Geriatrische Onkologie

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Publiziert am: 07.08.2017

Myelodysplastische Syndrome

Verfasst von: Franziska La Meir, Tobias Boch, Daniel Nowak, Georgia Metzgeroth und Wolf-Karsten Hofmann

Die Myelodysplastischen Syndrome (MDS) sind eine heterogene Gruppe erworbener klonaler Erkrankungen des Knochenmarks. Sie sind mit einem medianen Manifestationsalter zwischen 70 und 80 Jahren vorwiegend eine Erkrankung des älteren Menschen. Ein MDS tritt zumeist primär ohne erkennbaren Grund oder in Folge einer Exposition gegenüber Chemotherapeutika, Strahlen oder anderen Noxen (z. B. Benzol) auf. Klinisch manifestiert sich das MDS durch ein fortschreitendes Knochenmarkversagen bei ineffektiver Hämatopoese mit peripherer Zytopenie und einem Risiko für eine Transformation in eine akute myeloische Leukämie (AML). Die Prognose und das Risiko für eine Transformation in eine AML werden vor allem durch den Blastenanteil und molekulargenetische bzw. zytogenetische Aberrationen bestimmt. Die therapeutischen Strategien umfassen reine Supportivmaßnahmen, Therapien mit immunmodulatorischen Substanzen, demethylierende Substanzen sowie die allogene Stammzelltransplantation als einzige kurative Therapie.

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Definition
Ätiologie
Pathophysiologie
Klinik
Diagnostik
Klassifikation
Prognosebestimmung
Therapie

Definition

Unter dem Begriff Myelodysplastische Syndrome (MDS) wird eine Gruppe von Erkrankungen des Knochenmarks zusammengefasst, bei denen eine dysplastisch reifungsgestörte und ineffektive Hämatopoese im Knochenmark zur Ausbildung von Zytopenien im peripheren Blut führt. Diese Zytopenien betreffen eine oder mehrere Zelllinien (Erythropoese, Granulopoese, Megakaryopoese) und führen zu entsprechenden Komplikationen (Anämie, Neutropenie, Thrombozytopenie). Im Verlauf der Erkrankung besteht ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer akuten myeloischen Leukämie (AML).

Ätiologie

Mit einem medianen Manifestationsalter zwischen 70 und 80 Jahren sind die MDS eine Erkrankung des älteren Menschen. Die Inzidenz steigt ab einem Alter von 70 Jahren auf jährlich 40–50 Neuerkrankungen pro 100.000 Einwohner. Damit sind die MDS eine der häufigsten hämatologischen Erkrankungen. Angesichts der steigenden Lebenserwartung in Europa, wird die Anzahl an MDS Patienten in den nächsten Jahrzehnten weiter zunehmen (Neukirchen et al. 2012). Die strenge Assoziation zwischen Lebensalter und Erstdiagnose eines MDS liegt zumindest teilweise darin begründet, dass bei etwa 5–10 % der älteren und offensichtlich gesunden Menschen schon eine oder mehrere für das MDS typische Genmutationen nachweisbar sind (Cogle 2015).

Die meisten Fälle der MDS entstehen aus unbekannten Gründen (primäre MDS). In ca. 15 % lässt sich ein ursächlicher Zusammenhang zu einer Noxe nachweisen (sekundäre MDS). In erster Linie sind es zytotoxische Therapien oder eine Radiotherapie, die z. B. zur Behandlung einer malignen Erkrankung Jahre zuvor eingesetzt wurden. Zusätzlich können MDS nach berufsbezogener Exposition gegenüber Chemikalien wie Benzolen, Pestiziden oder Insektiziden auftreten (z. B. Agrar- oder Industriearbeiter). Diese sekundären MDS, insbesondere nach Chemotherapie, sind gehäuft mit einem komplexen Karyotyp assoziiert und gehen mit einem geringeren Therapieansprechen, einer höheren Progressionsrate und einer ungünstigen Prognose einher (Ades et al. 2014).

Pathophysiologie

Die Pathogenese der MDS stellt einen komplexen Vorgang dar, bei dem eine schrittweise Akkumulation von genomischen Schäden wie chromosomaler Aberrationen, DNA Punktmutationen und epigenetischer Veränderungen in hämatopoetischen Stammzellen als ursächlich angenommen wird. Es wird vermutet, dass dies im Verlauf zu einer klonalen Selektion von malignen Stammzellen führt, die das Knochenmark mit ihren Progenitorzellen zunehmend klonal besiedeln und die gesunde Hämatopoese dabei verdrängen. Im letzten Jahrzehnt wurden durch die Verfügbarkeit von molekularen Hochdurchsatzmethoden zahlreiche neue molekulare Läsionen identifiziert, die bei MDS rekurrent aber nicht exklusiv vorkommen. Hier handelt es sich neben zahlreichen chromosomalen Veränderungen hauptsächlich um Punktmutationen in Genen des Splicing-Apparats (z. B. SF3B1, SRSF2, ZRSR2, U2AF1), Regulatoren epigenetischer Modifikationen (z. B. DNMT3A, TET2, ASXL1, IDH1/2, EZH2) und von Transkriptionsfaktoren (z. B. RUNX1, TP53, ETV6, NPM1, CEBPalpha, GATA2) (Haferlach et al. 2014). In ca. 90 % aller MDS Patienten lässt sich mindestens eine der bislang bekannten rekurrenten Mutationen nachweisen. In den meisten Fällen liegen aber mehrere Mutationen gleichzeitig vor, sodass im Rahmen von komplexen Mutationshierarchien neben dem dominierenden Klon im Knochenmark zahlreiche Subklone mit unterschiedlichen molekularen Profilen parallel existieren (Mossner et al. 2016). Zuletzt hat sich hierbei gezeigt, dass die Reihenfolge des Erwerbs von Mutationen bei MDS nicht zufällig ist, sondern dass deutlich bevorzugt Mutationen in Genen des Splicing-Apparats und epigenetischer Modifikatoren wie z. B. TET2, DNMT3A, ASXL1 und SRSF2 am Anfang der Mutationshierarchien stehen (Mossner et al. 2016; Haferlach et al. 2014; Papaemmanuil et al. 2013). Interessanterweise lassen sich gerade diese Mutationen auch häufig in der Hämatopoese von älteren, hämatologisch noch gesunden Menschen nachzuweisen.

Neben einer Pathogenese, die auf dem Erwerb somatischer Mutationen im hämatopoetischen Kompartiment basiert, ist in den letzten Jahren auch zunehmend die Knochenmarkmikroumgebung (Nische) in den Fokus gerückt. Initiale experimentelle Arbeiten konnten zeigen, dass alleine genetische Schäden im Bereich des Knochenmarkstromas ausreichend sein können, einen MDS Phänotyp zu erzeugen (Walkley et al. 2007; Raaijmakers 2010). In Xenotransplantationsversuchen von primären MDS Zellen in immundefiziente Mausmodelle konnte darüber hinaus nachgewiesen werden, dass hämatopoetische Zellen aus MDS Patienten auf die Unterstützung des Knochenmarkstromas zur Aufrechterhaltung der Erkrankung angewiesen sind (Medyouf et al. 2014). Hierbei übt die erkrankte MDS Hämatopoese offenbar einen instruktiven Effekt auf die Knochenmarknische aus, die wiederum günstige Wachstumsbedingungen für die MDS Zellen schafft. Weitere pathogenetische Aspekte von MDS sind gestörte bzw. erhöhte Apoptoseneigung von ausreifenden Progenitorzellen und immunmodulatorische Prozesse. Durch die zahlreichen genomischen Schäden kommt es regelmäßig zu bedeutenden Veränderungen der Genexpression und der Stabilität des Genoms in den betroffenen Zellen (Haferlach et al. 2014). In Zusammenwirkung mit einer veränderten Mikroumgebung kann dies zu erhöhter Vulnerabilität der myeloischen Progenitorzellen für Apoptose führen. Apoptose kann auch durch intrinsische Faktoren, wie BCL2-ähnliche Proteine, nach Depolarisation der Mitochondrienmembran aufgrund von Eisenretention in Ringsideroblasten ausgelöst werden. Zum anderen können externe Stimuli, wie Stresssignale (Tumor Nekrose Faktor, Fas) oder myelosuppressive Zytokine (z. B. Transforming growth factor beta) den programmierten Zelltod auslösen. Hierbei scheinen intrinsische Signale die Rolle von klonalen chromosomalen Veränderungen, Genmutationen, oder epigenetischen Veränderungen widerzuspiegeln. Extrinsische Signale sind dabei mit Veränderungen des Immunsystems und des Mikromilieus der Zellen assoziiert. Dies manifestiert sich letztendlich in einer ineffektiven Hämatopoese im Knochenmark mit entsprechenden Zytopenien im peripheren Blut, trotz eines hyperzellulären Knochenmarks. Durch Apoptose dysplastischer Vorläuferzellen werden zusätzlich Tumor Neo-Antigene exponiert, die über eine adaptive Immunreaktion zu begleitenden Autoimmunphänomenen führen können. Die Progression in eine AML wird durch weiter reichende genetische Veränderungen der klonalen Vorläuferzelle von einem proapoptotischen zu einem proliferativen Phänotyp ausgelöst (Ades et al. 2014).

Klinik

Beim MDS ist das klinische Erscheinungsbild geprägt durch die vorherrschende Zytopenie mit den daraus resultierenden Folgen. Viele Patienten sind zunächst asymptomatisch und präsentieren sich lediglich mit einem auffälligen Blutbild im Rahmen einer anderweitig indizierten Routineuntersuchung. Das häufigste Symptom ist eine Anämie. Diese ist in der Regel hyperchrom-makrozytär und führt bei den zumeist multimorbiden Patienten zu einer verminderten körperlichen Belastbarkeit (Fatigue, Blässe, Belastungsdyspnoe), Schwindel, Tachykardie und einer Verschlechterung vorbestehender Herz- und Lungenerkrankungen. Eine klassische B-Symptomatik mit Fieber, Nachschweiß und Gewichtsverlust ist bei Diagnosestellung selten, wird aber bei Progress der Erkrankung durchaus beobachtet.

Etwa ein Drittel der Patienten weist eine Thrombozytopenie oder eine Neutropenie auf. Die Thrombozytopenie führt je nach Ausmaß zu einer Blutungsneigung (Hämatome, Petechien, Nasenbluten), wobei Werte von unter 20×10⁹/L mit einem deutlich erhöhten Blutungsrisiko vergesellschaftet sind. Allerdings können auch bei nur moderat erniedrigten Thrombozytenzahlen aufgrund einer zusätzlich bestehenden Funktionsstörung der Thrombozyten Blutungen auftreten. Lebensbedrohliche Blutungen, vor allem intrazerebral oder gastrointestinal, werden insgesamt nur selten beobachtet.

Durch die ausgeprägte Neutropenie (<0,5×10⁹/L) und funktionellen Defekte der neutrophilen Granulozyten bei nur moderat erniedrigten Werten können zum Teil schwere und lebensbedrohliche Infekte insbesondere durch gramnegative Stäbchen, grampositive Kokken und Pilze auftreten (Ades et al. 2014). Ungefähr 10–20 % der Patienten mit MDS entwickeln im Verlauf begleitende Autoimmunphänomene wie z. B. Vaskulitiden, idiopathische Thrombozytopenie (ITP), Psoriasis, rheumatoide Polyarthritis und die neutrophile Dermatose (Sweet Syndrom) (Fain et al. 2011). Im weiteren Verlauf der Erkrankung entwickeln etwa 30 % der Patienten nach einem unterschiedlich langen Intervall eine sekundäre AML.

Diagnostik

Ziele der primären Diagnostik der MDS sind der Nachweis einer klonalen Genese und die Prognoseabschätzung, um eine individuelle Therapie festzulegen. Die morphologische Diagnose eines MDS basiert auf dem Vorhandensein einer persistierenden Zytopenie in Kombination mit Dysplasiezeichen im peripheren Blut und/oder Knochenmark. In der Tab. 1 sind die diagnostischen Algorithmen für die MDS zusammengefasst.

Tab. 1

Diagnostische Maßnahmen

	Parameter
Manuelles Differentialblutbild	Leukozyten (Neutropenie mit Pseudo-Pelger-Zellen, Blasten) Hämoglobin (häufig hyperchrom-makrozytäre Anämie) Thrombozyten Retikulozyten
Knochenmark	Zytologie: Dysplasien, Blasten Histologie: Fibrose, Ausschluss sekundärer Genese, Differentialdiagnose aplastische Anämie Zytogenetik: Am häufigsten: del(5q), −7 oder del(7q), +8, del(20q) Molekulargenetik: TP53, RUNX1, EZH2, ASXL1, ETV6 (prognostisch ungünstig), SF3B1 (prognostisch günstig)
Immunphänotypisierung/ Durchflusszytometrie	Ausschluss PNH und andere, insbesondere lymphoproliferative Erkrankungen
Laborwerte	LDH, Ferritin, löslicher Transferrinrezeptor, Erythropoetin, Folsäure, Vitamin B12

Differentialblutbild

Im peripheren Blut findet sich zumeist eine hyperchrom-makrozytäre Anämie mit einer verminderten Retikulozytenzahl als Ausdruck einer gestörten Regeneration. Die Zahl der Neutrophilen ist oft vermindert. Ein Teil der Granulozyten zeigen anstelle des normalen mehrfach segmentierten Zellkerns lediglich zwei Kernsegmente (sog. Pseudo-Pelger-Zellen, s. Abb. 1). Zum Teil werden auch myeloische Vorläuferzellen vorgefunden. Insbesondere der Anteil an Blasten ist von prognostischer Bedeutung. Die Zahl der Thrombozyten ist oftmals vermindert kann aber auch vermehrt sein, wie beim MDS mit isolierter Deletion 5q (Gangat et al. 2016).

Knochenmark

Das Knochenmark ist als Ausdruck der ineffektiven Hämatopoese in der Regel hyperzellulär. Nach den WHO Diagnosekriterien müssen Dysplasien in mindestens 10 % der Zellen einer myeloischen Reihe nachweisbar sein, um ein MDS morphologisch diagnostizieren zu können (Abb. 2).

Die Knochenmarkhistologie dient einer Beurteilung der Knochenmarkarchitektur, der Quantifizierung einer Fibrose (ca. 15 % der Fälle) und dem Ausschluss anderer hämatologischer Systemerkrankungen (u. a. Lymphome) und ist wertvoll im Falle eines hypozellulären Knochenmarks bei der Differenzierung zwischen aplastischer Anämie und hypoplastischem MDS (Ades et al. 2014).

Eine Immunphänotypisierung mittels Immunhistochemie und/oder Durchflusszytometrie wird durchgeführt, um hämatopoetische Vorläuferzellen, insbesondere Blasten, zu charakterisieren und zu quantifizieren. Für die Risikoabschätzung im Rahmen der gängigen Risikoscores ist es entscheidend, den Anteil der Blasten in Blut und Knochenmark zu bestimmen. Eine Eisenfärbung zur Quantifizierung der Ringsideroblasten (Erythroblasten mit einer abnormen Lokalisation von Eisen in den Mitochondrien um den Zellkern herum) komplettiert die morphologische Diagnostik.

Differentialdiagnose

Eine diagnostische Herausforderung ist die Abgrenzung von MDS gegenüber reaktiven Ursachen, die ebenfalls mit einer Zytopenie und Dysplasien einhergehen. Dysplastische Veränderungen in der Hämatopoese finden sich auch bei etwa 10 % der Gesunden und bei reaktiven/nicht-neoplastischen Zuständen, z. B. typischerweise bei HIV-Infektion.

Neben den MDS können Zytopenien durch Vitaminmangel, Autoimmunerkrankungen, Lebererkrankungen, Hypersplenismus, Medikamenteneinnahme, Umwelttoxine, aplastische Anämie, paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie, Knochenmarkinfiltration durch maligne Erkrankungen, virale Infektionen und seltene Formen hereditärer Anämien auftreten. Andere Faktoren, die zu dysplastischen Veränderungen in der Hämatopoese beitragen können (u. a. chronischer Alkoholkonsum und ein Substratmangel wie Vitamin B12) sollten ausgeschlossen werden.

Zytogenetik und Molekulargenetik

Die Durchführung einer zytogenetischen Untersuchung (konventionelle Zytogenetik, FISH) aus dem Knochenmark ist bei Diagnosestellung obligat und wird insbesondere für die Prognoseabschätzung und Riskostratifizierung benötigt. Ein abnormaler Karyotyp findet sich bei 40–50 % der MDS bei Initialdiagnose. Im Gegensatz zur AML, bei der balancierte Translokationen häufig sind, sind MDS durch partiellen oder vollständigen Verlust oder Überaktivierungen im Bereich der Chromosomen charakterisiert. Typische Aberrationen umfassen eine Deletion 5q, die Deletion 7q oder Monosomie 7, die Deletion 20 und die Deletion 17. Komplexe zytogenetische Veränderungen (mehr als drei Aberrationen) werden vor allem bei Patienten mit einer Vermehrung von Blasten im Knochenmark oder im peripheren Blut und bei Patienten mit therapieassoziierten MDS beobachtet und sind mit einer sehr schlechten Prognose vergesellschaftet (Schanz et al. 2012).

Aus prognostischen Gründen wird inzwischen neben der Zytogenetik eine Analyse von Mutationen der Gene TP53, ASXL1, RUNX1 und EZH2 bei Patienten mit Niedrig- und Intermediär-Risiko MDS gefordert, insbesondere, wenn ein normaler Karyotyp vorliegt. In ca. 90 % der Patienten mit MDS finden sich somatische Mutationen oder klonale zytogenetische Anomalien. Bei MDS Patienten mit komplexem oder sehr komplexem Karyotyp (≥4 Aberrationen) hat der Nachweis weiterer ungünstiger Mutationen keinen Einfluss auf die Prognose oder Therapie der Patienten. Patienten mit MDS mit isolierter del(5q) und Nachweis einer TP53 Mutation haben einen ungünstigeren Krankheitsverlauf als Patienten ohne TP53 Mutation. Mutationen von RUNX1, TP53 und NRAS sind oft mit schweren Thrombozytopenien assoziiert (Haferlach et al. 2014).

Besonders schwierig ist die Diagnosestellung, wenn die Zytopenien moderat ausgeprägt sind und relativ wenig Dysplasiezeichen im Knochenmark vorhanden sind. Gerade bei diesen Patienten kann die Detektion von chromosomalen Veränderungen oder somatischen Mutationen Hinweise auf eine klonale Erkrankung geben. In Zusammenschau mit den Dysplasien und der peripheren Zytopenie kann dann die Diagnose MDS hinreichend sicher gestellt werden.

Durch die häufigere Anwendung von Sequenzierungsuntersuchungen vor allem bei älteren Patienten mit ungeklärten Zytopenien finden sich jedoch auch Mutationen, deren klinische und prognostische Relevanz zurzeit noch unklar ist. Bei etwa 10 % der über 70-jährigen Patienten kann eine solche Mutation nachgewiesen werden, allerdings ohne weitere diagnostische Kriterien für das Vorliegen eines MDS. Bei diesen Patienten spricht man von klonaler Hämatopoese von unbestimmtem Potential (Clonal Hematopoesis of Indeterminate Potential, CHIP) (Heuser et al. 2016). Die Transformationsrate in ein MDS wird auf 0,5–1 % pro Jahr geschätzt. Ähnlich dem Vorgehen bei der Diagnose einer monoklonalen Gammopathie unklarer Signifikanz (MGUS) werden diese Patienten zunächst kontrolliert und die Entwicklung der Erkrankung abgewartet. Patienten mit einer idiopathischen Zytopenie unklarer Signifikanz (ICUS) haben per Definition keinen solchen molekularen Marker. Während einige der Patienten im Verlauf eine Normalisierung des Blutbildes aufweisen, entwickeln andere Patienten mit ICUS ein MDS oder sogar eine AML (Steensma et al. 2015). Hiervon sind insbesondere ältere Patienten betroffen.

Klassifikation

Die überarbeitete WHO-Klassifikation der myeloischen Neoplasien aus dem Jahre 2016 berücksichtigt bei der Diagnose und Klassifikation der MDS neben den morphologischen Kriterien (Anzahl der Zytopenien und dysplastisch betroffene Zellreihen, Blastenanzahl im peripheren Blut und Knochenmark) auch die in den letzten Jahren an Bedeutung gewonnenen, für die MDS charakteristischen, molekularen und zytogenetischen Veränderungen. Für die Diagnose MDS mit Ringsideroblasten wird die für diesen Subtyp charakteristische SF3B1-Mutation als diagnostisches Kriterium hinzugezogen. Primär zytogenetisch definiert ist das MDS mit isolierter del(5q) Anomalie. Bei diesem Subtyp darf eine weitere Aberration außer −7 oder del(7q) nachweisbar sein.

Inzwischen werden sechs MDS Subtypen (s. Tab. 2) unterschieden. Nach dem Blastengehalt im peripheren Blut und Knochenmark werden die MDS ohne Blastenexzess (EB) (<1 % Blasten im peripheren Blut und <5 % im Knochenmark) und mit Blastenexzess (>1 % und <5 % Blasten im peripheren Blut und >5 % Blasten im Knochenmark) unterschieden (MDS-EB). Das MDS-EB-1 ist charakterisiert durch weniger als 5 % Blasten im peripheren Blut, das MDS-EB-2 durch weniger als 20 %. Patienten mit 20 % oder mehr Blasten im Blut oder Knochenmark haben definitionsgemäß eine AML.

Tab. 2

WHO-Klassifikation (2016) myelodysplastischer Syndrome. (Arber et al. 2016)

Kategorie		Dysplastische Reihen	Zytopenien¹	Ringsideroblasten (% der erythroiden Zellen)	Blasten im Knochenmark (KM) und peripherem Blut (PB)	Karyotyp (konventionelle Bänderung)
MDS mit unilineärer Dysplasie (MDS-SLD)		1	1 oder 2	<15 %/<5 %²	KM <5 %, PB <1 %, keine Auer Stäbchen	Alle, außer Abnormalitäten, die die Kriterien für MDS mit del(5q) erfüllen
MDS mit multilineärer Dysplasie (MDS-MLD)		2 oder 3	1–3	<15 %/<5 %²	KM <5 %, PB <1 %, keine Auer Stäbchen	Alle, außer Abnormalitäten, die die Kriterien für MDS mit del(5q) erfüllen
MDS mit Ringsideroblasten (MDS-RS)	MDS-RS mit unilineärer Dysplasie (MDS-RS-SLD)	1	1 oder 2	≥15 %/≥5 %²	KM <5 %, PB <1 %, keine Auer Stäbchen	Alle, außer Abnormalitäten, die die Kriterien für MDS mit del(5q) erfüllen
MDS mit Ringsideroblasten (MDS-RS)	MDS-RS mit multilineärer Dysplasie (MDS-RS-MLD)	2 oder 3	1–3	≥15 %/≥5 %²	KM <5 %, PB <1 %, keine Auer Stäbchen	Alle, außer Abnormalitäten, die die Kriterien für MDS mit del(5q) erfüllen
MDS mit del(5q)		1–3	1 oder 2		KM <5 %, PB <1 %, keine Auer Stäbchen	del(5q) isoliert oder mit anderen Abnormalitäten außer −7 oder del(7q)
MDS mit Blastenexzess (MDS-EB)	MDS-EB1	0–3	1–3		KM 5–9 % oder PB 2–4 %, keine Auer Stäbchen
MDS mit Blastenexzess (MDS-EB)	MDS-EB2	0–3	1–3		KM 10–19 % oder PB 5–19 % oder Auer Stäbchen
Unklassifizierte MDS (MDS-U)	mit 1 % peripheren Blasten³	1–3	1–3		KM <5 %, PB=1 %, keine Auer Stäbchen
Unklassifizierte MDS (MDS-U)	mit unilineärer Dysplasie und Panzytopenie	1	3		KM <5 %, PB <1 %, keine Auer Stäbchen
MDS-typische chromosomale Aberrationen		0	1–3	<15 %⁴	KM <5 %, PB <1 %, keine Auer Stäbchen	MDS-definierende Abnormalität

¹Zytopenien definiert als Hämoglobin <10 g/dl, Thrombozyten <100×10⁹/L, ANC <1,8×10⁹/L; ²falls SF3B1 mutiert; ³1 % periphere Blasten müssen zu 2 verschiedenen Zeitpunkten beurteilt werden; ⁴Fälle mit ≥15 % Ringsideroblasten haben per Definition eine signifikante Dyserythropoese und sind daher MDS-RS-SLD

Bei den MDS ohne Blastenexzess gibt es das MDS mit unilineärer Dysplasie (MDS-SLD), MDS mit multilineärer Dysplasie (MDS-MLD), MDS mit isolierter del(5q) und unklassifizierte MDS (MDS-U). Unklassifizierte MDS beinhalten unter anderem unilineäre Dysplasien oder isolierte für ein MDS typische zytogenetische Veränderungen (Arber et al. 2016).

Prognosebestimmung

Die Prognose der MDS Patienten wird in erster Linie durch den Blastenanteil und die nachweisbaren zytogenetischen und molekulargenetischen Befunde bestimmt.

Krankheitsspezifische Risikofaktoren

Das Überleben von Patienten mit MDS liegt in Abhängigkeit vom Vorliegen prognostisch relevanter Faktoren zwischen wenigen Monaten bis hin zu einer fast normalen Lebenserwartung. Deshalb ist nach Diagnosestellung MDS im Hinblick auf die weiterführenden therapeutischen Entscheidungen eine korrekte Einschätzung der Prognose zwingend erforderlich. Die Therapie richtet sich in erster Linie nach dem Risiko für eine Transformation in eine AML und der prognostischen Abschätzung des Gesamtüberlebens. Hauptrisikofaktoren für eine ungünstige Prognose sind ein hoher Blastenanteil im Knochenmark, schwere Zytopenien und Karyotypveränderungen, mit Ausnahme einer isolierten del(5q).

Diese Risikofaktoren werden im IPSS (International Prognostic Scoring System), einem bis heute gültigen Prognosesystem, das für therapeutische Entscheidungen und in klinischen Studien herangezogen wird, erfasst (s. Tab. 3). Hiernach erfolgt eine Unterteilung der Patienten in 4 Risikogruppen: Niedriges Risiko, intermediäres Risiko I und II, und hohes Risiko. Das mediane Überleben variiert hier zwischen 5,7 Jahren im Niedrigrisiko-Bereich und 0,4 Jahren im Hochrisiko-Bereich (Klepin et al. 2014).

Tab. 3

IPSS, International Prognostic Scoring System. (Greenberg et al. 1997)

Score-Punkte	0	0,5	1	1,5	2
KM-Blasten (%)	<5	5–10	–	11–20	21–30
Karyotyp^a	günstig	intermediär	schlecht
Zahl der Zytopenien^b	0/1	2/3
Risiko-Score	Punkte
Low risk	0
Intermediate risk I	0,5–1
Intermediate risk II	1,5–2
High-risk	>2,5

^agünstig: normal, −Y, del(5q), del(20q); schlecht: komplex (≥3 Aberrationen) oder Aberrationen auf Chromosom 7; intermediär: andere. ^bHämoglobin <10 g/dl, Neutrophile <1,8×10⁹/L, Thrombozyten <100×10⁹/L

Dieser Prognosescore hat allerdings mehrere Einschränkungen. Es ist kein genauer Prädiktor bei Patienten mit Niedrigrisiko-MDS. Außerdem wird relativ wenig Gewicht auf zytogenetische Faktoren gelegt.

Im Jahr 2012 wurde daher der IPSS unter Berücksichtigung der gleichen 3 Risikofaktoren (Blasten, Zytopenie, Zytogenetik) überarbeitet, mit anderen Grenzwerten für den Schweregrad der einzelnen Zytopenien, des Blastenanteils im Knochenmark und einer weiteren Untergruppierung prognostisch relevanter zytogenetischer Befunde. Dieser IPSS-R (International Prognostic Scoring System-Revised) führt damit zu einer Erweiterung auf 5 Prognosegruppen und erlaubt zu jedem Zeitpunkt der Erkrankung eine zuverlässige Abschätzung der Prognose und des Gesamtüberlebens (Greenberg et al. 2012).

Es gibt noch ein weiteres Modell zur prognostischen Einschätzung, das World Health Organization (WHO) classification based prognostic scoring system (WPSS). Dieses beinhaltet den MDS-Subtyp, den Karyotyp und die Transfusionshäufigkeit (Malcovati et al. 2013).

Neben diesen Prognosesystemen gibt es allerdings weitere Faktoren, die eine unabhängige negative prognostische Bedeutung haben. Eine Knochenmarkfibrose ist sowohl bei Hochrisiko-MDS als auch bei Niedrigrisiko-MDS mit einer schlechteren Prognose assoziiert.

Auch der Nachweis der Mutationen TP53, RUNX1, EZH2, ASXL1 oder ETV6 spricht unabhängig vom IPSS für einen schlechteren Krankheitsverlauf. Der Nachweis einer dieser Mutationen bedeutet eine Verschiebung in die nächste prognostisch ungünstigere IPSS/IPSS-R-Gruppe (Bejar et al. 2011). SF3B1-Mutationen treten in MDS-Subtypen mit Ringsideroblasten und isolierter del(5q) auf und sind mit einer günstigeren Prognose assoziiert (Haferlach et al. 2014).

Patientenspezifische Risikofaktoren

Die Prognose von MDS Patienten wird nicht nur durch krankheitsspezifische Faktoren, sondern auch durch das Alter und insbesondere durch begleitende Komorbiditäten beeinflusst. Patienten mit MDS haben durch ihr höheres Alter eine hohe Prävalenz an Komorbiditäten. Über die Hälfte der Patienten hat eine oder mehrere Begleiterkrankungen bei Diagnosestellung. Kardiale Erkrankungen sind hierbei die häufigsten und das Auftreten kardialer Komplikationen ist signifikant erhöht bei Patienten mit schwerer Anämie und Transfusionsabhängigkeit.

Die Entscheidung zur Therapie und Art der Behandlung richtet sich insbesondere beim geriatrischen Patienten nicht nur nach dem IPPS bzw. IPPS-R sondern nach dem klinischen Erscheinungsbild und den Begleiterkrankungen. Wie auch bei anderen hämatologischen Erkrankungen z. B. CLL, Hodgkin Lymphom und CML, beeinflusst die Anzahl und Schwere von Komorbiditäten entscheidend die Lebenserwartung der MDS Patienten, unabhängig vom Alter und dem Krankheitsrisiko (Burgstaller et al. 2015).

Therapie

Die Therapiestrategie bei MDS wird individuell festgelegt. Sie orientiert sich primär an der Risikostratifikation des Patienten anhand von IPSS und IPSS-R (s. Abb. 3 und 4). Zusätzlich fließen das Alter, Komorbiditäten (Charlson Komorbiditätsindex) und der kognitive und funktionelle Status des Patienten ein. Zur Vereinfachung und Therapiestratifizierung wird zwischen Niedrigrisiko-MDS (IPSS niedrig oder intermediär-1) mit einer medianen Überlebenswahrscheinlichkeit von 3–5 Jahren und Hochrisiko-MDS (IPSS intermediär-2 oder hoch) mit einer medianen Überlebenswahrscheinlichkeit von 1–2 Jahren unterschieden. Der Fokus beim Niedrigrisiko-MDS liegt auf einer Reduzierung der krankheitsassoziierten Morbidität und der Erhaltung bzw. Verbesserung der Lebensqualität. Bei Patienten mit Hochrisiko-MDS ist das Ziel der Behandlung, einen weiteren Krankheitsprogress bzw. eine Transformation in eine AML zu verzögern (Gangat et al. 2016).

Niedrigrisiko-MDS

Beim geriatrischen MDS Patienten liegt zusätzlich zur Erkrankung bereits eine altersbedingte Abnahme der Knochenmarksfunktion vor und damit eine verringerte Kapazität auf Stressoren wie Infektionen oder auch myelosuppressive Behandlungen zu reagieren. Die verschiedenen Behandlungsansätze stellen besonders initial eine Therapie der Zytopenien in den Mittelpunkt (s. Abb. 3).

Supportive Therapie

Bei asymptomatischen Patienten mit MDS ist bei nur geringgradiger Zytopenie eine „watch and wait“ Strategie zunächst ausreichend. Allerdings sind regelmäßige Kontrollen wichtig, da ein erhöhtes Risiko der Progression in eine schwerere Verlaufsform des MDS oder sogar in eine AML besteht. Bei den meisten Patienten stellt die Anämie die häufigste Indikation zum Beginn einer Behandlung dar. Sobald eine Therapieindikation besteht, ist für alle Patienten mit der Diagnose MDS die supportive Therapie ein zentraler Bestandteil der Behandlung. Diese beinhaltet eine bedarfsgerechte Transfusion von Erythrozyten- und Thrombozytenkonzentraten, die prophylaktische und therapeutische Applikation von Antimykotika und Antibiotika, die Gabe von hämatopoetischen Wachstumsfaktoren und eine Behandlung der transfusionsbedingten Eisenüberladung.

Erythrozytentransfusionen

Die Transfusion von Erythrozytenkonzentraten steht im Mittelpunkt der MDS Therapie, da im Verlauf der Erkrankung ein Großteil der Patienten transfusionspflichtig wird. Die Frage, ab welchem Hämoglobinwert eine Erythrozytentransfusion notwendig wird, richtet sich nach individuellen Faktoren wie Alter, körperliche Belastbarkeit im Alltag, sowie Begleiterkrankungen. Im klinischen Alltag hat sich gezeigt, dass gerade ältere Patienten und Patienten mit eingeschränkter Herzfunktion bei einem Hämoglobinwert unter 8 g/dl spürbar unter den anämiebedingten Symptomen leiden und daher eine Transfusion benötigen.

Thrombozytentransfusionen

Neben der Anämie stellt die Thrombozytopenie eine häufige Komplikation bei MDS Patienten dar. Eine Thrombozytengabe sollte erst bei Thrombozytenwerten von <10×10⁹/L in Erwägung gezogen werden, um das Risiko einer Alloimmunisierung zu minimieren. Eine Thrombozytensubstitution wird bei MDS Patienten mit chronischer Thrombozytopenie prophylaktisch nur vor größeren Eingriffen und therapeutisch bei akuten Blutungen durchgeführt.

Eisenchelatoren

Mit jedem Erythrozytenkonzentrat werden dem Patienten ca. 250 mg Eisen zugeführt. Der menschliche Körper verliert im Alter allerdings nur ca. 1 mg Eisen täglich. Da es keine aktive Möglichkeit für den Köper gibt, Eisen auszuscheiden, führt jede Transfusion zu einer Zunahme des Körpereisens und in Folge zu einer Eisenüberladung. Zusätzlich haben MDS Patienten aufgrund der ineffektiven Hämatopoese eine gesteigerte enterale Eisenresorption, die diesen Effekt weiter verstärkt. Daraus resultieren Eisenablagerungen in Leber, endokrinen Organen und im Herzen, die zu entsprechenden Organschäden (z. B. Herzinsuffizienz) führen können. Eine Eisenüberladung ist mit einer erhöhten transplantationsassoziierten Mortalität verbunden. Deshalb sollte gerade bei Patienten vor einer allogenen Stammzelltransplantation eine konsequente Eisenchelation erfolgen. Ansonsten wird sie bei Niedrigrisiko-MDS mit einer Lebenserwartung von mindestens 3–5 Jahren empfohlen. Als Richtwert für den Beginn einer solchen Eisenchelationstherapie hat sich ein Ferritinwert von >1000 ng/ml bzw. ein Transfusionsbedarf von bereits mehr als 20 Erythrozytenkonzentraten etabliert (Garcia-Manero 2015). Zur Eisenchelation bei MDS Patienten stehen das subkutan oder intravenös zu verabfolgende Deferoxamin und das oral verfügbare Deferasirox zur Verfügung. Als Nebenwirkung sind vornehmlich gastrointestinale Symptome beschrieben. Wegen der bekannten Nephrotoxizität sollte zu Beginn der Therapie eine wöchentliche Kontrolle der Nierenretentionsparameter erfolgen. Je nach Ferritinwert und Verträglichkeit kann die Dosierung angepasst werden (Nolte et al. 2013).

Hämatopoetische Wachstumsfaktoren

Mit dem Ziel, die Transfusionshäufigkeit zu reduzieren, können bei Niedrigrisiko-MDS Patienten hochdosierte rekombinante Erythropoetine (erythropoiesis-stimulating agents, ESA) eingesetzt werden. Die Ansprechraten liegen zwischen 40–50 %. Bei etwa 20–25 % der Patienten mit Niedrigrisiko-MDS kann eine Transfusionsunabhängigkeit erreicht werden. Die Wahrscheinlichkeit eines Ansprechens auf Erythropoetin lässt sich mit dem Hellström-Lindberg-Score abschätzen, in den das Krankheitsrisiko, der endogene Erythropoetinspiegel und die Transfusionshäufigkeit eingehen. Patienten mit häufigen Transfusionen und einem Erythropoetinspiegel von >500U/l zeigen kaum einen Effekt der ESA-Gaben. Bei Patienten mit MDS und Ringsideroblasten wird ein Ansprechen auf Erythropoetin häufig erst in Kombination mit niedrig-dosiertem G-CSF (Granulocyte-Colony Stimulating Factor) erreicht. Nach etwa zwei Jahren tritt jedoch bei den meisten Patienten ein Versagen auf die Erythropoetingabe auf. Komplikationen wie Thromboembolien, zerebrale Ischämien oder Myokardinfarkte werden selten beobachtet. ESA können die Transfusionshäufigkeit reduzieren und damit die Lebensqualität verbessern ohne ein erhöhtes Risiko für eine Transformation in eine AML (Garcia-Manero 2015).

Die Gabe von G-CSF alleine ist eine Option für Patienten mit schwerer Neutropenie und wiederkehrenden Infektionen. Ein dauerhafter Einsatz hat keinen nachgewiesenen Effekt auf das Gesamtüberleben.

Thrombopoetische Wachstumsfaktoren, wie sie zur Behandlung der idiopathischen Thrombozytopenie eingesetzt werden, reduzierten in Studien auch bei MDS Patienten die Häufigkeit von Blutungsereignissen und Thrombozytentransfusionen. Der Thrombopoetin-Rezeptor Agonist Romiplostim zeigte in einer Phase II-Studie bei Niedrigrisiko-Patienten mit Thrombozytopenie in 55 % der Fälle einen Anstieg der Thrombozyten. Allerdings wurde gehäuft ein, wenn auch nur transienter, Anstieg von Blasten im Knochenmark und peripheren Blut beobachtet, daher sind Thrombopoetin-Rezeptor-Agonisten außerhalb von Studien für die Behandlung der MDS derzeit nicht zugelassen (Platzbecker et al. 2014).

Lenalidomid

Bei Lenalidomid handelt es sich um einen Abkömmling des Thalidomids, einer immunmodulatorischen Substanz. Lenalidomid ist zugelassen für die Behandlung von Niedrigrisiko-MDS mit isolierter del(5q). Es ist oral einnehmbar und unter der üblichen Dosierung von 10 mg tgl. über 21 Tage mit nachfolgender Pause über 7 Tage werden hämatologische Ansprechraten von >70 % erzielt (List et al. 2005); (Fenaux et al. 2011). Fast die Hälfte der Patienten erreicht dabei sogar eine komplette zytogenetische Remission. Unter Therapie mit Lenalidomid ließ sich kein erhöhtes Risiko für eine Progression in eine AML nachweisen. Obwohl es Daten gibt, dass Lenalidomid auch bei Patienten, die neben der del(5q) eine weitere zytogenetische Aberration aufweisen, wirksam ist, beschränkt sich die zugelassene Indikation auf Patienten mit isolierter del(5q). Patienten mit TP53-Mutation sprechen schlechter auf eine Therapie mit Lenalidomid an (Kuendgen et al. 2013). Als häufigste Nebenwirkung werden (in ca. 50 %) Neutropenie und Thrombozytopenie beobachtet (Kronke et al. 2014; Fenaux et al. 2011).

Hochrisiko-MDS

Epigenetische Therapie

Hypermethylierung von Cytosinresten der DNA und Chromatinkondensierung, die zur epigenetischen Stilllegung von Genen im Bereich des Zellwachstums und der Differenzierung führen, sind zentrale pathogenetische Vorgänge beim MDS. Insbesondere im Rahmen einer Krankheitsprogression treten bei MDS die genannten epigenetischen Veränderungen in den Vordergrund. Diese beinhalten eine vermehrte Methylierung im Promotorbereich von Tumorsuppressorgenen. Methyltransferase-Inhibitoren hemmen die nukleäre DNA-Methyltransferase irreversibel und führen damit zu einer Demethylierung der neu synthetisierten DNA.

Für die Behandlung des MDS sind zwei Methyltransferase-Inhibitoren zugelassen: Azacitidine und Decitabine. Allerdings zeigte nur Azacitidine (75 mg/m² für 7 Tage) einen Überlebensvorteil in randomisierten Studien mit Hochrisiko-MDS Patienten. Decitabine (20 mg/m² für 5 Tage) führt zu einem Rückgang des Transfusionsbedarfs und einer Verbesserung des progressionsfreien Überlebens, zeigte allerdings keinen signifikanten Überlebensvorteil. Eine anfängliche Nebenwirkung dieser beiden Substanzen ist die Myelosuppression, was die Zytopenie der MDS Patienten zunächst verstärkt, bevor ein Effekt auftritt. Die mediane Behandlungsdauer in klinischen Studien waren 6 Monate bis 12 Monate für Patienten, die gut ansprechen. Demethylierende Substanzen können den Krankheitsverlauf beeinflussen und verbessern Überleben und Lebensqualität bei Patienten mit Hochrisiko-MDS (Lubbert et al. 2011).

Allerdings spricht nur die Hälfte der Patienten mit MDS auf eine demethylierende Therapie nach einer medianen Dauer von 3–4 Zyklen an. Patienten mit komplexem Karyotyp zeigen schlechtere Ansprechraten. Die Wirkdauer liegt bei ca. 1–1,5 Jahren. Patienten, die unter dieser Therapie eine Progression aufweisen, haben eine schlechte Prognose mit einem medianen Überleben von 4 Monaten.

Allogene Stammzelltransplantation

Die allogene Stammzelltransplantation (SZT) ist die einzige potentiell kurative Therapie mit einer Remissionsrate von 35–50 %. Sie ist verbunden mit Risiken für Morbidität und Mortalität, mit Infektionen, Graft versus Host Krankheit und mit einer relativ hohen Rezidivrate (Oran 2015). Aufgrund des hohen Manifestationsalters der MDS eigenen sich nur wenige Patienten insbesondere im Hinblick auf die damit verbundenen Risiken für eine allogene SZT. Die Indikation zur allogenen SZT wird in der Regel in Abhängigkeit vom IPSS/IPSS-R Score getroffen. Für jüngere Patienten (<60 Jahre) besteht eine Indikation bei Vorliegen eines MDS mit einem IPSS-Score von intermediär-II oder hoch. Diese Patienten sollten vor allem, wenn zusätzlich eine prognostisch ungünstige Molekulargenetik vorliegt, angesichts des zu erwartenden Verlaufs frühzeitig in einem Transplantationszentrum vorgestellt werden. Inzwischen konnte auch bei älteren MDS-Patienten bis 70 Jahre ein positiver Effekt der SZT nachgewiesen werden (Nolte et al. 2013). Durch den Einsatz von nicht myeloablativen Konditionierungsprotokollen konnte die Altersgrenze sukzessive nach oben verschoben werden. Die Altersgrenze von 70 Jahren ist damit nicht bindend. Für jeden Patienten sollte individuell das Risiko der SZT abgewogen werden. Der Charlson Komorbiditätsindex kann dabei eine Hilfestellung bieten (Lim et al. 2010) (Therapiemaßnahmen, s. Abb. 4).

Experimentelle Therapien

Zusätzlich zu den etablierten Therapien bei MDS gibt es durch das immer bessere Verständnis der pathophysiologischen und molekulargenetischen Ursachen zahlreiche neue Ansatzpunkte für medikamentöse Therapien. Vielversprechend in Pilotstudien zeigen sich z. B. die Polo-like Kinase (Plk) Inhibitoren Volasertib und Rigosertib, die über eine Inhibition des Zellzyklus wirken. Plks sind Schlüsselregulatoren des Zellzyklus und verschiedener Aspekte im Bereich der Mitose (Talati et al. 2016). Rigosertib erzielte im Rahmen erster klinischer Studien sowohl als Einzelsubstanz als auch in Kombination mit Azacitidin vielsprechende Ergebnisse bei Patienten mit Hochrisiko-MDS. Zusätzlich zeigte es auch eine Wirksamkeit bei Therapieversagern auf eine Therapie mit demethylierenden Substanzen.

Des Weiteren wird Venetoclax, ein selektiver, potenter, oraler BCL-2-Inhibitor, in klinischen Studien getestet. BCL2 ist ein Proto-Onkogen, das bei Überaktivierung zu Proliferation führt und mit einer schlechteren Prognose assoziiert ist.

Histon Deacetylase Inhibitoren (HDACIs) wie Romidepsin, Valproinsäure, all-trans-Retinsäure oder der Pan-Deacetylase Inhibitor Panobinostat regulieren die Acetylierung von Histonen. Damit resultiert eine Behandlung mit HDACIs in einer Umstrukturierung des Chromatins und in einer Expression eigentlich stillgelegter Tumorsuppressorgene. Mehrere HDACIs sind in der klinischen Testung zur Therapie des MDS (Quintas-Cardama et al. 2011; Pleyer und Greil 2015).

Darüber hinaus sind mit Sotatercept und Luspatercept vielversprechende Substanzen zur Behandlung der Anämie beim MDS-Patienten in klinischer Erprobung. Es handelt sich dabei um Fusionsproteine aus der modifizierten Extrazellulärdomäne des Aktivinrezeptors IIB und der Fc-Domäne des humanen IgG und fungieren als Ligandenfalle für Mitglieder der Transforming Groth Factor-Beta (TGFbeta) Superfamilie. In vivo und in vitro wurde gezeigt, dass Luspatercept eine zunehmende Bildung reifer Erythrozyten bewirkt. Da im Vergleich zu Erythropoetin die späteren Stadien der Erythropoese beeinflusst werden, ist der Hämoglobinanstieg auch ausgeprägter (Suragani et al. 2014).

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