Hereditäre Immundefekte

Bei der schweren kombinierten Immundefizienz (SCID) handelt es sich nicht um eine Krankheit, sondern um eine ganze Reihe genetisch unterschiedlicher Krankheiten (Tab. 1). Aufgrund mangelhafter Helfer-T-Lymphozytenfunktion sind außer zellulären Immunreaktionen auch humorale Immunfunktionen gestört. Eine Auswahl wichtiger Krankheiten dieser Gruppe umfasst:

Mutationen des RAG1- und RAG2-Gens – wie bei einer der SCID-Formen – sowie Mutationen des ebenfalls für die V(D)J-Rekombination essenziellen Artemis-Gens verursachen das Omenn-Syndrom. Die Patienten leiden an Erythrodermie – ähnlich dem Comel-Netherton-Syndrom – und ausgeprägter Eosinophilie. Es gibt Ähnlichkeiten zur angeborenen Graft-versus-Host-Krankheit. Im späteren Verlauf kommt es zu ausgeprägter Lymphadenopathie und Makrophageninfiltration, der familiären hämophagozytischen Lymphohistozytose (Kap. Mesenchymale und neuronale Tumoren).

Dieses Syndrom sowie allgemeine Chromosom 22q11.2 Deletions-Syndrome umfassen variable Entwicklungsstörungen, die mit verschiedenen genetischen und chromosomalen Defekten assoziiert sind. In über 85 % der Fälle handelt es sich um eine Deletion der chromosomalen Region 22q11.2. Auch Einzelgenveränderungen im T-Box1-Gen (TBX1) sind als ursächlich bekannt. TBX1 ist ein für die ordnungsgemäße Entwicklung der dritten und vierten Pharyngealtaschen und -bögen unerlässliches Protein. So kommt es zur Hypo- oder zur Aplasie des Thymus und der Nebenschilddrüsen, was zu der charakteristischen Kombination aus Defekten der zellvermittelten Immunität und, vor allem in der Neugeborenenperiode, zu Hypokalzämien bis hin zur Tetanie führen kann. Es ist wichtig zu beachten, dass beide Laborauffälligkeiten nicht obligat sind und das Fehlen eines ausgeprägten Immundefekts oder einer Hypokalzämie die Diagnose nicht ausschließen. Eine kardiale Beteiligung oder charakteristische kraniofaziale Stigmata sowie eine variable sprachbetonte Entwicklungsverzögerung können hier wegweisend sein.

Aufgrund der relativen Häufigkeit der Störung (Inzidenz etwa 1:5000) ist die Indikation zur Chromosomenanalyse inklusive FISH-Diagnostik großzügig zu stellen. Seltenere Phänokopien des DiGeorge-Phänotyps aufgrund anderer chromosomaler Aberrationen (zum Beispiel Monosomie 10p13, 11p13 und 4q21) sind ebenfalls beschrieben und können einschließlich in einer Array-CGH-Analyse umfassend abgeklärt werden.

Dieses Syndrom betrifft aufgrund der X-chromosomalen Vererbung fast ausschließlich Jungen. Das WAS-Genprodukt stellt die Verbindung vom Aktin-Zytoskelett zu einer Vielzahl von Energiequellen her. Die Patienten zeigen Petechien oder Ekchymosen sowie rezidivierende Infektionen, vor allem mit polysaccharidverkapselten, Gram-positiven Bakterien, Viren und Candida albicans.

Das Hautbild gleicht klinisch dem des atopischen Ekzems, allerdings zu einem früheren Zeitpunkt und wesentlich ausgeprägter.

Bei Jungen mit schwerer atopischer Dermatitis und Petechien wird zwar immer wieder das Wiskott-Aldrich-Syndrom diskutiert, tatsächlich kommt diese Krankheit aber äußerst selten vor (1:1.000.000 bis 1:100.000 Jungen). Wer bis zum Jugend- oder Erwachsenenalter überlebt, hat ein stark erhöhtes Risiko, hämatologische Malignome zu entwickeln. Sowohl die Dermatitis als auch die systemischen Probleme bessern sich nach allogener Knochenmarktransplantation.

Die Cartilage-hair-Hypoplasie (Knorpel-Haar-Hypoplasie) beschränkt sich hauptsächlich auf die Amish-Bevölkerung Pennsylvanias, wo sie von McKusik entdeckt wurde sowie auf die finnische Bevölkerung (Heterozygotenfrequenz 1:76). Das hierbei beteiligte Gen ist von Interesse, weil es den RNA-Anteil einer Endoribonuklease verschlüsselt, der zu den Mitochondrien transportiert wird. Die RNA wird nie zu einem Protein umgewandelt. Der wesentliche Immundefekt besteht aus einer Lymphopenie, die zu eingeschränkter zellulärer und humoraler Immunantwort führt.

Die Patienten sind kleinwüchsig mit kurzen Extremitäten und – vor allem an den Gelenken – überschüssigen Hautfalten, ähnlich dem Bild der Cutis laxa, allerdings ohne Defekt der elastischen Fasern. Die Gelenke können eine Hyperextensibilität aufweisen. Das Haar ist hell, fein und seidig. Das Varizella-Virus wird unzureichend abgewehrt und es kommt oft zu Durchfall und einer Vielzahl von Infektionen. Pyodermie und Dermatitis sind unüblich.

Der Mangel an zytoplasmatischer Bruton-Tyrosinkinase führt zu blockierter B-Zell-Differenzierung. Es kann zu einem reaktiven, Dermatomyositis-ähnlichen Syndrom kommen. Hauptproblem sind wiederkehrende oder sogar anhaltende Infektionen mit eingekapselten Organismen wie Streptococcus pneumoniae und Hemophilus influenzae. Häufig treten auch Konjunktivitis, Bronchitis, Pneumonie und Otitis auf. Die Behandlung mit Immunglobulin-Substitution und sofortiger Einsatz von Antibiotika haben sich bewährt. Zuvor haben nur wenige Patienten länger als 10 Jahre gelebt.

Es gibt mehrere Formen dieses Syndroms; die gängigste ist gekennzeichnet durch einen Defekt des CD40-Liganden (= CD154). Diese Form des Hyper-IgM-Syndroms ist X-chromosomal-rezessiv vererbt (HIGM1). Andere Formen mit Defizienzen in CD40 werden autosomal-rezessiv vererbt (HIGM3). Hierbei handelt es sich bei CD40 um ein Oberflächenmolekül auf T-Zellen, das für die Aktivierung von B-Zellen, speziell während des Switches der IgM- auf die IgG und IgA-Produktion, von essenzieller Bedeutung ist. Verbreitet kommt es zu Infektionen des Respirationstrakts. Teils treten Hepatosplenomegalie, Neutropenie und Lymphadenopathie auf.

Patienten fehlt die β-2-Integrinkette CD18, welche sich mit CD11a oder CD11b zu jeweils einem funktionsassoziierten Antigen-1 (LFA-1) oder zu Komplementrezeptor 3 (CR 3) oder Komplementrezeptor 4 (CR4) vereint. Diese Strukturen sind für die Zell-Zell- und die Zell-Matrix-Interaktionen unerlässlich. Es sind Makrophagen, natürliche Killerzellen (NK), Neutrophile und Lymphozyten beteiligt. Somit sind Chemotaxis, Phagozytose und Killerzellenfunktion beeinträchtigt.

Die Bezeichnung ist irreführend, denn Betroffene leiden etwa alle 3 Wochen an einem dramatischen Abfall sämtlicher zirkulierender hämatopoetischer Zellen – Neutrophile , Lymphozyten, Monozyten und Thrombozyten. Man weiß nur wenig über den Mechanismus. Neutrophilen-Elastase greift die Außenwand vieler Bakterien an und interagiert auch schützend mit dem HI-Virus.

In den zyklisch auftretenden Phasen der niedrigen Blutwerte leiden die Patienten typischerweise an Fieber, Krankheitsgefühl und schweren oralen Ulzerationen. Sie entwickeln verschiedene bakterielle Infektionen, darunter Pyodermien. Der Gendefekt lässt das Fell von Hunden der Collie-Rasse ergrauen, beim Menschen wurde jedoch kein Bezug zur Melanogenese gefunden.

Dies ist das einzige häufig anzutreffende, periodische Fiebersyndrom . Betroffen sind in der Regel Patienten aus dem östlichen Mittelmeer-Raum. Pyrin ist ein Schlüsselbaustein des Inflammasoms. Die entzündlichen Schübe bestehen aus Serositis und erysipelartigen Erythemen, in der Regel an den Beinen. Vielfach leiden die Patienten unter starken abdominellen Beschwerden wegen Peritonitiden. Das schnelle Ansprechen auf Kolchizin ist bemerkenswert. Unbehandelt führt die Erkrankung zur sekundären Ausbildung einer systemischen Amyloidose (AA) (Kap. Amyloidosen und Hyalinosen), verursacht durch Ablagerungen des während der Fieberattacken erhöhten Spiegels des Akutphase-Serumamyloids A (SAA).

Das Erscheinungsbild besteht aus Fieber, abdominellem Schmerz, schwerer Myalgie und schmerzhaften erythematösen Plaques. Die Attacken dauern länger als bei anderen periodischen Fieber-Syndromen. Hautläsionen finden sich bei über 80 % der Patienten. Die assoziierte Serositis führt zu erhöhten SAA-Spiegeln und der Gefahr der Amyloidose (Kap. Amyloidosen und Hyalinosen). Normalerweise zirkuliert ein Teil des TNF-Rezeptors und blockiert auf diese Weise regulatorisch zirkulierenden TNF. Die Mutationen interferieren mit dem Rezeptor-shedding.

Die klassische Trias umfasst Urtikaria, Hörminderung und Amyloidose (Kap. Amyloidosen und Hyalinosen), Zu der Urtikaria gehören akute Fieberattacken, abdomineller Schmerz, Myalgie und Arthralgie. Taubheit und Amyloidose sind späte Veränderungen. Etwa 25 % der Patienten entwickeln eine zum Tode führende, renale Amyloidose.

Obwohl die Mutation auf demselben Gen sitzt wie bei Muckle-Wells-Syndrom-Patienten, zeigen hier die Betroffenen eine durch Kälte induzierte Autoinflammation und keine Schwerhörigkeit. Beinahe alle Patienten zeigen zu einem frühen Zeitpunkt ihres Lebens eine Urtikaria und zwar meist nach Kälte-Exposition. Auch Fieber, Arthralgie und Konjunktivitis werde bei beinahe allen Betroffenen beobachtet. Die Attacken dauern weniger als 24 h und wieder ist das Hauptproblem die Amyloidose. Anders als bei der erworbenen Kälte-Urtikaria beginnt die FCAS bereits sehr früh im Leben und bessert sich nicht spontan. Anakinra ist wirksam und kann prophylaktisch vor Kälte-Exposition empfohlen werden.

Hierbei handelt es sich um ein weitaus schwereres periodisches Fiebersyndrom, das ebenfalls von Mutationen in Cryopyrin, einem Aktivator des Inflammasoms, verursacht wird. CINCA beginnt schon im Neugeborenenalter mit Fieber, Arthropathie, fazialer Dysmorphie und ZNS-Erkrankungen, inklusive aseptischer Meningitis und geistiger Retardierung. Die Haut zeigt ein persistierendes, aber wanderndes, urtikarielles Exanthem, das bereits bei Geburt bestehen kann. Die Arthropathie zeigt sich in großen Gelenken mit Epiphysenüberwucherung und Deformationen. Später taucht auch eine renale Amyloidose als Komplikation auf.