Psychiatrie, Psychosomatik, Psychotherapie
Autoren
Markus J. Schwarz und Christoph Hiemke

Therapeutisches Drugmonitoring in der Psychiatrie

Die Dosis bestimmt die Wirkung eines Arzneistoffs. Diese Gesetzmäßigkeit ist seit gut 500 Jahren bekannt. Heute wissen wir es genauer: Die Konzentration am Wirkort bestimmt die Wirkung. Für therapeutisch erwünschte Wirkungen von Psychopharmaka sind es die Konzentrationen im Gehirn. Da bei gleicher Dosis von Patient zu Patient sehr unterschiedliche Wirkstoffkonzentrationen resultieren können und die Konzentration im Blut gut mit den Konzentrationen im Gehirn korrelieren, ist es sinnvoll, die Psychopharmakotherapie durch Messung der Wirkstoffkonzentrationen im Blut zu steuern, durch sog. therapeutisches Drugmonitoring (TDM). Durch TDM können Hinweise auf Complianceprobleme, pharmkokinetische Wechselwirkungen oder genetische Auffälligkeiten im Arzneimittelmetabolismus individueller Patienten erhalten werden. TDM ist ein Instrument der personalisierten Pharmakotherapie, mit dem sich die Effektivität und Sicherheit von Psychopharmaka steigern lässt.

Von der dosis- zur wirkstoffkonzentrationsgesteuerten Psychopharmakotherapie

Eine Therapie wird üblicherweise über die Dosis gesteuert, denn die Dosis bestimmt erwünschte und unerwünschte Wirkungen. Ob eine Arzneimittelwirkung eintritt und wie stark sie ist, ist allerdings letztendlich von der Konzentration am Wirkort abhängig. Von der verordneten Dosis zur Konzentration am Wirkort führt ein Weg mit Hindernissen (Abb. 1). Nach der meist oralen Einnahme muss der Wirkstoff im Magen-Darm-trakt freigesetzt werden; es sind Organbarrie-ren zu überwinden und metabolische Angriffe in der Leber und anderen Organen zu überstehen, um die Zielstruktur zu erreichen, für Psychopharmaka das Gehirn. Da die unter dem Begriff Pharmakokinetik subsumierten Prozesse (Absorption, Distribution, Metabolisierung und Exkretion, ADME) von Patient zu Patient sehr unterschiedlich sein können, sind die zeitabhängigen Konzentrationsverläufe verordneter Wirkstoffe bei gleicher Dosis in einer Population sehr unterschiedlich. In Abb. 2 sind beispielhaft hochvariable Talspiegel für das Antipsychotikum Aripiprazol für 179 Patienten dargestellt. Die Variabilität liegt v. a. an der individuell unterschiedlichen Aktivität von Enzymen, die Arzneistoffe in der Leber abbauen v. a. die Enzyme der Zytochrom-P450-Familie (Zanger und Schwab 2013), und an Transportproteinen an den Organschranken (Bradbury und Deane 1993; Rosenhagen und Uhr 2011). Unterschiede sind teils genetisch bedingt, aber auch epigenetisch, etwa durch unterschiedliche Lebensgewohnheiten der Patienten (Rauchen und Ernährung), oder durch alters- oder krankheitsbedingte Veränderungen oder durch Wechselwirkungen mit Begleitmedikamenten. Aber auch die Compliance ist für den Wirkspiegel eines Arzneistoffs relevant. Nur ein eingenommenes Medikament baut einen Wirkspiegel im Blut auf. Die meisten Variablen, die zu unterschiedlichen Wirkspiegeln der Arzneistoffe im Körper führen, können durch Messung der Arzneistoffkonzentrationen im Blut (Serum oder Plasma) kontrolliert werden, durch sog. therapeutisches Drugmonitoring (TDM). Blutspiegel von Psychopharmaka korrelieren gut mit deren Konzentrationen im Gehirn, allerdings ist die Anreicherung von Psychopharmaka im Gehirn für die vielen verfügbaren Wirkstoffe z. T. sehr unterschiedlich, so dass aus Blutspiegeln nur sehr grob die Konzentrationen im Gehirn abschätzbar sind.
TDM bedeutet Dosisoptimierung durch Quantifizierung von Medikamentenkonzentrationen in Blutserum oder -plasma. Es ist in der Psychiatrie für eine Reihe von Wirkstoffen etabliert, v. a. für Antidepressiva, Antipsychotika und Stimmungsstabilisierer. Fragliche Compliance, schlechte Medikamentenverträglichkeit, unzureichendes Ansprechen auf therapeutisch empfohlene Dosen oder pharmakokinetische Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln sind typische Indikationen für TDM. Dann kann die Messung der Medikamentenspiegel im Blut zur Problemlösung hilfreich sein. Patientengruppen, die besonders von TDM profitieren, sind Kinder, Schwangere, ältere Patienten, Patienten mit bekannten oder vermuteten genetisch determinierten pharmakokinetischen Anomalien oder mit pharmakokinetisch relevanten Begleiterkrankungen.

Voraussetzungen für TDM in der Psychiatrie

TDM geht davon aus, dass es einen Zusammenhang zwischen Dosis und Konzentration im Blut gibt und dass pharmakokinetische Besonderheiten oder Complianceprobleme durch „auffällige“, d. h. von „Normalpatienten“ abweichende Konzentrationen der Wirkstoffe im Blut identifizierbar sind. Des Weiteren geht man bei der Anwendung von TDM davon aus, dass es einen Konzentrationsbereich gibt, innerhalb dessen Therapieansprechen und Verträglichkeit optimal sind. Bei den in Abb. 2 dargestellten Serumkonzentrationen von Aripiprazol ist für Patienten mit Wirkspiegeln oberhalb des dosisbezogenen Referenzbereiches anzunehmen, dass sie den Arzneistoff verlangsamt abbauen. Für Patienten mit Spiegeln unterhalb des therapeutischen Referenzbereiches ist davon auszugehen, dass mit der eingenommenen Dosis die therapeutische Wirkung nicht ausgeschöpft ist.

Dosis und Wirkstoffkonzentrationen im Blut

Die Konzentration eines Wirkstoffs, die man im Blut im Steady-State (Css) findet, ist proportional zur Erhaltungsdosis (De) und abhängig von Dosierungsintervall (τ), Clearance (CL) und Bioverfügbarkeit (F).
Dabei gilt folgende Gleichung: Css = De × F / CL × τ.
Die Kenngrößen HWZ, CL und F werden vor der Zulassung im Rahmen pharmakokinetischer Studien an gesunden Kontrollpersonen ermittelt. Entsprechend lässt sich errechnen, welche Konzentrationen eines Arzneistoffes im Blut eines Patienten bei einer bestimmten Dosis zu erwarten sind. Aus der statistischen Streuung der Clearance lässt sich ein dosisbezogener Bereich errechnen. Haen et al. (2008) haben die mittlere dosisbezogene Wirkstoffkonzentration ± eine Standardabweichung als dosisbezogenen Referenzbereich vorgeschlagen. Dieser Vorschlag wurde auch in die Leitlinien für TDM in der Psychiatrie aufgenommen (Hiemke et al. 2011, 2012). Damit ist es möglich zu überprüfen, ob eine gemessene Wirkstoffkonzentration im Blut zur eingenommenen Dosis passt, eine Prüfung, mit der insbesondere Complianceprobleme oder pharmakokinetische Auffälligkeiten identifiziert werden können.
Dosisbezogener Referenzbereich
Der „dosisbezogene Referenzbereich“ wird in den Leitlinien für TDM in der Psychiatrie als Konzentrationsbereich angegeben, der für ein Arzneimittel pro mg Tagesdosis im Blut in Steady-State zu erwarten ist (Hiemke et al. 2012). In diesem „dosisbezogenen Referenzbereich“ sollten 68 % aller Wirkstoffkonzentrationen enthalten sein, mit denen unter Standardbedingungen im Blut eines „normalen“ Patienten zu rechnen ist. Dabei ist „normal“ durch die Population der jeweiligen klinischen Studie definiert. Das Studienkollektiv besteht üblicherweise aus 18–65 Jahre alten Personen ohne relevante Komorbidität, Komedikation oder genetische Anomalien im Arzneimittelmetabolismus.
In den Tab. 3, 4, 5 und 6 sind Werte für die Berechnung der dosisbezogenen Referenzbereiche für Psychopharmaka mit etabliertem TDM dargestellt. Der zu erwartende Referenzbereich wird durch Multiplikation von C/D mit der täglichen Dosis berechnet. So kann man leicht ermitteln, ob ein Blutspiegel zur eingenommenen Dosis passt. Liegt ein Messwert außerhalb des Referenzbereiches, so ist dies ein Hinweis auf mögliche Complianceprobleme, pharmakokinetische Wechselwirkungen mit anderen eingenommenen Medikamenten, das Vorliegen einer genetischen Variante (Ultrarapid- oder Poor-Metabolizer, UM oder PM) oder morbogene Faktoren. Genetische Auffälligkeiten betreffen v. a. die Zytochrom-P450-Enzmye CYP2D6 und CYP2C19 (Kirchheiner et al. 2005; Hicks et al. 2015). Abweichungen vom dosisbezogenen Referenzbereich sollte man nachgehen und die Ursache durch weitere Untersuchungen abklären.

Arzneistoffkonzentrationen im Blut und klinische Wirkung

Klassischerweise ist es das erste Ziel einer TDM-geleiteten Dosisfindung, die Konzentration eines Wirkstoffes im Blut auf einen Wert innerhalb des sog. therapeutischen Fensters einzustellen, den „therapeutischen Referenzbereich“. Konzentrationen außerhalb dieses Bereiches sollen vermieden werden; zu hohe Konzentrationen, weil sie potenziell toxisch sind und zu niedrige, weil sie nicht von Placebo unterscheidbar wirksam sind. Wenn die Plasmakonzentration des Wirkstoffs innerhalb des therapeutischen Referenzbereiches liegt, ist mit hoher Wahrscheinlichkeit mit einem Therapieansprechen bei guter Verträglichkeit zu rechnen (Hiemke et al. 2011; Patsalos et al. 2008).
Therapeutischer Referenzbereich
Die „therapeutischen Referenzbereiche“, die in der Leitlinie für TDM in der Psychiatrie angegeben werden (Hiemke et al. 2012), sind Bereiche von Wirkstoffkonzentrationen im Blut mit einer unteren Grenze, unterhalb derer eine durch das Medikament induzierte therapeutische Reaktion relativ unwahrscheinlich ist, und einer oberen Grenze, ab der die Verträglichkeit abnimmt oder oberhalb derer es relativ unwahrscheinlich ist, dass eine therapeutische Verbesserung erreicht werden kann.
Der therapeutische Referenzbereich ist ein orientierender, populationsbezogener Wert, der nicht unbedingt für alle Patienten gültig sein muss. Einzelne Patienten können ein optimales therapeutisches Ansprechen bei einer Wirkstoffkonzentration zeigen, die außerhalb des therapeutischen Referenzbereiches liegt. Letztlich sollte für jeden Patienten die „individuelle therapeutische Konzentration“ identifiziert werden, bei der das Ansprechen auf die Psychopharmakotherapie am besten ist.
Die Annahme eines therapeutischen Referenzbereiches setzt voraus, dass für den gemessenen Wirkstoff ein Zusammenhang zwischen Blutspiegel und erwünschten und unerwünschten Wirkungen besteht. Für die Zulassung von Arzneistoffen wird ein solcher Nachweis nicht gefordert. Daher fehlen in der Regel Angaben zu therapeutischen Referenzbereichen, wenn Arzneimittel auf dem Markt eingeführt werden. Als orientierender, potenziell therapeutischer Referenzbereich eignet sich für das TDM die mittlere Konzentration ± eine1 Standardabweichung, welche üblicherweise bei therapeutisch wirksamen Medikamentendosierungen erreicht wird. Ein noch zutreffenderer therapeutischer Referenzbereich ist die mittlere Konzentration +/− 1 Standardabweichung, die man bei Patienten findet, die auf das Arzneimittel gut angesprochen haben. Um einen therapeutischen Referenzbereich valide zu ermitteln, sind prospektive Studien mit fixen Dosen erforderlich (Lopez und Kane 2013). Studien mit adäquatem Design und ausreichender Fallzahl zur Ermittlung therapeutischer Referenzbereiche sind aufwendig und werden daher nur selten durchgeführt.
Überzeugende Nachweise eines therapeutischen Referenzbereiches gibt es für Lithium, einige trizyklische Antidepressiva, Clozapin und einige typische und atypische Antipsychotika (Hiemke et al. 2011; Lopez und Kane 2013).
Die meisten Untersuchungen an neueren Psychopharmaka sind retrospektive Analysen. Sie kommen häufig zu dem nicht zulässigen Schluss, es gäbe keinen Zusammenhang zwischen Konzentration und Wirkung. Dass solche Schlussfolgerungen für Psychopharmaka wahrscheinlich nicht zutreffend sind und ein Zusammenhang zwischen Konzentration und Wirkung anzunehmen ist, wurde für eine Reihe von Antipsychotika und Antidepressiva mit der Methode der Positronenemissionstomographie nachgewiesen. Dabei wurde festgestellt, dass die Besetzung von Dopaminrezeptoren oder Serotonintransportern sehr gut mit der Plasmakonzentration korreliert (Gründer et al. 2011). Für Antipsychotika wurde nachgewiesen, dass eine Dopaminrezeptorbesetzung zwischen 65 % und 80 % optimal für das Therapieansprechen und eine gute Verträglichkeit sind. Die dazu gemessenen Plasmakonzentrationen stimmen für die meisten Antipsychotika sehr gut mit den therapeutischen Referenzbereichen überein (Gründer et al. 2011; Hiemke et al. 2004).
Die in den Tab. 3, 4, 5 und 6 angegebenen therapeutischen Referenzbereiche basieren auf dem aktuellen Stand des Wissens, das, wie oben ausgeführt, lückenhaft ist. Daher ist davon auszugehen, dass die angegebenen Bereiche wahrscheinlich zutreffend sind, in Zukunft aber mit Änderungen zu rechnen ist. Beispielsweise wurden die Referenzbereiche für Haloperidol und andere typische Antipsychotika in den AGNP-Leitlinien 2011 gegenüber 2004 deutlich niedriger eingestuft.
Blutspiegel, bei denen mit toxischen Effekten zu rechnen ist, sind noch schwieriger zu evaluieren als therapeutische Wirkstoffkonzentrationen. Aus ethischen Gründen sind keine Studien durchführbar. Daher ist man auf zufällige Beobachtungen angewiesen. Für trizyklische Antidepressiva gibt es gute Belege, für neue Antidepressiva ist die Datenlage schwach. Da TDM ein Instrument für die Arzneimittelsicherheit ist, war in den Konsensusleitlinien die Experteneinschätzung eine wesentliche Basis für die Festlegung einer Warnschwelle, bei deren Erreichen sich das Labor unmittelbar an den behandelnden Arzt wenden muss. Diese Warnschwellen sind auch in den Tab. 3, 4, 5 und 6 dargestellt (z. T. aktualisiert).
Warnschwelle des Labors
In den Leitlinien für TDM in der Psychiatrie wurden 2011 neu „Warnschwellen für das Labor“ eingeführt. Sie entsprechen Medikamentenkonzentrationen oberhalb des empfohlenen Referenzbereiches, ab denen das Labor den behandelnden Arzt unverzüglich zu verständigen hat. Die Warnschwellen beruhen idealer Weise auf Berichten über Intoleranz oder Vergiftungen, bei denen Wirkstoffkonzentrationen im Blut gemessen worden waren. Ohne Datenbasis wurde eine Plasmakonzentration festgelegt, die 2fach höher als die obere Grenze des therapeutischen Referenzbereiches liegt.
Die Meldung des Labors sollte zu einer Dosisreduktion führen, wenn der Patient Anzeichen von Intoleranz oder Toxizität zeigt. Wenn die hohe Wirkstoffkonzentration durch den Patienten toleriert wird und gleichzeitig bei Dosisreduktion die Gefahr der Symptomverschlechterung besteht, sollte die Dosis unverändert bleiben. Die klinische Entscheidung, insbesondere wenn die Dosis nicht geändert wird, muss in der Krankenakte dokumentiert werden.

Laboranalytik

Eine wesentliche Voraussetzung für TDM ist die Verfügbarkeit einer zuverlässigen Messmethode, mit der die Arzneistoffe und möglichst auch ihre Metaboliten mit ausreichender Präzision, Richtigkeit und Sensitivität erfasst werden können.
Die meisten Psychopharmaka und deren Metaboliten können mittels Hochleistungsflüssigkeitschromatografie (HPLC = High Performance Liquid Chromatography) meist mit Ultraviolett- oder Fluoreszenz-Detektion gemessen werden. Solche Verfahren waren und sind weit verbreitet und relativ kostengünstig und zuverlässig. Die Analyse mittels Tandemmassenspektrometrie, die im Gegensatz zur HPLC nicht durch zusätzliche Medikamente gestört werden kann, hat sie sich wegen der hohen Anschaffungskosten bislang nicht durchgesetzt (Kirchherr und Kühn-Velten 2006; Patteet et al. 2012; Pateet et al. 2015; Sistik et al. 2016). Die mittels HPLC nicht messbaren Ausnahmen sind Lithium (Atomabsorptionsspektroskopie, Emissionsflammenphotometrie oder ionenselektive Elektrode) und einige Antiepileptika wie Valproat (Immunassay).
Die analytische Qualität des Labors muss durch Qualitätskontrollmaßnahmen sichergestellt werden. Dies erfordert die Analyse von internen Kontrollproben mit bekannter Zusammensetzung (in jeder Serie) und von externen Kontrollproben mit unbekannter Zusammensetzung (¼-jährliche Teilnahme an Ringversuchen) gemäß der „Richtlinie der Bundesärztekammer zur Qualitätssicherung laboratoriumsmedizinischer Untersuchungen“ (Rili-BÄK; Bundesärztekammer 2014). Wenn die Kontrollmaßnahmen eingehalten werden, dann kann der Nutzer davon ausgehen, dass die mitgeteilten Messwerte zu 85 % richtig und präzise sind. Wenn Zweifel seitens des Anwenders und ein Verdacht auf Messfehler bestehen, sollte der anfordernde Arzt beim Labor um die Ergebnisse der Kontrolluntersuchungen bitten.

Interpretation der Medikamentenspiegel

TDM beinhaltet sowohl die Messung des Medikamentenspiegels als auch dessen Befundinterpretation. Letzteres kann vom Labor, aber auch von einem geschulten Arzt vorgenommen werden. Voraussetzung sind pharmakokinetische und psychopharmakologische Kenntnisse. Um die Medikamentenspiegel zutreffend interpretieren zu können, sind verschiedene individuelle Informationen zum Patienten nötig. Da TDM in den meisten Fällen nur im Steady-State durchgeführt wird, muss geprüft werden, ob dies bei der Blutentnahme berücksichtigt wurde. Hilfen für die Interpretation findet man in den Konsensusleitlinien für TDM in der Psychiatrie (Hiemke et al. 2012). Bei speziellen Problemen müssen spezielle psychopharmakologische Lehrbücher (z. B. Benkert und Hippius 2015) oder im Einzelfall auch die Fachinformationen des Medikamentes herangezogen werden.

Durchführung von TDM

Für die Anwendung von TDM hat die TDM-Gruppe der Arbeitsgemeinschaft für Neuropsychopharmakologie und Pharmakopsychiatrie (AGNP) im Jahr 2004 Leitlinien für TDM in der Psychiatrie veröffentlicht (Baumann et al. 2004). Die Leitlinien wurden im Jahr 2011 aktualisiert und wesentlich erweitert (Hiemke et al. 2011, 2012). Der praktische Ablauf von TDM ist in Abb. 3 zusammenfassend dargestellt, so wie er in den Leitlinien mitgeteilt wurde.

Indikationen für TDM

TDM beginnt mit der Indikationsstellung. Typische Indikationen zur Anforderung einer Blutspiegelmessung sind in der folgenden Übersicht dargestellt.
Indikationen für therapeutisches Drugmonitoring in der Psychiatrie. (Nach Hiemke et al. 2012)
  • Obligatorisches TDM aus Gründen der Arzneimittelsicherheit (z. B. Lithium)
  • Dosisfindung nach Eindosierung oder Dosisänderung bei Psychopharmaka mit guter Evidenzlage für den nachgewiesenen Nutzen einer TDM-geleiteten Pharmakotherapie
  • Verdacht auf unzuverlässige Einnahme der Medikamente, unzureichende Adhärenz
  • Kein/ungenügendes Therapieansprechen bei empfohlener Dosis (vor Dosissteigerung)
  • Unerwünschte Arzneimittelwirkung bei empfohlener Dosis
  • Kombination von Medikamenten mit Wechselwirkungspotenzial
  • Verlaufskontrolle zur Rückfallprävention unter Erhaltungstherapie
  • Rezidiv unter Erhaltungstherapie bei empfohlener Dosis
  • Genetische Besonderheit im Arzneimittelmetabolismus
  • Schwangere oder stillende Patientin
  • Patient im Kindes- oder Jugendalter (bis 18 Jahre)
  • Alterspatient (>65 Jahre)
  • Patient mit verminderter Intelligenz
  • Patient mit pharmakokinetisch relevanter Komorbidität (z. B. Leberfunktionsstörung oder Niereninsuffizienz)
  • Akute oder chronische Infektion mit erhöhtem C-reaktiven Protein
  • Forensisch-psychiatrischer Patient
  • Umstellung auf ein Generikum

Eindosierung oder Dosisänderung

TDM zur Eindosierung anzuwenden, ist bei Psychopharmaka mit guter Evidenzlage zum Nutzen von TDM angezeigt. Dazu gehören trizyklische Antidepressiva, Amisulprid, Clozapin, Haloperidol, Lithium, Olanzapin, Perazin oder Valproat. Für diese Arzneistoffe ist es auch angezeigt, vor einer Dosisänderung eine Blutspiegelmessung vorzunehmen, um herauszufinden, ob bei einer Dosiserhöhung mit einem verbesserten therapeutischen Effekt zu rechnen ist oder nur mit einer verminderten Verträglichkeit.

Compliance

Die Unterbrechung der psychopharmakologischen Therapie durch den Patienten stellt ein bedeutendes Problem in der Behandlung psychischer Erkrankungen dar. Von den Patienten mit Schizophrenie nimmt jeder 4. die verordneten Medikamente nicht oder nur unregelmäßig ein (Nose et al. 2003). Patienten mit unipolarer Depression sind zu etwa 40 % noncompliant (Lingam und Scott 2002). Selbst nach Einführung der besser verträglichen neueren Antidepressiva reduzierte sich die Rate der noncomplianten Patienten nicht deutlich. Dabei ist die klinische Einschätzung durch den behandelnden Arzt lediglich zu etwa 50 % reliabel (Gilbert et al. 1980). Das therapeutische Drugmonitoring leistet deshalb bei der Überprüfung der Compliance eine wichtige Hilfestellung. In der forensischen Psychiatrie besitzt die Compliancekontrolle einen besonderen Stellenwert.

Medikamentenkombinationen und Interaktionen

Ein besonders wichtiger Aspekt der Psychopharmakotherapie ist die Interaktion diverser Medikamente an den CYP-Enzymen. Die gleichzeitige Verschreibung mehrerer Medikamente ist relativ häufig indiziert. Interaktionen müssen unbedingt berücksichtigt werden, insbesondere wenn die Liste der verabreichten Arzneistoffe Inhibitoren (Tab. 1) oder Induktoren (Tab. 2) enthält. Beispiele sind die Inhibition des CYP2D6 durch Fluoxetin, Paroxetin oder Perazin, die zu einer deutlich verminderten Verstoffwechselung führen können. Dies kann dazu führen, dass Patienten mit normaler genetischer Variante des CYP2D6 unter Einnahme eines CYP2D6-Inhibitors phänotypisch zu Poor-Metabolisierern werden (Alderman et al. 1997). Perazin ist hierbei besonders hervorzuheben, da es nicht nur CYP2D6, sondern auch die Isoenzyme 1A2, 2C19 und 2C9 stark hemmt. Carbamazepin ist hingegen ein Induktor der Isoenzyme 1A2 und 3A und führt daher zu erniedrigten Blutkonzentrationen von Clozapin, Haloperidol, Quetiapin, Risperidon und seinem aktiven Metaboliten, Ziprasidon und einigen anderen Psychopharmaka (Besag und Berry 2006). Ebenso sind für Phenobarbital und Phenytoin Interaktionen im Sinne einer Enzyminduktion beschrieben.
Tab. 1
Inhibitoren von Zytochrom-P450-Enzymen. (Nach Hiemke und Eckermann 2014)
CYP-Isoenzym
Psychopharmaka
Nichtpsychopharmaka
CYP1A2
Fluvoxamin, Perazin
Ciprofloxacin, Enoxacin, Methoxsalen, Mexiletin, Phenylpropanolamin, Thiabendazol, Vemurafenib, Zileuton
CYP2B6
Keine bekannt
Keine bekannt
CYP2C9
Keine bekannt
Amiodaron, Fluconazol, Miconazol
CYP2C19
Fluvoxamin, Fluoxetin, Moclobemid
Esomeprazol, Omeprazol, Voriconazol
CYP2D6
Bupropion, Duloxetin, Fluoxetin, Melperon, Paroxetin
Chinidin, Terbinafin
CYP2E1
Clomethiazol
para-Kresol (p-Hydroxytoluol, Naturstoff, v. a. in Teer)
CYP3A4
Keine bekannt
Amprenavir, Aprepitant, Atazanavir, Boceprevir, Ciprofloxacin, Crizotinib, Clarithromycin, Conivaptan, Diltiazem, Erythromycin, Grapefruitsaft, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Nelfinavir, Posaconazol, Ritonavir, Telaprevir, Telithromycin, Verapamil, Voriconazol
Dargestellt sind solche CYP-Inhibitoren, bei denen es in Kombination mit Arzneistoffen, die bevorzugt über das gehemmte Enzym abgebaut werden (Victim Drugs), zu einem Anstieg der Plasmakonzentration auf mindestens das Doppelte der Ausgangskonzentration kommt, sodass es zu einer Intoxikation kommen kann
Tab. 2
Induktoren von Zytochrom-P450-Enzymen. (Nach Hiemke und Eckermann 2014)
CYP-Isoenzym
Psychopharmaka
Nichtpsychopharmaka
CYP1A2
Keine bekannt
Rauchen (Benzpyrene nicht Nikotin), Montelukast, Phenytoin
CYP2B6
Keine bekannt
Efavirenz, Rifampicin
CYP2C9
Carbamazepin
Rifampicin
CYP2C19
Johanniskraut (Hyperforin)
Rifampicin
CYP2D6
Keine bekannt
Keine bekannt
CYP2E1
Ethanol
Keine bekannt
CYP3A4
Carbamazepin, Johanniskraut (Hyperforin), Modafinil
Avasimib, Bosentan, Efavirenz, Etravirin, Phenytoin, Rifampicin
Dargestellt sind solche CYP-Induktoren, bei denen durch Kombination mit Arzneistoffen, die bevorzugt über das gehemmte Enzym abgebaut werden (Victim Drugs), die Plasmakonzentration auf weniger als die Hälfte absinkt, sodass das Risiko von Wirkverlust besteht
Hervorzuheben ist, dass einige Makrolid-Antibiotika wie Erythromycin oder Clarithromycin starke Inhibitoren von CYP3A sind. Bei gleichzeitiger Verordnung von Quetiapin können diese Antibiotika zu einer Erhöhung des Quetiapinspiegels um etwa 100 % führen (Li et al. 2005).
Die enorme Modulierbarkeit des CYP3A wird deutlich an den um das 400fache (!) unterschiedlichen Blutspiegeln von Midazolam bei gleichzeitiger Einnahme des CYP3A-Inhibitors Itraconazol im Vergleich zur gleichzeitigen Einnahme des CYP3A-Induktors Rifampizin (Hiemke und Eckermann 2014). Auch die Inhaltsstoffe des Hyperikums gelten als Induktoren einer Reihe von CYP-Isoenzymen (Hiemke und Eckermann 2014).
Kaffee und Zigarettenrauch
Häufig konsumierte Substanzen wie Kaffee und Zigarettenrauch modulieren ebenfalls die Enzymaktivitäten. Kaffee inhibiert CYP1A2. Im Vergleich zu entkoffeiniertem Kaffee führt der Genuss von koffeinhaltigem Kaffee zu etwa 50 % höheren Clozapin-Blutspiegeln. Umgekehrt induziert Zigarettenrauch das CYP1A2. Es gibt Fallberichte von Patienten, die als Raucher optimal auf Clozapin eingestellt worden waren, die jedoch plötzlich starke unerwünschte Arzneimittelwirkungen und um das 4fache höhere Clozapin-Blutspiegel aufwiesen, nachdem sie das Rauchen aufgegeben hatten (Derenne und Baldessarini 2005).
Bei bekanntem Interaktionspotenzial mehrerer gleichzeitig verordneter Medikamente sollte also nach Erreichen der Steady-State-Bedingungen ein TDM der kritischen Substanzen durchgeführt werden. Gleiches gilt für Änderungen des Substanzgebrauchs wie Zigarettenrauch.

Spezielle Patientengruppen

Besonders alte oder junge Patienten
Bei geriatrischen Patienten können die metabolische Kapazität der Leber, der hepatische Blutfluss und das Verteilungsvolumen vermindert sein und damit zu deutlich höheren Medikamentenblutspiegeln führen. Dabei gibt es jedoch eine große interindividuelle Varianz, so dass keine generell gültigen altersabhängigen Dosierungen vorgeschrieben werden können (Linder und Keck 1998). Umgekehrt besteht bei Kindern häufig eine deutlich erhöhte Stoffwechselleistung.
Vermindertes Plasmaeiweiß
Patienten mit Leberzirrhose oder anderer Beeinträchtigung der Leberfunktion weisen oft erhöhte Medikamentenblutspiegel auf. Da die meisten Psychopharmaka eine hohe Plasmaeiweißbindung aufweisen, können Krankheitszustände mit deutlich vermindertem Plasmaeiweiß zu einer erhöhten Fraktion des freien Wirkstoffes führen.
Chronische Niereninsuffizienz
Sie hat üblicherweise keinen nennenswerten Einfluss auf die Ausscheidung der Muttersubstanz und ihrer demethylierten Metaboliten, doch können konjugierte und unkonjugierte Hydroxymetabolite kumulieren. Eine Ausnahme stellt Amisulprid dar, das vorwiegend renal eliminiert wird. Wie weiter unten ausführlicher dargestellt, ist die Kontrolle der Nierenfunktion bei Behandlung mit Lithium besonders wichtig.
Schwangerschaft
Während der Schwangerschaft kann eine veränderte Absorption, Verteilung, Plasmaproteinbindung, Metabolisierung und Elimination zu veränderten Blutspiegeln führen (Pennell 2003). Bei Schwangeren und stillenden Müttern können mit Hilfe von TDM unnötig hohe Medikamentenspiegel und damit eine unnötige Belastung der Föten bzw. Neugeborenen vermieden werden.
Das therapeutische Drugmonitoring stellt bei diesen besonderen Patientengruppen eine wichtige Unterstützung bei der optimalen Dosisfindung dar.
Geschlechtsunterschiede
Abgesehen von diesen besonderen Patientengruppen muss man auch Geschlechtsunterschiede berücksichtigen. So weisen weibliche Patienten bei gleicher Dosis etwa um 35 % höhere Clozapin- und Norclozapinspiegel auf, als gleichaltrige männliche Patienten (Lane et al. 1999). Ein ähnlicher Geschlechtsunterschied wurde auch für Antidepressiva wie Sertralin beschrieben (Reis et al. 2003).

Pharmakogenetische Besonderheiten

Das Zytochrom-P450-Enzymsystem spielt die wichtigste Rolle im Phase-I-Metabolismus der Psychopharmaka. Insbesondere die CYP-Isoenzyme 1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 und 3A4/5 sind an der Verstoffwechselung der meisten Psychopharmaka beteiligt. Das genetisch bedingte Aktivitätsniveau des CYP2D6 ist besonders gut untersucht: Bis zu 10 % der europäischen Bevölkerung besitzt eine genetische Variante, die mit einer deutlich verminderten Aktivität des Enzyms einhergeht (man spricht hier vom Poor-Metaboliser, PM). Im Gegensatz dazu besitzt mindestens 1 % der Bevölkerung eine genetische Variante, die mit extrem erhöhter Stoffwechselaktivität des Enzyms assoziiert ist (sog. Ultrarapid-Metaboliser; Ng et al. 2004; Kirchheiner et al. 2005). Insgesamt muss man davon ausgehen, dass bei etwa 1/10 der Patienten die Verstoffwechselung über das CYP2D6 abnorm verändert ist. Ein weiteres relevantes Enzym, von dem es genetische Varianten gibt, die für den Abbau von Psychopharmaka relevant sind, ist das Isoenzym CYP2C19. Man geht davon aus, dass 2–5 % der Europäer und Afroamerikaner Poor-Metaboliser von CYP2C19 sind, bei Asiaten sind es zwischen 12 % und 23 %. CYP2C19*17 ist eine Mutation mit verstärkter katalytischer Aktivität, die bei knapp 17 % der Mitteleuropäer vorkommt.
Eine Reihe von Psychopharmaka (Tab. 3, 4, 5,und 6) wird bevorzugt durch CYP2D6 abgebaut. Bei Poor-Metabolisern oder Kombination mit CYP2D6-Inhibitoren (Tab. 1) kann es zu deutlich erhöhten Blutkonzentrationen von Victim Drugs kommen. In der Folge können vermehrt unerwünschte Arzneimittelwirkungen auftreten (Chou et al. 2000).
Tab. 3
Dosisbezogene und therapeutische Referenzbereiche (DR und TR) der Plasmakonzentrationen von Antidepressiva und wesentliche Kenndaten für das therapeutische Drugmonitoring. (Nach Gründer et al. 2014; Haen 2008; Hiemke et al. 2012; Hiemke 2016)
Antidepressivum
Metabolit
CYP
HWZ
Referenzbereiche
Warnschwelle
Anmerkung
   
(h)
DR (ng/ml/mg)
TR (ng/ml)
(ng/ml)
 
Agomelatin
 
1A2
1–2
0,005–0,02
<5
600
Kurze HWZ
Amitriptylin
Nortriptylin
2C19
10–28
0,93–1,75
80–200a
300
 
Amitriptylinoxid
Amitriptylin, Nortriptylin
2C19, 2D6,
2
1,03–1,68
80–200a
300
Prodrug
Bupropion
Hydroxybupropion
2B6
9–25
0,22–0,55b
850–1500b
2.000
Bupropion bei RT instabil
Citalopram
 
2C19
38–48
1,02–1,51
50–110
220
 
Clomipramin
Norclomipramin
2C19, 2D6, 3A4
20–26
0,37–0,60
230–450a
450
 
Desipramin
 
2D6
15–18
0,15–0,21
100–300
300
 
Doxepin
Nordoxepin
2D6, 2C19
15–20
0,18–0,27
50–150a
300
 
Duloxetin
 
1A2
9–19
0,20–0,57
30–120
240
 
Escitalopram
 
2C19
27–32
0,58–1,54
15–80
160
 
Fluoxetin
Norfluoxetin
2B6, 2C9, 2C19
96–384
0,60–0,83
120–500a
1.000
Metabolit mit 14 Tagen HWZ
Fluvoxamin
 
2D6
21–43
0,35–0,86
60–230
500
 
Imipramin
Desipramin
2D6
15–18
0,28–0,37
100–300a
300
 
Maprotilin
 
2D6
20–58
0,32–1,10
75–130
220
 
Mianserin
 
2D6
14–33
0,11–0,25
15–70
140
 
Milnacipran
 
6–10
1,00–1,55
50–110
220
Kein Phase–I-Metabolismus
Mirtazapin
 
3A4, 1A2, 2D6
20–40
0,37–0,85
30–80
160
 
Moclobemid
 
2C19
2–7
 
300–1000
2.000
 
Nortriptylin
 
2D6
 
0,31–1,16
   
Paroxetin
 
2D6, 3A4
12–44
0,80–1,20
30–60
120
 
Sertralin
 
2B6
26
0,30–0,70
10–150
300
 
Tianeptin
 
2,5–3
1,43–3,53
20–100
300
Kurze HWZ
Tranylcypromin
 
1–3
0,9–1,9
<50
100
Kurze HWZ
Trazodon
 
3A4
4–11
1,76–5,44
700–1.000
1.200
 
Trimipramin
 
2C19
23
0,23
150–300
600
 
Venlafaxin
O-Desmethylvenlafaxin
2D6, 2C19
14–18
0,45–0,93
100–400
800
 
Vortioxetin
 
2D6
37–77
0,64–1,44
10–60
120
 
Abkürzungen: CYP Zytochrom 450; MAO Monoaminoxidase; DR dosisbezogener Referenzbereich; TB therapeutischer Referenzbereich; RT Raumtemperatur
aAngegebener TB entspricht der Summe aus Metabolit und Muttersubstanz (aktive Fraktion); bDR- und TB-Referenzbereiche gelten für den aktiven Metaboliten Hydroxybupropion
Die angegebenen dosisbezogenen und therapeutischen Referenzbereiche (DR und TR) sind Talspiegel im Steady-State. Aus DR lässt sich durch Multiplikation mit der Tagesdosis der zu erwartende Plasmakonzentrationsbereich berechnen
Die Warnschwelle ist ein Wert für das Labor. Wenn der Messwert über dem Schwellenwert liegt, muss das Labor den behandelnden Arzt unmittelbar informieren, da das Risiko einer Intoxikation besteht
Tab. 4
Dosisbezogene und therapeutische Referenzbereiche (DR und TR) der Plasmakonzentrationen von Stimmungsstabilisierern und Kenndaten für das therapeutische Drugmonitoring. (Nach Gründer et al. 2014; Haen 2008; Hiemke et al. 2012; Hiemke 2016)
Stimmungsstabilisierer
CYP
HWZ
Referenzbereiche
Warnschwelle
  
(h)
DR (μg/ml/mg)
TR (μg/ml)
(μg/ml)
Carbamazepin
3A4
10–20
9,40–11,93
4–12
20
Lamotrigin
2A6
7–23
14,1–31,3
3–14
30
Lithium
14–30
0,016–0,066a
0,5–1,2a
1,2a
Valproat
13–19
71,2–154,3
50–100
120
Abkürzungen: CYP Zytochrom 450; DR dosisbezogener Referenzbereich; TR therapeutischer Referenzbereich
aFür Lithium Angaben in mmol/l; bei Einnahme einer Retardtablette (12,2 mmol Lithiumcarbonat entsprechen 450 mg) ist im Steady-State eine Lithium-Plasmakonzentration von 0,2–0,8 mmol/l zu erwarten. Für die Berechnung des dosisbezogenen Referenzbereiches von Lithium Multiplikation von DR mit der Dosis in mmol
Die angegebenen Referenzbereiche (DR und TR) sind Talspiegel im Steady-State. Aus DR lässt sich durch Multiplikation mit der Tagesdosis der zu erwartende Plasmakonzentrationsbereich berechnen. Bei Komedikation mit Inhibitoren oder Induktoren von Zytochrom P450-Enzymen oder bei Complianceproblemen ist mit Abweichungen zu rechnen
Tab. 5
Dosisbezogene und therapeutische Referenzbereiche (DR und TR) der Plasmakonzentrationen von Antipsychotika und andere Angaben für das therapeutische Drugmonitoring. (Nach Gründer et al. 2014; Haen 2008; Hiemke et al. 2012; Hiemke 2016)
Antipsychotikum
Metabolit
CYP
HWZ
Referenzbereiche
Warnschwelle
   
(h)
DR (ng/ml/mg)
TR (ng/ml)
(ng/ml)
Amisulprid
 
12–20
0,50–0,67
100–320
640
Aripiprazol
Dehydroariprazol
2D6, 3A4
60–80
8,63–12,85
150–500
1000
Asenapin
 
1A2
13–39
0,18–0,28
2–5
10
Benperidol
 
?
4–6
0,63–2,6
1–10
20
Bromperidol
 
3A4
20–36
0,09–0,16
12–15
30
Chlorpromazin
 
1A2, 2D6
13–30
0,05–0,09
30–300
800
Chloprothixen
 
2D6
8–12
0,10–0,15
20–300
400
Clozapin
Norclozapin
1A2, 2C19
8–16
0,48–1,35
350–600
1000
Flupentixol
 
2D6
20–40
0,85–0,95
0.5–5
15
Fluphenazin
 
1A2, 2D6
13–58
0,03–0,06
1–10
15
Haloperidol
 
2D6, 3A4
13–23
0,61–0,99
1–10
15
Levomepromazin
 
3A4
15–30
0,07–0,38
30–160
320
Loxapin
 
1A2, 2D6, 3A4
5–9
1,61–4,90
15–45
100
Lurasidon
 
3A4
12–37
0,12–0,34
40–120
240
Melperon
 
?
4–6
0,14–0,28
30–100
200
Olanzapin
 
1A2
23–43
0,87–2,38
20–60
100
Paliperidon
 
3A4
17–23
1,99–6,31
20–60
120
Perazin
 
3A4, 2C9
8–16
0,16–0,88
100–230
460
Perphenazin
 
2D6
8–12
0,11–0,28
0,4–2,4
5
Pimozid
 
3A4
23–43
0,45–11,90
15–10
20
Pipamperon
 
?
17–22
0,82–1,59
100–400
500
Prothipendyl
 
?
2–3
0,57–1,14
5–10
20
Quetiapin
Norquetiapin
3A4
6–11
0,24–0,83
100–500
1000
Risperidon
9-Hydroxyrisperidon
2D6, 3A4
2–4
3,50–14,00a
20–60a
120
Sertindol
 
2D6
55–90
1,16–5,22
50–100
200
Sulpirid
 
8–14
 
200–1000
1000
Thioridazin
 
2D6
7–13
0,42–1,03
100–200
400
Ziprasidon
 
3A4
4–8
1,05–1,36
50–200
400
Zotepin
 
1A2, 3A4
12–30
0,07–1,49
10–150
300
Zuclopenthixol
 
2D6
15–25
0,13–0,35
4–50
100
Abkürzungen: CYP Zytochrom 450; DR dosisbezogener Referenzbereich; TR therapeutischer Referenzbereich, RT Raumtemperatur
aDer dosisbezogene und der therapeutische Referenzbereich (DR und TR) von Risperidon gelten für die aktive Fraktion aus Risperidon plus 9-Hydroxyrisperidon für Talspiegel im Steady-State. Aus DR lässt sich durch Multiplikation mit der Tagesdosis der zu erwartende Plasmakonzentrationsbereich berechnen. Bei Komedikation mit Inhibitoren oder Induktoren von Zytochrom-P450-Enzymen, bei Complianceproblemen oder bei genetischen Varianten ist mit Abweichungen zu rechnen
Tab. 6
Dosisbezogene und therapeutische Referenzbereiche (DR und TR) der Plasmakonzentrationen von verschiedenen Psychopharmaka und weitere Kenndaten für das therapeutische Drugmonitoring. (Nach Gründer et al. 2014; Haen et al. 2008; Hiemke et al. 2012)
Arzneistoff
Metabolit
CYP
HWZ
Referenzbereiche
Warnschwelle
Anmerkung
   
(h)
DR (ng/ml/mg)
TR (ng/ml)
(ng/ml)
 
Alprazolam
 
3A4
12–15
6,73–16,53
5–50
100
 
Diazepam
Nordazepam
2C19
24–48
14,5–62,5
200–2500a
3000
 
Lorazepam
 
8–14
5,10–15,4
2–10
100
 
Donepezil
 
2D6
70–80
3,20–6,20
50–75
100
 
Buprenorphin
Norbuprenorphin
3A4
2–5
0,07–0,22
0,7–1,6
10
Spiegel bei Opioidabhängigkeit im Einzelfall höher durch Toleranzentwicklung
Levomethadon
 
3A4
14–55
1,34–6,53
250–400
400
Methadon
 
2B6
24–48
4,46–8,80
400–600
600
Abkürzungen: CYP Zytochrom 450; DR dosisbezogener Referenzbereich; TR therapeutischer Referenzbereich, RT Raumtemperatur
aDer therapeutische Referenzbereich (TR) von Diazepam gilt für die aktive Fraktion aus Diazepam plus Nordazepam
Die angegebenen Referenzbereiche gelten für Talspiegel im Steady -State. Aus DR lässt sich durch Multiplikation mit der Tagesdosis der zu erwartende Plasmakonzentrationsbereich berechnen. Bei Komedikation mit Inhibitoren oder Induktoren von Zytochrom-P450-Enzymen, bei Complianceproblemen oder bei genetischen Varianten ist mit Abweichungen zu rechnen
Auch für die Isoenzyme CYP1A2, 2C9, und 3A sind genetische Polymorphismen beschrieben, doch ist bislang die Datenlage nicht genügend valide, um Aussagen über deren klinische Relevanz treffen zu können.
Neben den CYP-Isoenzymen wurde in den vergangenen Jahren auch vermehrt die Bedeutung diverser Transportmoleküle wie p-Glykoprotein (p-gP) und deren genetische Variabilitäten beschrieben. Das p-gP wird sowohl in der Darmmukosa als auch an der Blut-Hirn-Schranke exprimiert, um exogene Stoffe aus dem jeweiligen Körperkompartiment auszuschleusen. Verschiedene Psychopharmaka wie Nortriptylin, Risperidon und einige Antiepileptika sind Substrate des p-GP, doch liegen bislang noch keine verlässlichen Daten über den Einfluss genetischer Varianten auf die klinische Wirkung dieser Medikamente vor.
Obwohl inzwischen einige Speziallabors zumindest die Genotypisierung der wichtigsten pharmakokinetisch relevanten Genpolymorphismen anbieten, stellt das TDM der Psychopharmaka und deren Metaboliten nach wie vor eine kostengünstige Methode dar, um eine eventuelle abnorme Verstoffwechselung zu überprüfen.

Anforderung

Zu jeder Blutspiegelanforderung gehört neben der Blutprobe ein ausgefüllter Anforderungsschein (Abb. 4).
Der Anforderungsschein sollte neben demografischen Patientendaten Auskunft über die aktuelle Medikation und Begleitmedikation einschließlich deren Dosierung geben. Der Anforderungsgrund sollte genannt werden und die klinische Situation möglichst standardisiert beurteilt und mitgeteilt werden. Seitens des Labors sind genaue Anweisungen zur Blutentnahme wichtig.

Blutabnahme

In aller Regel wird für die TDM-geleitete Dosisfindung eine Blutspiegelmessung unter Steady-State durchgeführt. Steady-State ist erreicht, wenn die Medikamentenaufnahme gleich der Medikamentenausscheidung ist. Nach wiederholter Medikamenteneinnahme ist der Steady-State nach 4 Eliminationshalbwertszeiten zu 94 % und nach 5 Eliminationshalbwertszeiten (HWZ) zu 97 % erreicht. Für die meisten Psychopharmaka ist bei regelmäßig eingenommener Erhaltungsdosis der Steady-State innerhalb von 1 Woche erreicht (Tab. 3, 4, 5 und 6).
Bei Anzeichen einer möglichen Intoxikation ist TDM auch bereits vor Erreichen des Steady-State-Zustandes dringend indiziert.
Praktisch bewährt hat sich die Blutentnahme morgens vor der ersten Medikamenteneinnahme. Dann erfolgt nämlich die Blutabnahme nach dem längsten Dosierungsintervall. Verzögert sich aus organisatorischen Gründen die Blutabnahme, so sollte der Patient die morgendliche Einnahme der Medikamente auf die Zeit nach der Blutabnahme verschieben. Bei Verabreichung von Depotpräparaten sollte direkt vor einer erneuten Injektion Blut abgenommen werden. Bei einmaliger Einnahme der Medikation am Abend (z. B. Quetiapin Retard) sollte dies auf dem Anforderungsschein vermerkt werden, damit vom Labor gegebenenfalls der Talspiegel aus dem Messwert errechnet wird.
Für die Laboruntersuchung reichen üblicherweise 5 ml Vollblut entweder ohne Zusätze zur Gewinnung von Serum oder mit EDTA oder Heparin zur Herstellung von Plasma. Serum oder Plasma können in der Regel ohne Kühlung verschickt werden (Ausnahmen sind Bupropion und Methylphenidat, die eingefroren werden müssen). Vollblut kann auch verschickt werden, darf aber auf keinen Fall eingefroren werden, weil dann kein Serum oder Plasma mehr hergestellt werden kann.

Befundmitteilung

Der Befund und die Interpretation sollten dem behandelnden Arzt möglichst innerhalb 24 h nach Anforderung vorliegen, spätestens innerhalb von 3 Tagen. Die wichtigste Mitteilung ist die Angabe des Serum- oder Plasmaspiegels des gemessenen Arzneistoffes. Es sollte bewertet werden, ob der Blutspiegel plausibel ist für die verabreichte Dosis (dosisbezogener Referenzbereich) und es sollte kommentiert werden, welche Schlussfolgerung sich aus dem Blutspiegel für die Therapie oder die spezifische Fragestellung ergeben. Wenn pharmakologisch wirksame Metaboliten vorkommen, dann sollten auch diese vom Labor bestimmt und mitgeteilt werden. Im Einzelfall ist auch eine Dosisempfehlung sinnvoll, wenn eine Dosiskorrektur vorgenommen werden sollte.

TDM bei verschiedenen Psychopharmaka

Antidepressiva

Für die meisten trizyklischen Antidepressiva wurde ein therapeutischer Referenzbereich nachgewiesen (Tab. 3). Unter Behandlung mit Nortriptylin stellt sich beispielsweise bei 66 % der Patienten ein Behandlungserfolg ein, wenn die Blutspiegel in diesem therapeutischen Fenster liegen, jedoch nur bei 26 %, wenn sie außerhalb dieses Bereiches liegen. Ähnliche Zusammenhänge zeigten sich für Desipramin (51 % vs. 15 %), Imipramin (67 % vs. 39 %) und Amitriptylin (50 % vs. 30 %; Perry et al. 1994). TDM steigert bei trizyklischen Antidepressiva die Therapieeffizienz, die Sicherheit und reduziert gleichzeitig die Behandlungskosten (Preskorn und Fast 1991; Linder und Keck 1998).
Eine wichtige Indikation für das TDM der trizyklischen Antidepressiva ist das Vermeiden toxischer Bereiche. Die Toxizität der Trizyklika beruht hauptsächlich auf ihrer anticholinergen und kardiovaskulären Wirkung. Generell kann man davon ausgehen, dass Blutspiegel über 500 ng/ml mit einem hohen Risiko für anticholinerge Nebenwirkungen assoziiert sind. Bei Blutspiegeln über 1000 ng/ml besteht die Gefahr für letale kardiotoxische Wirkungen.
Im Gegensatz zu den trizyklischen Antidepressiva wurde das TDM der neueren Antidepressiva lange als obsolet angesehen. Diese Auffassung hat sich deutlich gewandelt. Neuere Studien sprechen für eine Effizienz von TDM auch bei diesen Substanzen (Ostad Haji et al. 2013). Bei älteren Patienten konnte eine Reduktion der Behandlungskosten durch TDM der SSRI nachgewiesen werden (Lundmark et al. 2000). Dieser Effekt beruhte auf der Vermeidung unnötig hoher Dosierungen und der Überwachung der Compliance. Besonders bei einem Ausbleiben der erwarteten therapeutischen Wirkung sollte TDM der neueren Antidepressiva durchgeführt werden, um zu niedrige Blutspiegel durch Noncompliance, einen Ultrarapid-Metaboliser-Status oder Arzneimittelinteraktionen auszuschließen (Mitchell 2004). Auch sollte berücksichtigt werden, dass Venlafaxin in Überdosis ähnliche toxische Wirkungen wie manche Trizyklika entfalten kann (Buckley und McManus 2002). Aufgrund der sehr kurzen Halbwertszeit von ca. 1 h und der Einnahme am Abend ist das TDM von Agomelatin bisher nicht etabliert, da bei der üblichen morgendlichen Blutentnahme kein brauchbarer Wirkstoffspiegel mehr nachweisbar ist. Sollte die dringende Indikation für TDM von Agomelatin bestehen, so müsste eine nächtliche Blutentnahme wenige Stunden nach der Einnahme durchgeführt werden.

Stimmungsstabilisierer

In der Behandlung rezidivierender affektiver Störungen hat die Therapie mit Lithiumionen einen festen Stellenwert erlangt. Zur Verfügung stehen uns verschiedene Lithiumsalze (-azetat, -aspartat, -karbonat, -sulfat), die sich in ihrer klinischen Wirkung nicht wesentlich unterscheiden. Es können sich allerdings Unterschiede hinsichtlich der Gleichmäßigkeit der Plasmaspiegel oder der individuellen Verträglichkeit ergeben.
Im Gegensatz zu den anderen Psychopharmaka haben Lithiumsalze eine geringe therapeutische Breite, die regelmäßige Kontrolluntersuchungen unbedingt erforderlich machen. Zu Beginn der Behandlung mit Lithium und bis zum Erreichen eines stabilen Gleichgewichts, was einige Tage in Anspruch nimmt, sind häufigere Kontrollen erforderlich. Im weiteren Behandlungsverlauf soll erst wöchentlich, später in Abständen von 2–6 Monaten, die Konzentration der Lithiumionen überprüft werden.
Für Lithium ist unbedingt zu beachten, dass zwischen der letzten Medikamenteneinnahme und der Blutentnahme 12 h Abstand einzuhalten ist, da die Werte sonst nicht den tatsächlichen Konzentrationen entsprechen und zu hoch erscheinen.
Unabhängig von regelmäßigen Kontrollen sind für Lithium zusätzliche Überprüfungen immer dann indiziert, wenn Intoxikationszeichen beobachtet oder vermutet werden.
Der therapeutische Bereich für die Rezidivprophylaxe liegt zwischen 0,5 und 1,2 mmol/l, wobei für monopolare Depressionen ein Spiegel im Bereich von 0,5–0,8 mmol/l optimal ist, während für bipolare Störungen eine höhere Konzentration erforderlich sein kann (Tab. 4; Severus et al. 2005). Ab einer Konzentration von 1 mmol/l häufen sich allerdings die Nebenwirkungen und es kann zu Intoxikationen kommen. Konzentrationen zwischen 1,2 und 1,5 mmol/l gelten schon als Warnung und mögliche Zeichen einer Lithiumintoxikation sollten beachtet werden.
Obwohl Intoxikationen i. Allg. erst bei Konzentrationen von über 1,5 mmol/l auftreten, sollten Symptome wie Zittern, Müdigkeit, Schwindel, verwaschene Sprache, Durchfall und Erbrechen auch schon bei geringeren Serumkonzentrationen als Zeichen einer möglichen Intoxikation in Erwägung gezogen werden (Timmer und Sands 1999).
Lithium und ältere Patienten
Lithium wird überwiegend über die Nieren ausgeschieden und unterliegt daher nicht der interindividuellen Variabilität der metabolisierenden Leberenzyme. Allerdings führen intraindividuelle Variationen der Nierenfunktion, Dehydratation, Diarrhö oder eine gleichzeitige Gabe von Substanzen, die mit Lithium um die renale Ausscheidung konkurrieren, zu erheblichen und oft dramatischen Veränderungen der Plasmaspiegel. Die geringe therapeutische Breite macht v. a. bei älteren Patienten eine regelmäßige Kontrolle und eine Dosierung in den unteren Bereichen erforderlich, denn eine im Alter häufig eingeschränkte Nierenfunktion kann auch bei therapeutisch üblichen Dosierungen zu Serumkonzentrationen führen, die im toxischen Bereich liegen.
Lithium kann sich negativ auf die Funktion einiger Organe auswirken. Im Vordergrund steht v. a. die hemmende Wirkung auf die Produktion von Schilddrüsenhormonen, aber auch Nieren, Herz und blutbildende Organe (meist eine benigne Leukozytose) werden betroffen. Nicht zuletzt aufgrund dieser Effekte und der geringen therapeutischen Breite ist die Kontrolle dieser Laborparameter in regelmäßigen Abständen während der Therapie unbedingt erforderlich.
Sowohl in der Akutbehandlung als auch der Rezidivprophylaxe bipolarer Erkrankungen haben sich Antiepileptika, allen voran Carbamazepin, Valproat und Lamotrigin, als Stimmungsstabilisierer bewährt (Tab. 4). Das Auftreten unerwünschter Arzneimittelwirkungen ist bei Carbamazepin dosisabhängig, weshalb eine eindeutige Indikation für TDM besteht.

Antipsychotika

Trotz des Risikos für schwerwiegende unerwünschte Arzneimittelwirkungen ist Clozapin nicht aus der pharmakologischen Therapie der Schizophrenie wegzudenken. Dabei zeigt Clozapin – ähnlich wie die trizyklischen Antidepressiva – eine deutliche Dosis- und Blutspiegelabhängigkeit der Wirkung wie auch der Nebenwirkungen (Miller 1996). Mit Hilfe von TDM sollte die Blutkonzentration von Clozapin in einem Bereich von 350–600 ng/ml eingestellt werden, um einen optimalen Therapieerfolg bei geringer Nebenwirkungsrate zu erreichen (Hiemke et al. 2012).
Für neue atypische Antipsychotika gibt es eine stetig steigende Evidenz zum Nutzen von TDM (Tab. 5; Perry et al. 2001) und auch eine steigende Akzeptanz (Law et al. 2015; Patteet et al. 2012). Daher beruht die Indikation für TDM der meisten Antipsychotika auf den oben genannten Gründen wie Compliancekontrolle, Interaktionspotenzial und genetisch bedingte abnorme Verstoffwechselung.
Bei Risperidon ist zu beachten, dass die Blutspiegel des aktiven Metaboliten 9-Hydroxy-Risperidon – jetzt als Paliperidon im Handel – in der Regel deutlich höher liegen, als die der Muttersubstanz und daher stets die Summe dieser beiden Komponenten bestimmt werden sollte.
Bezüglich Quetiapin zeigt die Praxis, dass die Spiegel der Muttersubstanz deutlich schwanken. Vorläufige Studien wiesen nach, dass einige Metabolite eine sehr viel verlässlichere Aussage erlauben würden. Bei Quetiapin Prolong sind deutlich höhere Serumkonzentrationen zu erwarten als bei der unretardierten Darreichungsform (ca. 300–600 ng/ml).
Bei Haloperidol ist zu beachten, dass es konzentrationsabhängig von unterschiedlichen CYP-Isoenzymen verstoffwechselt wird: Während bei niedrigen Konzentrationen vorwiegend CYP2D6 für die Metabolisierung des Haloperidol zuständig ist, wird es in höheren Konzentrationen vorwiegend über CYP3A verstoffwechselt (Roh et al. 2001).

Andere Psychopharmaka

Unter den Antidementiva wurde bislang für Donepezil ein Zusammenhang zwischen Blutspiegel und Wirksamkeit nachgewiesen (Rogers und Friedhoff 1996) und auch ein Nutzen von TDM (Hefner et al. 2015). Von den bei Substanzabusus gebräuchlichen Medikamenten eignet sich besonders Methadon für das TDM, da es vorwiegend über CYP3A verstoffwechselt wird und daher der starken Modulation dieses Isoenzyms unterliegt. Die Messung von Alprazolam, Diazepam und Lorazepam kann im Einzelfall bei der Behandlung von Angst- und Panikstörungen sinnvoll sein.
Tab. 6 gibt eine Übersicht über die dosisbezogenen und therapeutischen Referenzbereiche verschiedener Psychopharmaka, für welche das TDM von Nutzen sein kann.
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