Interferonopathien bei Kindern und Jugendlichen

Das Aicardi-Goutières-Syndrom (AGS; Tab. 1) ist eine systemisch entzündliche Erkrankung, die sich im Säuglingsalter subakut als Enzephalopathie mit Irritabilität, Dystonie, Rumpfhypotonie, Tetraspastik und einer progressiven Mikrozephalie manifestiert und von Krampfanfällen und Fieberschüben begleitet werden kann. Im Schädel-MRT finden sich Verkalkungen oder Hyperintensitäten der Basalganglien, Myelinisierungsstörungen sowie eine Hirnatrophie (Abb. 2) (Rice et al. 2007; Crow et al. 2015; Lee-Kirsch 2017).

Das AGS ähnelt klinisch einer konnatalen viralen Infektion, ohne dass ein entsprechender Erreger nachweisbar wäre. Die Erkrankung kann sich bereits intrauterin mit zerebralen Verkalkungen oder im Neugeborenenalter mit Enzephalopathie, Hepatopathie und Thrombozytopenie manifestieren. Pathognomonisch sind kälteinduzierte kutane entzündliche Läsionen der Akren, sogenannte Chilblain-Läsionen (Abb. 2), die jedoch nur bei etwa 20 % der Patienten beobachtet werden, sowie weitere Lupus-typische Symptome wie antinukleäre Antikörper oder Lymphopenie (Ramantani et al. 2010). Während in der enzephalitischen Phase eine Lymphozytose sowie ein erhöhtes IFN-α im Liquor nachweisbar sein können, ist eine erhöhte Interferon-Signatur im Blut auch jenseits der enzephalitischen Phase konstitutiv vorhanden.

Das AGS zählt zu den häufigsten Typ-1-Interferonopathien. Die Prävalenz wird auf 1:100.000 bis 1:10.000 geschätzt.

Das AGS wird durch Mutationen in mindestens sieben Genen verursacht (Tab. 1): TREX1 (AGS1), RNASEH2A (AGS4), RNASEH2B (AGS2), RNASEH2C (AGS3), SAMHD1 (AGS5), ADAR (AGS6) sowie IFIH1 (AGS7) (Lee-Kirsch 2017). AGS1–AGS6 werden autosomal-rezessiv vererbt, wobei Fälle mit heterozygoter De-novo-Mutation für AGS1 und AGS6 beschrieben sind. AGS7 wird autosomal-dominant mit inkompletter Penetranz vererbt.

Die zytosolische DNase TREX1 baut einzelsträngige DNA ab, die im Rahmen der DNA-Reparatur oder des Lebenszyklus von Retroelementen entstehen (Stetson et al. 2008; Wolf et al. 2016). In TREX1-defizienten Zellen akkumuliert die nicht metabolisierte DNA und induziert über den cGAS-Signalweg eine Typ-1-IFN-Aktivierung. Die Ribonuklease H2 entfernt fehlerhaft inkorporierte Ribonukleotide aus genomischer DNA (Reijns et al. 2012). Eine unvollständige Ribonukleotid-Exzisionsreparatur erhöht die Brüchigkeit genomischer DNA. SAMHD1 kodiert eine Triphosphohydrolase, welche Desoxyribonukleosid-Triphosphate (dNTP), die Bausteine der DNA-Synthese, abbaut. Eine SAMHD1-Defizienz führt über eine gestörte dNTP-Homöostase zu Genominstabilität (Kretschmer et al. 2015). Bei AGS-Patienten führen biallele Mutationen in den RNASEH2-Genen oder SAMHD1 zur Akkumulation von DNA-Metaboliten aus DNA-Reparaturvorgängen, die cGAS-vermittelt Typ-1-IFN aktivieren (Gunther et al. 2015). Zudem besitzt SAMHD1 auch RNase-Aktivität, wobei seine physiologischen RNA-Substrate unbekannt sind. Die RNA-spezifische Adenosindeaminase vermittelt die Deaminierung von Adenosin zu Inosin in doppelsträngiger RNA und verhindert so die Erkennung körpereigener RNA durch den RNA-Sensor MDA5 (Liddicoat et al. 2015). Aktivierende Mutationen in IFIH1, das den RNA-Sensor MDA5 kodiert, erhöhen die Affinität des Rezeptors für RNA und bedingen auf diese Weise eine inadäquate Typ-1-IFN-Aktivierung (Rice et al. 2014).

Die symptomatische Therapie umfasst antispastische und antiepileptische Maßnahmen. Mehrere Fallberichte sowie eine Fallserie weisen auf einen therapeutischen Effekt der JAK-Inhibitoren Ruxolitinib und Baricitinib hin (Bienias et al. 2018; Vanderver et al. 2020). Langzeitbeobachtungen aus randomisierten klinischen Studien liegen jedoch derzeit nicht vor. In der Regel entwickeln Patienten eine schwere statomotorische und geistige Entwicklungsverzögerung. Fälle mit isolierter spastischer Paraplegie und erhaltener kognitiver Funktion sind beschrieben. Die Prognose wird im Wesentlichen durch Folgeschäden der Zerebralparese bestimmt.

Der familiäre Chilblain Lupus stellt eine monogene Form eines in der frühen Kindheit beginnenden kutanen Lupus erythematodes dar (Tab. 1) (Lee-Kirsch et al. 2006). Er ist durch kälteinduzierte bläulich-rote Plaques und Papeln in akralen Bereichen wie Finger, Zehen, Nase, Wangen und Ohren gekennzeichnet (Abb. 3). Die Läsionen sind schmerzhaft und können ulzerieren. Einige Patienten weisen Arthralgien, antinukleäre Antikörper oder eine Lymphopenie auf. Histologisch finden sich perivaskuläre entzündliche Infiltrate mit vermehrter Muzinbildung und Ablagerung von Immunglobulinen oder Komplement entlang der Basalmembran (Lee-Kirsch et al. 2006). Die Interferon-Signatur ist konstitutiv erhöht nachweisbar.

Die Prävalenz wird auf <1:1.000.000 geschätzt.

Der familiäre Chilblain Lupus wird durch autosomal dominant vererbte Mutationen in den Genen TREX1, SAMHD1 oder TMEM173 verursacht (Tab. 1) (Bienias et al. 2018). Bezüglich der Pathogenese wird auf AGS und SAVI verwiesen.

Die symptomatische Therapie umfasst die lokale und systemische Gabe von anti-inflammatorisch wirkenden Steroiden oder Hydroxychloroquin sowie die Durchblutung fördernde Therapie mit Nifedipin oder Pentoxyphillin. Kälteschutzmaßnahmen dienen der Prophylaxe. Fallberichte haben eine klinische Besserung unter der Therapie mit den JAK-Inhibitoren Tofacitinib und Baricitinib gezeigt (Bienias et al. 2018). Langzeitbeobachtungen aus randomisierten klinischen Studien liegen jedoch derzeit nicht vor. Patienten mit familiären Chilblain Lupus zeigen tendenziell eine Besserung der Symptome mit zunehmendem Lebensalter.

Die STING-assoziierte Vaskulopathie (STING-associated vasculopathy, infantile-onset; SAVI) ist eine autoinflammatorische Erkrankung, die primär die Haut und die Lunge betrifft und sich meist im Säuglingsalter manifestiert (Tab. 1) (Liu et al. 2014). Die Hautsymptome sind durch akrale vaskulitische Läsionen an Fingern, Zehen, Ohren und Nase charakterisiert, die infolge von Ulzerationen zu nekrotisch bedingten Amputationen oder einer Nasenseptumperforation führen können (Liu et al. 2014). Ähnlich wie die Chilblain-Läsionen bei Patienten mit AGS oder familiärem Chilblain Lupus werden die Hautläsionen durch Kälte induziert oder verstärkt. Weiterhin werden Erytheme im Gesicht, Teleangiektasien sowie eine Livedo reticularis beobachtet. In der Hautbiopsie finden sich eine prominente vaskuläre Entzündung sowie vereinzelt Ablagerungen von IgM und C3.

Neben Fieberschüben und hohen Entzündungszeichen können Patienten eine interstitielle Lungenerkrankung entwickeln, die durch eine von Makrophagen dominierte Alveolitis sowie eine follikuläre Hyperplasie charakterisiert ist und in eine Lungenfibrose übergehen kann (Liu et al. 2014). Weiterhin zeigen SAVI-Patienten infolge verminderter T-Zellen eine erhöhte Infektanfälligkeit sowie eine chronisch stark erhöhte Interferon-Signatur.

Die Prävalenz wird auf <1:1.000.000 geschätzt.

SAVI wird durch heterozygote De-novo-Mutationen im TMEM173-Gen verursacht, das das Signaladapter-Molekül im cGAS-abhängigen DNA-Sensing kodiert (Tab. 1) (Liu et al. 2014). Die Mutationen bedingen einen Funktionsgewinn und resultieren in einer konstitutiven Aktivierung von Typ-1-IFN, die auch in Abwesenheit einer Stimulation des cGAS-Rezeptors durch DNA erfolgt (Abb. 1). Dominant vererbte SAVI-Mutationen wurden in einer Familie mit Lupus-ähnlichen Symptomen sowie in einer Familie mit Chilblain Lupus beschrieben (Jeremiah et al. 2014; König et al. 2017).

Die symptomatische Therapie umfasst die systemische Gabe von Steroiden. Eine schwere Lungenbeteiligung kann eine künstliche Beatmung erforderlich machen. Fallberichte sowie eine Fallserie weisen auf einen therapeutischen Effekt der JAK-Inhibitoren Ruxolitinib und Baricitinib hin (Bienias et al. 2018; Kim et al. 2018; Sanchez et al. 2018). Langzeitbeobachtungen aus randomisierten klinischen Studien liegen jedoch derzeit nicht vor. Die Prognose wird im Wesentlichen durch die Lungenbeteiligung bestimmt.

Die Prävalenz wird auf <1:1.000.000 geschätzt.

Das PRAAS folgt einer autosomal-rezessiven oder digenen Vererbung und wird durch Mutationen in Genen verursacht, die verschiedene Untereinheiten des Proteasoms kodieren (Tab. 1) (Liu et al. 2012; Brehm et al. 2015). Hierzu zählen biallele Mutationen in PSMB8 und PSMB4, welche die induzierbare Untereinheit β5i bzw. die konstitutive Proteasom-Untereinheit β7 kodieren. Eine digene Vererbung heterozygoter Mutationen in jeweils zwei unterschiedlichen Proteasom-Untereinheiten, die einen additiven Effekt ausüben, wurde ebenfalls beschrieben. So wurden bei Patienten mit PRAAS heterozygote Mutationen in PSMB8 (β5i) oder PSMB9 (β1i) nachgewiesen, die jeweils zusammen mit heterozygoten Mutationen in PSMA3 (α3) oder PSMB4 (β7) auftreten (Agarwal et al. 2010, S. 8; Liu et al. 2012; Brehm et al. 2015). Eine autosomal-dominant vererbte Mutation in POMP, welches das Proteasome maturation protein kodiert und die regelrechte Bildung des Proteasom-Komplexes vermittelt, wurde bisher bei einem Patienten mit PRAAS beschrieben (Brehm et al. 2015). Das Immunoproteasom ist an der Prozessierung von T-Zell-Epitopen in antigenpräsentierenden Zellen beteiligt und kann so die Produktion von Zytokinen beeinflussen. Es wird vermutet, dass zellulärer Stress infolge einer gestörten Proteasom-Funktion eine Typ-1-IFN-Aktivierung bewirkt, deren genauer Mechanismus bisher unbekannt ist.

Die symptomatische Therapie umfasst die systemische Gabe von Steroiden. Eine Fallserie hat gute therapeutische Effekte des JAK-Inhibitors Baricitinib gezeigt (Sanchez et al. 2018). Langzeitbeobachtungen aus randomisierten klinischen Studien liegen jedoch derzeit nicht vor. Die Prognose hängt vom Schweregrad der Erkrankung und den daraus folgenden Komorbiditäten ab.