus schließen.
Eine konjugierte und unkonjugierte Hyperbilirubinämie zeigen sich bei den vererbbaren Rotor- und Dubin-Johnson-Syndromen. Eine isolierte Hyperbilirubinämie zeigt sich bei dem Morbus Gilbert-Meulengracht und dem Crigler-Najjar-Syndrom.
Hämolyse wird schließlich diagnostiziert durch Erhöhung des unkonjugiertes Bilirubins, der LDH, des freien Hämoglobins, erhöhter Retikulozytenzahl sowie erniedrigtem Haptoglobin als Transportprotein für das freie Hämoglobin.

Bildgebung

Im Rahmen der Diagnostik des Ikterus hat die Bildgebung einen Stellenwert bei Verdacht auf intra- oder posthepatischen Ikterus. Schnittbildgebende Verfahren können helfen, einen Schaden der Leber (Hepatomegalie bei Inflammation, zirrhotischer Umbau) oder Obstruktion (Gallenwegserweiterung, Neoplasien) festzustellen (Saini 1997).

Differenzialdiagnostik

Die Differenzialdiagnostik ergibt sich zum Großteil aus der Erwägung der Ätiologien des Ikterus. Zudem kommen differenzialdiagnostisch Hautveränderung, gebräunter Teint sowie Hämochromatose in Betracht.

Therapie

Je nach zugrunde liegender Ätiologie unterscheidet sich das therapeutische Prozedere. Bei prähepatischem Ikterus steht die Behandlung der Hämolyse im Vordergrund, wie z. B. Absetzen medikamentöser/toxische Trigger, Therapie der Malaria, immunsuppressive Therapie. Bei hepatischem Ikterus sollte die Behandlung der hepatischen Grunderkrankung erfolgen (antivirale Therapie, autoimmune Therapie etc.). Bei biliärer Obstruktion kann ein Entlastungsversuch mittels endoskopisch retrograder Cholangioskopie und ggf. Steinentfernung oder Stentung der Obstruktion erfolgen. Je nach Ätiologie des Obstruktionsgrundes sollte auch die Therapie die Grunderkrankung (Neoplasie durch Resektion oder Chemotherapie) erfolgen.

Verlauf und Prognose

Der Verlauf und die Prognose hängen maßgeblich von der Grunderkrankung ab und reichen von uneingeschränkter (z. B. bei Morbus Gilbert-Meulengracht) bis hin zu stark eingeschränkter (bei Cholangio- oder Pankreskarzinomen) Prognose.
Literatur
Reisman Y, Gips CH, Lavelle SM, Wilson JH (1996) Clinical presentation of (subclinical) jaundice--the Euricterus project in The Netherlands. United Dutch Hospitals and Euricterus Project Management Group. Hepato-Gastroenterology 43(11):1190–1195PubMed
Saini S (1997) Imaging of the Hepatobiliary Tract. N Engl J Med 336:1889–1894CrossRef