Viszeral- und Allgemeinchirurgie
Autoren
Frank Weber und Henning Dralle

Seltene sporadische hormonaktive pNEN: Gastrinom, Glukagonom, VIPOM

Die sporadischen funktionellen pNEN, Gastrinome, VIPome und Glukagonome, sind mit einer Inzidenz von <30 pro 10.000.000 Einwohner seltene Tumorentitäten des endokrinen Systems. Die Diagnose beruht auf dem Nachweis der Hormonhypersekretion und der Ausbildung charakteristischer klinischer Symptome. Da Gastrinome als typische Tumorentität im Rahmen des MEN1-Syndroms vorkommen, ist stets eine sichere Abgrenzung zur hereditären Form erforderlich.
Gastrinome, VIPome und Glukagonome sind in der Mehrzahl maligne. Die chirurgische Resektion ist daher die einzige potenziell kurative Therapieoption sowohl aus onkologischer Sicht als auch zur sicheren endokrinen Symptomkontrolle.
Endokrine Pankreaschirurgie der hormonaktiven pNEN verfolgt das Ziel, wenn immer möglich onkologische Radikalität unter Parenchymerhalt und ausreichender Insulinsynthese zu ermöglichen. Konventionell-offene kommen daher ebenso wie bei bestimmten Indikationen auch laparoskopische Verfahren zum Einsatz, und neben den klassischen Resektionsverfahren der Duodenopankreatektomie oder Pankreaslinksresektion haben auch atypische Resektionstechniken einen definierten Stellenwert, wenn dies aus onkologischer und technischer Sicht möglich ist. Die mittlere Überlebenszeit beträgt bei Gastrinomen, Glukagonomen und VIPomen in Abhängigkeit vom Ausmaß der Metastasierung 7–10 Jahre.

Epidemiologie und Klassifikation

Etwa 30 % aller neuroendokrinen Tumoren des gastroenteropankreatischen Systems sind hormonaktiv, darunter gehören Insulinome zu den häufigsten hormonaktiven neuroendokrinen Neoplasien des Pankreas (pNEN, pankreatische Neuroendokrine Neoplasie) (40/10 Mio. Einwohner). Die Häufigkeit von Gastrinomen, VIPomen und Glukagonomen wird mit 5–20 bzw. 0,5–2,0 bzw. 0,2–0,5/10 Mio. Einwohner angegeben (Eldor et al. 2011; Falconi et al. 2016; Fottner et al. 2017; Rinke et al. 2018; Schizas et al. 2019) (Tab. 1).
Tab. 1
Epidemiologie und klinische Präsentation der seltenen sporadischen hormoninaktiven pNEN: Gastrinom, Glukagonom, VIPom (Literaturdaten aus (Falconi et al. 2016; Fottner et al. 2017; Lloyd et al. 2017; Rinke et al. 2018; Schizas et al. 2019; Zogakis et al. 2003))
 
Inzidenz
Biologisch
aktives Hormon/Peptid
Symptome
Lokalisation
Metastasen
Biochemischer Nachweis
Gastrinom
5–20/1 Mio Einw.
Gastrin
Zollinger-Ellison-Syndrom; Ulkuskrankheit; GERD; Durchfälle
30–35 %
Duodenum
50–60 %
Pankreas
7–20 %
Lymphknoten
50 %
Serum-Gastrin (Hungerversuch); Sekretin-Test
Glukagonom
0,2–0,5/10 Mio Einw.
Glukagon
Erythema necrolyticum migrans; Gewichtsverlust; Malnutrition; Diabetes mellitus; Übelkeit; Durchfälle
Pankreas
70 %
Serum Glukagon
VIPom
0,5–2/10 Mio. Einw.
Verner-Morrison-Syndrom: wässrige Durchfälle, Hypokaliämie, Achlorhydrie, Azidose (WDHA-Syndrom)
>90 % Pankreas
<10 % Nebenniere, Paraganglien
40 %
Plasma-VIP
Für die klinische Diagnose ist entscheidend, dass neben dem biochemischen Nachweis der Hormonhypersekretion auch eine der Pathobiochemie entsprechende klinische Symptomatik vorliegt. Der alleinige immunhistochemische Nachweis der zellulären Positivität ist für die klinische Diagnose eines hormonaktiven pNEN nicht ausreichend (Fottner et al. 2017).
In den aktuellen Auswertungen des Deutschen NET-Registers betrug der Anteil der Gastrinome 2 %, der Glukagonome 0,4 % und der VIPome 0,1 % an allen dokumentierten NEN (Begum et al. 2014, 2020). Die US-amerikanischen Daten des SEER-Registers ergaben bzgl. der malignen hormonaktiven pNEN einen Anteil der Gastrinome, Glukagonome und VIPome von 30 %, 13 % und 6 % (Keutgen et al. 2016). Glukagonome sind Tumoren der Alpha-Zellen. Sie sind daher im Gegensatz zu Gastrinomen und VIPomen ausschließlich intrapankreatisch lokalisiert. Etwa 10 % aller VIPome liegen extrapankreatisch, hauptsächlich in den Nebennieren und paraspinalen Ganglien, aber sie finden sich auch in Mediastinum oder der Lunge (Fottner et al. 2017; Schizas et al. 2019). Gastrinome nehmen insofern eine besondere Stellung ein, als bei sporadischem Vorkommen eine intrapankreatische Lokalisation durchaus nicht selten ist (40–60 %), bei Vorkommen im Rahmen eines MEN 1-assoziierten Zollinger-Ellison-Syndroms Gastrinome jedoch fast immer im Duodenum gefunden werden (Abb. 1) (Norton et al. 2018). In sehr seltenen Fällen können Gastrinome auch extraduodenopankreatisch liegen, z. B. in lokoregionären Lymphknoten oder hepatobiliär (Kap. „Sporadische duodenale neuroendokrine Neoplasien“).
Der Altersgipfel bei Gastrinomen und Glukagonomen liegt in der 5. bis 6. Dekade, bei VIPomen in der 3. und 5. Dekade, etwas früher und häufiger Frauen betreffend (Eldor et al. 2011; Schizas et al. 2019). Gastrinome sind in bis zu 30 % mit einem MEN 1-Syndrom assoziiert, Glukagonome und VIPome dagegen nur selten (John und Schwartz 2016; Schizas et al. 2019) (Norton et al. 2018; Kap. „Hereditäre duodenopankreatische neuroendokrine Neoplasien“).
Die Klassifikation der pNEN folgt der 4. Auflage der WHO-Klassifikation für Tumoren der endokrinen Organe von 2017 (Lloyd et al. 2017). Unterschieden werden bei gut differenzierten pNEN in Abhängigkeit von der Höhe des Ki67-Proliferationsmarkers oder des Mitoseindex (MI) G1- (Ki67 <3 % oder MI <2) und G2-Tumoren (Ki67 3–20 % oder MI 2–20). Schlecht differenzierte hormonaktive pNEN werden praktisch nicht beobachtet (Lloyd et al. 2017). Die TNM-Klassifikation beruht auf der Definition von Tumorgrößen <2 cm (pT2), 2–4 cm (pT3) und >4 cm (pT3). Typischerweise handelt es sich bei sporadischen Gastrinomen, Glukagonomen und VIPomen um solitäre, gut abgegrenzte Tumoren von >2 cm Größe, wobei Glukagonome und VIPome häufig deutlich größer sind (7–12 cm), Gastrinome hingegen auch deutlich kleiner (<1 cm) (Lloyd et al. 2017). Häufig liegt bei den genannten Tumoren bei Diagnosestellung bereits eine Metastasierung, d. h. ein Stadium III oder IV vor. (Schizas et al. 2019).

Klinische Symptomatologie

Gastrinome (ICD-O 8153/3)

Die Hypersekretion von Gastrin führt zur Stimulation und Hypersekretion von Magensäure (Tab. 1). Die klinische Symptomatik aus gastroösophagealer Refluxkrankheit (GERD) und therapierefraktären Magenulzerationen wird nach den Erstbeschreibern als Zollinger-Ellison-Syndrom benannt (Norton et al. 2018). Magenschmerzen (70–98 %), Sodbrennen (52–56 %), Durchfälle (60–75 %) und Gewichtsverlust (7–53 %) sind daher die häufigsten klinischen Symptome (Roy et al. 2000).
Sporadische duodenale und pankreatische Gastrinome unterscheiden sich in ihrer klinischen Präsentation (Bartsch et al. 2012; Ito et al. 2013a; Norton et al. 2018). Während duodenale Gastrinome trotz ihrer meist kleinen Primärtumorgröße in der Regel mit lokoregionären Lymphknotenmetastasen assoziiert sind, weisen pankreatische Gastrinome häufiger Lebermetastasen auf (30–50 %) (Norton et al. 2018). Wegen der prognosebestimmenden Bedeutung der Lebermetastasierung wird dem pankreatischen Gastrinom daher ein höheres malignes Potenzial zugesprochen (Ito et al. 2013a; Norton et al. 2018).

Glukagonom (ICD-O 8152/3)

Auch Glukagonome sind bei Erstdiagnose häufig bereits metastasiert (Fottner et al. 2017). Die Glukagonhypersekretion hat eine gestörte Glukosetoleranz zur Folge mit schwer einstellbarem Diabetes mellitus, außerdem einen ausgeprägten Katabolismus mit Gewichtsverlust und Malnutrition (Tab. 1) (John und Schwartz 2016). Pathognomonisch für das Glukagonomsyndrom ist in 70–90 % die Dermatopathie des Erythema necrolyticum migrans (Eldor et al. 2011; Fottner et al. 2017; Rinke et al. 2018). Des Weiteren zeigen sich bei diesen Patienten ein deutlich erhöhtes Thromboserisiko, neurologische Störungen mit kognitiver Beeinträchtigung, Depression sowie eine muskuläre Ataxie (Fottner et al. 2017). Selten finden sich Anämie, Stomatitis, Durchfälle oder eine dilatative Kardiomyopathie (Eldor et al. 2011; Rinke et al. 2018).
Wegen der Seltenheit der Glukagonome beruhen Erfahrung und Kenntnis über diese Tumorentität lediglich auf Einzelfallberichten und wenigen Fallserien (Eldor et al. 2011; John und Schwartz 2016). In manchen dieser Serien weist nur die Hälfte der Patienten das charakteristische Erythema necroylticum migrans auf und weniger als ein Viertel einen Diabetes mellitus (Eldor et al. 2011). Die Ursache hierfür liegt möglicherweise darin, dass manche Glukagonome eine immunreaktive, aber wenig aktive Form des Hormons sezernieren.
Gemäß der WHO-Definition ist jedoch das Vorliegen einer klinischen Symptomatik für die Diagnosestellung eine Conditio sine qua non (Lloyd et al. 2017).

VIPom (ICD-O 8155/3)

Die Hypersekretion des vasoaktiven intestinalen Peptids (VIP) bewirkt bei über 95 % der Patienten massive wässrige Durchfälle (Rinke et al. 2018) mit der Folge von Flüssigkeits- und Elektrolytverlust. Darüber hinaus wird die Salzsäure- und Pepsinproduktion im Magen gehemmt (Tab. 1) (Lloyd et al. 2017). Die Kombination aus wässrigen Durchfällen, Hypokaliämie und Achlorhydrie wird als WDHA-Syndrom(WDHA: Watery Diarrhea Hypokaliemia Achlorhydria) oder auch nach den Erstbeschreibern als Verner-Morrison- Syndrom bezeichnet. Diese Trias findet man bei 40–50 % der Patienten (Schizas et al. 2019). VIP hat einen glukogenolytischen Effekt in der Leber, sodass bei etwa 50 % der Patienten eine Hyperglykämie beobachtet wird.

Diagnostik und Differenzialdiagnostik

Gastrinome

Nur etwa 0,1 % aller Magengeschwüre sind mit einem Gastrinom assoziiert. Die Indikation zur biochemischen Abklärung eines Gastrinoms ist jedoch in jedem Fall bei therapierefraktärer oder rezidivierender Ulkuskrankheit, unklaren bzw. therapierefraktären Durchfällen und beim endoskopischen Befund einer hypertrophen Magenfaltenbildung sinnvoll. Die biochemische Diagnose des Zollinger-Ellison-Syndroms im Rahmen eines Gastrinoms basiert auf dem Nachweis einer Hypergastrinämie (Norm 60–100 pg/ml) in Verbindung mit gastraler Säurehypersekretion (Falconi et al. 2016; Fottner et al. 2017; Ito et al. 2012; Rinke et al. 2018). Der Magen-pH sollte dabei <2 und die gastrale Säuresekretion >15 mmol HCl/h liegen.
Der alleinige Nachweis einer Hypergastrinämie reicht für die Diagnose des Zollinger-Ellison-Syndroms nicht aus (Rinke et al. 2018).
Differenzialdiagnostisch müssen andere Ursachen für erhöhte Serum-Gastrinspiegel abgeklärt werden. Hierzu gehören eine chronisch atrophe Gastritis, Helicobacter-pylori-Gastritis oder ein Morbus Biermer (perniziöse Anämie). Außerdem werden erhöhte Gastrinspiegel auch bei Patienten mit Niereninsuffizienz, Magenentleerungsstörung, Vagotomie, ausgedehnter Dünndarmteilresektion und manchen Formen der Leukämie nachgewiesen (Fottner et al. 2017; Ito et al. 2012).
Da der Einsatz von Protonenpumpeninhibitoren (PPI) sehr weit verbreitet ist und unter PPI-Medikation die Gastrinwerte nicht selten auf >1000 pg/ml erhöht sind (Ito et al. 2012), ist die PPI-Medikation die wichtigste Differenzialdiagnose des Gastrinoms.
Zur Gastrinbestimmung muss daher die PPI-Therapie langsam ausgeschlichen und für mindestens 1 Woche auf H2-Rezeptor-Antagonisten umgestellt werden. Diese sollten 48 Stunden vor der Messung pausiert werden.
Gastrinspiegel im Serum von >1000 pg/ml (oder >10-facher oberer Grenzwert) und ein pH der Magensäure von <2,5 erlauben die Diagnose eines Zollinger-Ellison-Syndroms (Ito et al. 2012). Diese eindeutige Konstellation findet sich jedoch nur bei <50 % der Patienten (Rinke et al. 2018). Weitere diagnostische Sicherheit kann der Sekretin-Test geben. Gastrinspiegel werden beim nüchternen Patienten basal und 2, 5 und 10 Minuten nach i.v. Bolusinfusion von 2 IU/kg KG Sekretin bestimmt. Physiologisch sollte ein Abfall des Gastrinspiegels beobachtet werden (Fottner et al. 2017). Ein Anstieg des Serum-Gastrins auf >200 pg/nl gilt als beweisend (Sensitivität 83–94 %, Spezifität 90–100 %) (Fottner et al. 2017; Ito et al. 2012; Rinke et al. 2018). Eine Hypo- oder Achlorhydrie oder bestehende Medikation mit PPI kann zu falsch-positiven Befunden führen. Daher sollte neben der biochemischen Analyse die Diagnostik um die Magensaftanalyse, Bestimmung der Magensäureproduktion und Ösophagogastroduodenoskopie mit Mapping-Biopsien ergänzt werden (Rinke et al. 2018).
Die eingeschränkte Verfügbarkeit von Sekretin (Secrelux®) und die Verbreitung von unspezifischen Gastrinassays stellt für die klinische Routine ein Problem dar (Rinke et al. 2018).
Eine aktuelle Studie zeigte, dass 7 von 12 kommerziellen Gastrinassays so unspezifisch sind, dass sowohl falsch-negative als auch falsch-positive Resultate zustande kamen (Rinke et al. 2018).

Glukagonom

Die biochemische Diagnose basiert neben der Dokumentation der klinischen Symptomatik auf der Bestimmung des Nüchtern-Glukagons (Norm <150 pg/ml) im Serum (Lloyd et al. 2017). Wichtig ist, dass keine sichere Korrelation der Höhe der Spiegel mit der Tumorlast besteht und die Werte oft deutlich im Verlauf schwanken können. Regelmäßig lässt sich bei diesen Patienten eine Hyperglykämie, normochrome Anämie und ein niedriges Albumin nachweisen. Glukagonome sezernieren oft weitere Hormone/Peptide, wie Gastrin, VIP oder Chromogranin A, aber auch Calcitonin oder pankreatisches Polypeptid (Rinke et al. 2018). Es ist wahrscheinlich, dass manche der Symptome beim Glukagonom durch diese Kosekretion bedingt sind.
Differenzialdiagnostisch ist zu berücksichtigen, dass erhöhte Glukagonspiegel auch bei Diabetes mellitus, Niereninsuffizienz oder Leberinsuffizienz beobachtet werden. Die Spiegel sind hierbei allerdings meist niedriger (<500 pg/ml) als beim Glukagonom, auch die klassischen dermatologischen Befunde fehlen.
Die typische Dermatopathie, das Erythema nectolyticum migrans, muss differenzialdiagnostisch von anderen Hauterkrankungen wie Pellagra, Psoriasis oder Acrodermatosis enteropathica abgegrenzt werden. Auch können sich Malabsorptionserkrankungen, schwere Lebererkrankungen oder eine Malnutrition im Rahmen anderer Tumorerkrankungen als sogenanntes Pseudoglukagonom-Syndrom unter dem klinischen Bild des Erythema nectolyticum migrans präsentieren (John und Schwartz 2016).
Einem Glukagonom-Syndrom liegt äußerst selten kein isolierter Tumor, sondern eine multifokale Glukagonzellhyperplasie und Neoplasie (GCHN) zugrunde. Diese manifestiert sich als Mikroadenomatose mit bis zu Hunderten von kleinsten (<5 mm) Knoten, die sich über das gesamte Pankreas erstrecken (Rinke et al. 2018). Diese können nicht nur zu deutlich erhöhten Glukagonspiegeln im Plasma beitragen, sondern auch mit den charakteristischen klinischen Symptomen einhergehen, sich aber einer Identifizierung in der Schnittbildgebung entziehen (Henopp et al. 2009).

VIPom

Die Diagnose wird durch den Nachweis des erhöhten VIP im Plasma (>200 pg/ml) und den klinischen Befund wässriger Durchfälle mit >700 ml/Tag gestellt (Schizas et al. 2019). In einer Metaanalyse von 65 Patienten lag das mediane VIP bei 636 pg/ml (100–7200 pg/ml). Bei 60–80 % der Patienten liegt bei Diagnosestellung bereits eine Metastasierung vor (Schizas et al. 2019).

Therapieziele

Bei sporadischen hormonaktiven pNEN ist die chirurgische Resektion die einzig kurative Therapieoption. Neben dem onkologischen Ziel einer kurativen Tumorentfernung soll dadurch auch eine effektive Kontrolle der durch den Hormonexzess hervorgerufenen Symptomatik erzielt werden.
Obwohl bei Erstdiagnose häufig bereits Lymphknoten- oder Fernmetastasen vorliegen, kann eine zytoreduktive Chirurgie neben der Symptomkontrolle auch einen Überlebensvorteil bieten (Abb. 2) (Zaidi et al. 2019). Die Auswertung der SEER-Datenbank zeigte, dass unter 401 Patienten mit malignen funktionellen pNEN 62 % einer operativen Resektion zugänglich waren (Keutgen et al. 2016).

Indikationsstellung und Therapiealternativen

Die Behandlung von Patienten mit seltenen, hormoninaktiven pNEN ist eine interdisziplinäre Aufgabe, nicht nur für die bildgebende und laborchemische Diagnostik, sondern auch die Therapiewahl und Nachsorge. Einzeln oder in Kombination stehen verschiedene chirurgische, interventionelle, nuklearmedizinische und medikamentöse Verfahren zur Verfügung. Ziel der Behandlung ist, auch im metastasierten Stadium, ein bestmöglich nebenwirkungsarmes, zugleich effektives Konzept für den einzelnen Patienten zu entwickeln.

Gastrinome

Eine biochemische Heilung gelingt nur bei weniger als 50 % der Patienten, sodass bei vielen Patienten eine langfristige Therapie der Hypersekretion von Magensäure erforderlich ist (Norton et al. 2018). Während bis in die 1970er-Jahre die Gastrektomie das Verfahren der Wahl zur Kontrolle der Säureüberproduktion war, kann heute dieses Symptom effektiv mittels Protonenpumpeninhibitoren (PPI) behandelt werden. Der Einsatz von Histamin-H2-Rezeptor-Antagonisten ist Einzelfällen vorbehalten (z. B. Umstellung vor Gastrinmessung und Sekretin-Test).
Cave
Wichtig ist, dass bei der Behandlung mit H2-Blockern deutlich höhere Dosierungen (bis zum 10-Fachen der üblichen Dosis) und kurze Abstände (4- bis 6-mal täglich) benötigt werden (Ito et al. 2013b; Rinke et al. 2018).
Historisch wurde bei Patienten mit einem kleinen oder nicht nachweisbaren Primärtumor keine Operation empfohlen. Diese Empfehlung beruhte hauptsächlich auf der auch operativ nicht immer gelungenen Identifikation des gesuchten Tumors, sodass Heilungen ausblieben. Ursächlich war die Unkenntnis über die bevorzugt duodenale Lage dieser oft kleinen (<10 mm) Primärtumoren (Norton et al. 2018).
Heute empfehlen die internationalen Fachgesellschaften einheitlich ein operatives Verfahren bei sporadischen Gastrinomen mit dem Ziel einer kompletten Tumorresektion (Falconi et al. 2016; Rinke et al. 2018). Aktuelle Studien zeigen, dass selbst bei negativer präoperativer Bildgebung in erfahrenen Händen der Primärtumor in 98 % gefunden wird und bei 50 % aller Patienten Tumorfreiheit erreicht werden kann (Norton et al. 2012). Zu beachten ist, dass auch nach kurativer Resektion die basale und die maximale Säuresekretion noch längere Zeit erhöht sein kann und dann eine entsprechende medikamentöse Therapie erfordert (Norton et al. 2018; Ojeaburu et al. 2011).
Bei metastasierten Gastrinomen kann die Reduktion des Tumorvolumens zu einer effektiveren Symptomkontrolle und Verbesserung der Lebensqualität beitragen. Hierbei gilt es, den Nutzen der Operation, lokal interventionelle Verfahren wie TAE/TACE/SIRT und die peptidrezeptorvermittelte Radionuklidtherapie (PRRT) gegeneinander abzuwägen (Jin et al. 2018). Bei nicht kurativ behandelten Gastrinomen sollte eine Therapie mit Somatostatin-Analoga (SSA) durchgeführt werden (Rinke et al. 2018). Diese haben in der klinischen Praxis eine gute Symptomkontrolle und antiproliferative Aktivität gezeigt. Als weitere medikamentöse Therapieverfahren bei nicht resektablen, progredienten Gastrinomen stehen mTOR-Inhibitoren (i. e. Everolismus) oder Tyrosinkinase-Inhibitoren (i. e. Sunitinib) zur Verfügung (Rinke et al. 2018). Die Streptozotocin-basierte Chemotherapie wird seit den 1980er-Jahren verwendet, auch sie weist teilweise gute Response-Raten von bis zu 69 % auf. Streptozotocin wird in Kombination mit Doxorubicin oder besser 5-Fluorouracil (5-FU) verwendet (Rinke et al. 2018).

Glukagonom

Patienten mit Glukagonomen bedürfen aufgrund des oft fortgeschrittenen Befundes meist einer multimodalen Therapie. Die makroskopisch vollständige Tumorresektion ermöglicht als einzige Therapieoption ein langzeitiges progressionsfreies Überleben (Eldor et al. 2011; John und Schwartz 2016). Darüber hinaus kann ein Tumor-Debulking zur Hormonkontrolle beitragen. In den verschiedenen Fallserien waren etwa 50 % der Patienten einer Resektion zugänglich (Kindmark et al. 2007). Die Möglichkeit der Therapie mit Somatostatin-Analoga erzielt bei vielen Patienten eine deutliche Verbesserung der klinischen Symptome und Reduktion der Plasma-Glukagonspiegel (Eldor et al. 2011; Kindmark et al. 2007).
Aufgrund der durch das Glukagon gesteigerten hepatischen Glukoneogenese kommt es zur Malnutrition mit Mangel an Zink, Fettsäuren und Aminosäuren. Der Ausgleich der Malnutrition mit Infusion von Aminosäuren scheint sich positiv auf die kutanen Symptome auszuwirken (Rinke et al. 2018). Bei Superinfektion der Hautnekrosen sollte eine Antibiotikatherapie erwogen werden.
Die Datenlage zur Effektivität einer PRRT bei Glukagonomen ist limitiert und basiert auf kleinsten Fallserien, in denen ein progressionsfreies Überleben von bis zu 12 Monaten beschrieben wird (Eldor et al. 2011; John und Schwartz 2016). Auch für die Effektivität der lokal interventionellen Embolisationsverfahren bei Lebermetastasen (TAE, TACE, SIRT) liegen für das Glukagonom keine gesicherten Erkenntnisse vor. Letztendlich haben diese Therapiemodalitäten jedoch einen gesicherten Stellenwert in der Behandlung differenzierter NEN, sodass diese Option evaluiert werden sollte (Rinke et al. 2018). Die medikamentöse Therapie umfasst den Einsatz von mTOR- (i. e. Everolismus) oder Tyrosinkinase-Inhibitoren (i. e. Sunitinib) (Rinke et al. 2018). Remissionen sind auch unter Chemotherapie mit z. B. Streptozotocin und Doxorubicin/5-FU in Einzelfällen beobachtet worden (John und Schwartz 2016; Kindmark et al. 2007).

VIPom

In einer aktuellen Metaanalyse von 65 Patienten war bei 89 % eine operative Entfernung des Primärtumors möglich (Schizas et al. 2019). Bei 47 % der Patienten konnte eine Resektion der Metastasen durchgeführt werden. Bei den meisten Patienten war eine längerfristige Heilung nicht möglich, das tumorfreie Überleben betrug im Mittel 16 Monate. Auch bei VIPomen ist ein interdisziplinäres Management mit Ausschöpfen multimodaler Therapiekonzepte entscheidend.
Ablative und embolisierende Verfahren der Metastasen (TAE, TACE, SIRT) stellen wie bei anderen differenzierten pNEN eine Therapieoption dar. In einer aktuellen Studie kamen diese bei 29 % der VIPom-Patienten zur Anwendung (Schizas et al. 2019). Des Weiteren kommen auch nuklearmedizinische Optionen (PRRT) in Betracht (Abb. 3) (Falconi et al. 2016; Rinke et al. 2018). Auch der Einsatz von Somatostatin-Analoga kann wie bei anderen hormonaktiven pNEN bei der Symptomkontrolle hilfreich sein (Rinke et al. 2018). Bei der medikamentösen Therapie stehen die für die Behandlung des progredienten pNEN empfohlenen Therapielinien der mTOR- oder Tyrosinkinase-Inhibitoren, Chemotherapie mit Doxorubicin/Streptozotocin und 5-FU oder auch Interferon-alpha zur Verfügung (Falconi et al. 2016; Rinke et al. 2018).

Verfahrenswahl und präoperative Planung

Präoperative Planung

Die Wahl des operativen Verfahrens wird durch die Faktoren Patientenalter, Lokalisation des Tumors, Tumorstadium und Tumorgrad beeinflusst.
Ein syndromales Geschehen (MEN 1) sollte vor allem bei Gastrinomen vor der Operation ausgeschlossen werden.
Für die Lokalisationsdiagnostik kommt die übliche Schnittbildgebung mittels MRT bzw. hochauflösender Multidetektor-Kontrastmittel-Computertomografie (Schichtdicke ≤2 mm; 3 Phasen) zum Einsatz (John und Schwartz 2016; Kaltsas et al. 2017; Rinke et al. 2018).
In früheren Studien wiesen die untersuchten pNEN eine positive Somatostatin-Rezeptor-Expression auf, sodass eine funktionelle Diagnostik basierend auf einer Somatostatin-Rezeptor(SSR)-Bildgebung sinnvoll ist (Papotti et al. 2002; Zamora et al. 2010). Hierzu stehen verschiedene Radiopharmaka zur Verfügung, wobei die Somatostatin-Analoga DOTATOC, DOTATATE und DOTANOC am häufigsten angewendet werden und in ihrer diagnostischen Genauigkeit prinzipiell gleichwertig sind (Abb. 2) (Oberg et al. 2016; Rinke et al. 2018). Das SSR-PET kann als Hybridtechnik durchgeführt werden, wenn die o. g. Spezifikationen der Schnittbildgebung eingehalten werden (John und Schwartz 2016).
Ein alleiniges SSR-low-dose-PET/CT ist für die Diagnostik und insbesondere weitere Planung der Operation nicht sinnvoll.
Für die Gastrinome hat eine Lokalisationsdiagnostik mittels SASI-Test (selektive arterielle Sekretin-Injektion) aufgrund der eingeschränkten Verfügbarkeit von Sekretin und Fortschritten in der Schnittbildgebung an Bedeutung verloren. Auch die selektive arterielle Kalzium-Injektion (SACI) bietet aufgrund der bei Gastrinomen im Gegensatz zu Insulinomen eingeschränkten Genauigkeit keinen wesentlichen Vorteil (Hayashi et al. 2020; Rinke et al. 2018). Bei einem auch mit modernen Schnittbild- bzw. Endosonografieverfahren nicht sicher lokalisiertem Primärtumor wird daher eine operative Exploration empfohlen. Hierdurch können 90 % der Primärtumoren identifiziert werden (Rinke et al. 2018).
Im Rahmen der präoperativen Planung sollten Symptome, die durch eine Hormonhypersekretion verursacht sind, nach Möglichkeit behandelt werden (Falconi et al. 2016; Kaltsas et al. 2017; Rinke et al. 2018). Dies umfasst bei Gastrinomen die medikamentöse Behandlung der Säureüberproduktion durch PPI, bei Glukagonomen die Behandlung der Malnutrition, und bei VIPomen die Therapie der Störungen des Elektrolyt- und Flüssigkeitshaushaltes. Zu empfehlen ist, die Behandlung mit Somatostatin-Analoga schon präoperativ einzuleiten. Diese kann als 3-mal tägliche subkutane Injektion, Monatsdepotspritze oder intravenöse Medikation von Octreotid 100–200 μg/h (50–100 μg Startdosis) erfolgen (Kaltsas et al. 2017).

Verfahrenswahl

Die endokrine Pankreaschirurgie umfasst bei der Behandlung der hormonaktiven pNEN das gesamte Spektrum der konventionell-offenen und laparoskopischen Verfahren der exokrinen Pankreaschirurgie und wird durch die Kenntnis und Erfahrung der atypischen, d. h. organschonenden Resektionsverfahren ergänzt. Primärtumorresektionen können bei pNEN abhängig vom Ausmaß der Pankreasresektion auch mit der Resektion von Lebermetastasen kombiniert werden.

Gastrinome

Kleine pankreatische Gastrinome können bei geeigneter Lage enukleiert werden, wenn zum Ductus pancreaticus ein Abstand von mindestens 3 mm eingehalten werden kann. Eine systematische Lymphadenektomie sollte auch bei kleinen Gastrinomen immer durchgeführt werden, sie trägt zu einer Verbesserung der Prognose bei (Bartsch et al. 2012). Ob sich die Technik der Lymphadenektomie beim Gastrinom für ein minimalinvasives Verfahren anbietet, muss kritisch hinterfragt werden. Für eine gesicherte Empfehlung fehlen entsprechende Daten (Holzer 2018). Auch bei einer Gastrinomlokalisation im Pankreas ist die Durchführung einer lokoregionär systematischen Lymphadenektomie als Standard empfohlen, ein offenes Vorgehen daher zu bevorzugen.
Ausmaß und Technik der Resektion richtet sich bei Patienten mit sporadischen Gastrinomen des Pankreas nach der Größe und Lokalisation des Primärtumors im Pankreas. Standardverfahren (partielle Duodenopankreatektomie nach Kausch-Whipple; Pankreaslinksresektion) sind nur dann zu bevorzugen, wenn der Tumor nicht atypisch-parenchymerhaltend reseziert werden kann (Abb. 4). Laparoskopische Pankreatoduodenektomien werden nach den Erkenntnissen der LEOPARD-2-Studie wegen höherer Mortalität und fehlenden nachweisbaren Nutzens nicht empfohlen (Strobel und Buchler 2019).
Bei präoperativ nicht gesichertem Primärtumor erfordert die komplette Exploration des Pankreas eine vollständige Freilegung von Kopf, Corpus und Schwanz. Nur auf diese Weise ist eine sichere bidigitale Palpation und Sonografie des Pankreas möglich.
Eine Beschränkung der Exploration auf das sog. Gastrinom-Dreieck, definiert als der Bereich zwischen Leberhilus, Duodenum und Pankreaskopf (also rechts der A. mesenterica superior), ist dagegen nicht ausreichend.
Wenn bei fehlender MEN 1-Situation intraoperativ ein Primärtumor weder im Pankreas noch im Duodenum nachgewiesen werden kann, sollte zumindest eine Lymphadenektomie der Region des Gastrinom-Dreiecks durchgeführt werden, da bei dieser Konstellation ein nicht entdecktes Mikrogastrinom im Duodenum mit bereits eingetretener Mikrolymphknotenmetastasierung vorliegen kann, oder auch ein primäres Lymphknotengastrinom (Abb. 5). Lymphknotengastrinome werden in einigen Serien mit einer Häufigkeit von bis zu 20 % angegeben, in diesen Fällen kann eine Lymphadenektomie daher auch zur biochemischen Heilung und langen Überlebenszeiten führen (Norton et al. 2012).
Bei extrapankreatischer Lokalisation erfolgt im ersten Schritt die Mobilisation und Exploration des Duodenums mit intraoperativer Transillumination, im zweiten Schritt nach Identifikation und Fadenmarkierung des duodenalen Gastrinoms bzw. der Mikrogastrinome die Längsduodenotomie (Abb. 6) (Norton et al. 2012). Kleine Gastrinome des Duodenums können lokal exzidiert werden (Abb. 7). Auch bei Mikrogastrinomen sollte eine lokoregionäre, systematische Lymphadenektomie durchgeführt werden (Bartsch et al. 2012; Norton et al. 2018). Die Resektion von mehr als 10 Lymphknoten führt gegenüber einer selektiven Lymphadenektomie zu einer höheren Rate biochemischer Heilung und tumorspezifischen Überlebens (Bartsch et al. 2012). Eine routinemäßige Duodenotomie bei nachgewiesenem pankreatischem Primärtumor wird nicht empfohlen, da alle vorliegenden Daten zeigen, dass sporadische Pankreasgastrinome immer unifokal, d. h. nicht mit duodenalen Gastrinomen assoziiert sind (Norton et al. 2012, 2018; Rinke et al. 2018).

Glukagonom

Bei Glukagonomen handelt es sich meist um bereits metastasierte Tumoren mit großem Primärtumor (Eldor et al. 2011). Generell sollte der Eingriff als Laparotomie unter Nutzung des intraoperativen Ultraschalls (7,5- oder 10-MHz-Schallkopf) mit Exploration der Leber, regionaler Lymphadenektomie und ggf. Resektion der Lebermetastasen durchgeführt werden. Abhängig von ihrer Größe und Lokalisation werden Glukagonome meist durch partielle Duodenopankreatektomie, Pankreaslinksresektion oder Pankreasschwanzresektion entfernt. Inwieweit bei geeigneter Lage eine laparoskopische Pankreaslinks- oder -schwanzresektion möglich ist, muss im Einzelfall entschieden werden. Eine zytoreduktive Chirurgie kann im Einzelfall zu einer Symptomkontrolle und verbessertem Gesamtüberleben beitragen (Zaidi et al. 2019). Die Empfehlung zur zytoreduktiven Chirurgie basiert letztendlich auf der retrospektiven Auswertung von Fallserien. Entsprechend gründlich müssen Nutzen und Risiken des operativen Verfahrens gegen die Optionen der lokal interventionellen oder nuklearmedizinischen Verfahren sowie die medikamentösen Therapiealternativen interdisziplinär abgewogen werden (Eldor et al. 2011).
Bei der Planung einer partiellen Duodenopankreatektomie sollte berücksichtigt werden, dass die erforderliche biliodigestive Anastomose von manchen Zentren als relative Kontraindikation für die Durchführung lokal interventioneller Embolisationsverfahren der Leber (TACE, SIRT) angesehen wird.

VIPom

Ähnlich wie bei den Glukagonomen handelt es sich auch bei den VIPomen um meist bereits metastasierte Tumoren mit großem Primärtumor. Generell sollte der Eingriff als Laparotomie unter Nutzung des intraoperativen Ultraschalls (7,5- oder 10-MHz-Schallkopf), mit regionaler Lymphadenektomie, Exploration und ggf. Resektion der Lebermetastasen durchgeführt werden. VIPome sind in etwa 70 % der Fälle im Pankreaskorpus/-schwanz lokalisiert (Schizas et al. 2019). Eine partielle Duodenopankreatektomie ist in etwa einem Drittel der Patienten erforderlich, laparoskopische Verfahren kommen eher nicht zum Einsatz. Eine zytoreduktive Chirurgie kann im Einzelfall zur Symptomkontrolle und zum verbesserten Gesamtüberleben beitragen. Die Empfehlung zur zytoreduktiven Chirurgie basiert allerdings nur auf der retrospektiven Auswertung von Fallserien. Entsprechend gründlich müssen Nutzen und Risiken des operativen Verfahrens gegen die Optionen der lokal interventionellen oder nuklearmedizinischen Verfahren sowie die medikamentösen Therapiealternativen interdisziplinär abgewogen werden.
Bei der Planung einer partiellen Duodenopankreatektomie sollte auch hier berücksichtigt werden, dass die erforderliche biliodigestive Anastomose von manchen Zentren als relative Kontraindikation für die Durchführung von lokal interventionellen Embolisationsverfahren der Leber (TACE, SIRT) angesehen wird.

Intra- und postoperative Komplikationen

Perioperative Komplikationen durch Hormonexzess sind nicht zu erwarten, wenn entsprechende supportive Therapien durchgeführt werden (Kaltsas et al. 2017). Hierzu gehört bei Gastrinomen neben der Therapie mit Somatostatin-Analoga die hochdosierte Medikation mit Protonenpumpeninhibitoren.
Die Auswertung der prospektiven Daten aus dem DGAV-StuDoQ-Register mit 287 pNET-Patienten ergab eine Morbiditätsrate von 26 %Grad III/IV nach Clavien-Dindo und eine Letalität von 2,4 % (Mintziras et al. 2019). Die Pankreasfistelrate Grad B/C lag bei 24,4 %.
In einer monozentrischen Auswertung von 166 Patienten, bei denen eine Enukleation durchgeführt wurde, betrug die Mortalität 0,6 %, die Komplikationsrate Dindo-Clavien (III/IV) 17,5 %, die Pankreasfistelrate 51 % (Grad B und C 21 %), Blutungen 2,4 %, und Reoperationen 5,4 % (Strobel et al. 2015).
Wesentlicher Risikofaktor für die Ausbildung einer Pankreasfistel nach Enukleation ist der Abstand des Tumors vom Pankreashauptgang (Heeger et al. 2014). Die Pankreasfistelrate stieg von 30 % auf 73 %, wenn der Abstand des Tumors zum Ductus pancreaticus <3 mm betrug (tiefe Enukleation). Insbesondere der Anteil klinisch relevanter Typ-B- und -C-Fisteln stieg bei tiefer Enukleation von 23 % auf 70 % an (p = 0,0006) (Heeger et al. 2014). Die laparoskopische Enukleation wies eine Fistelrate von 60 % auf und scheint diesbezüglich ohne Vorteil zu sein (Heeger et al. 2014).
Die aktuelle Auswertung der EUROCRINE-Datenbank zeigte bzgl. aller gastroenteropankreatischen NEN eine Komplikationsrate von 15 % Dindo-Clavien ≥3. Tumoren mit einem pankreatischen (n = 111) oder duodenalen (n = 30) Primärtumor wiesen vergleichbare Komplikationsraten auf (20,7 % und 26,7 %) (Albers et al. 2020).
Bei Erweiterung des operativen Eingriffs mit Resektion von Lebermetastasen oder zytoreduktiver Chirurgie stieg die Mortalität von 2 % auf 19–43 % (Woltering et al. 2017).

Postoperatives Management

Bei bereits präoperativ eingeleiteter Somatostatin-Analoga-Therapie sollte diese perioperativ fortgesetzt werden (Octreotide 100–200 ug/h intravenös für mindestens 48 Stunden) (Kaltsas et al. 2017).
Bei Gastrinompatienten muss die Säureüberproduktion auch perioperativ mit hoch dosierter PPI-Medikation kontrolliert werden.
Es ist empfehlenswert, die Medikation für mindestens 6 Monate postoperativ fortzusetzen, da sich auch bei biologischer Heilung die gastrale Säureproduktion erst langsam normalisiert (Ojeaburu et al. 2011).
Glukagonompatienten erfordern insbesondere eine Kontrolle der diabetischen Stoffwechsellage und Korrektur der Mangelernährung. Der Mangel an Aminosäuren und Zink kann zu Wundheilungsstörungen führen. Eine entsprechende Substitution sollte daher bereits präoperativ erfolgen und perioperativ fortgesetzt werden.
VIPom-Patienten weisen ein deutlich erhöhtes Thromboserisiko auf und erfordern daher auch postoperativ eine prolongierte Thrombembolieprophylaxe mit niedermolekularem Heparin für 4 Wochen.

Ergebnisse und Lebensqualität

Die Prognose wird maßgeblich durch die Metastasierung bestimmt (Keutgen et al. 2016). Bei Gastrinomen beträgt die 10-Jahres-Überlebensrate des nicht metastasierten Gastrinoms 80–100 %, sie sinkt auf 10–20 % bei Nachweis einer lymphatischen Metastasierung. Da Glukagonome häufig erst im metastasierten Stadium diagnostiziert werden, liegt die 5-Jahres-Gesamtüberlebensrate bei nur 50–60 % und einer mittleren Überlebensrate von 6–8 Jahren (Eldor et al. 2011; Kindmark et al. 2007). Langzeitüberleben mit bis zu 21 Jahren ist jedoch möglich (Eldor et al. 2011). Auch VIPome werden meist erst im metastasierten Stadium diagnostiziert, sodass die Überlebenswahrscheinlichkeit nicht besser ist als bei Glukagonompatienten.
Die Erhebung der US-amerikanischen SEER-Daten von 401 Patienten mit malignen hormonaktiven pNEN ergab eine mittlere Überlebenszeit von 10,2 Jahren für Gastrinome, 7,7 Jahren für Glukagonome, und 7,9 Jahren für VIPome (Keutgen et al. 2016). Alter <50 Jahre, Tumorstadium I/II vs. III/IV und die Möglichkeit einer operativen Resektion waren bei den seltenen hormoninaktiven NEN signifikant mit einer besseren Prognose assoziiert. Die Operation ermöglichte darüber hinaus eine Symptomkontrolle in bis zu 28 % der Patienten und einen damit einhergehenden Anstieg des rezidivfreien Überlebens von 50 % auf 80 % (Zaidi et al. 2019).
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